吸入制剂指导原则Word下载.docx

1、为此，本指导原则从分类的科学性出发，同时参考国内外指导原则和相关文献，将吸入制剂分为气雾剂、喷雾剂和粉雾剂，以便有针对性地提出各自的质量控制要求。需要说明的是，多数疾病均需定量给药，因此本指导原则所涉及内容均以定量吸入制剂为对象。气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。气雾剂一般由药物、辅料、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾

2、化装置等组成。粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。三、质量控制研究（一）吸入制剂质量控制的主要指标和参数根据吸入制剂的制剂特点以及临床应用特点，气雾剂、喷雾剂和粉雾剂的质量控制指标/参数主要有药物/雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每揿主药含量/每喷主药含量/每吸主药含量、每瓶总揿次/每瓶总喷次/每瓶总吸次，在吸入制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究的全过程中都需结合上述四个方面进行具体研究。此外，各具体剂型还有一些个体化要求，如单剂量或多剂量的粉雾剂需考察含量均匀度和排空率。（二）气雾剂1、处方基本

3、组成气雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型气雾剂。根据处方中辅料的不同，大致可分为四种：1）药物、抛射剂系统；2）药物、助溶剂、抛射剂系统；3）药物、表面活性剂、抛射剂系统；4）药物、表面活性剂、助溶剂、抛射剂系统。2、处方工艺研究气雾剂处方工艺研究包括对原料药和辅料的考察、处方的设计和优化、工艺过程中各主要环节对产品质量的影响等研究工作。处方工艺研究与气雾剂的质量研究、稳定性乃至安全性和有效性密切相关，是制剂质量研究的基础。2.1 原料药主药的理化性质对制剂性能有重大影响，因此首先应对其有清晰的了解和认识。影响气雾剂的理化性质主要有pH值、pKa值、密度、粒度分布、粉末表面特征、粉

4、末形状、晶型、水分、溶解度、溶剂化/或水合状态等。对于混悬型气雾剂，可能因药物在粉碎或贮藏条件下发生转晶或粒径发生变化而影响疗效。此外，也应考察原料药的残留溶剂、杂质限度等。关于原料药的质量研究、杂质检查以及残留溶剂检查详见有关指导原则。2.2 辅料气雾剂中添加的辅料均应对呼吸道粘膜和纤毛无刺激性、无毒性，辅料的选择以及具体用量应在处方筛选以及优化过程中确定，但以尽量少加为宜。2.2.1 抛射剂抛射剂系气雾剂中的驱动力。常用的抛射剂有氢氟烷烃类（HFA）如四氟乙烷（HFA134a）和七氟丙烷（HFA227）。在处方中常见一种或几种抛射剂联合使用，以达到理想的抛射动力和稳定性。原来尚有氯氟烷烃类

5、（CFC 氟里昂）抛射剂，但由于其对臭氧层的破坏和对环境的影响，已被对环境破坏作用小的氢氟烷烃所取代。2.2.2 其它辅料气雾剂根据处方的需要，通常还添加助溶剂、表面活性剂等其他辅料。在处方研究时，应对这些辅料的种类和用量进行筛选确定，以排除对药品质量的影响。如处方中加入过量的吐温80可能会使整个体系的粘度增加，在药物喷射过程中可能由于粘度的变化而使每喷主药含量不均匀、喷出药物的粒度变大、药物在容器中的残留量增加等。这些将直接导致给药剂量的不准确，影响药物的安全性和疗效。2.3 原辅料的安全性评价对于未在国内外上市的原料药/辅料或改变给药途径的原料药/辅料，以及用量超过常规限度的辅料，在用于吸

6、入制剂前应进行吸入途径的安全性系统研究，不能简单以其他给药途径的安全性资料作为代替。例如可采用合适的细胞模型，通过观察细胞形态学变化、细胞完整性和细胞活力来判断待测物质的安全性。2.4 药物的粒度及微粉化工艺根据呼吸道生理结构，为使药物有效的分布或沉积在治疗部位，药物的粒度通常在7m以下。粒度过大（大于10m）或过小（小于0.5m）可能会使药物不能有效沉积，疗效降低。对于混悬型气雾剂，首先要进行药物的微粉化处理。对于混悬型气雾剂，在处方筛选过程中，要求将药物粉碎在7m以下，控制微粉化药物的粒度分布，求出d10,d50,d90的粒度分布数据。常用的微粉化工艺有研磨法（球磨机、能流磨）、喷雾干燥法

7、以及结晶法。在微粉化工艺中，对微粉化过程（饲料的速度、空气压力、空气流速、颗粒粉碎循环时间、粉末的粒度、主药高温降解情况以及可能的微生物污染等）应该进行系统的研究；特别对于多晶型的药物，如晶型对药物的疗效有明确影响，则在使用研磨法进行微粉化处理时，应对药物晶型的变化进行详细的考察和研究。在利用喷雾干燥法进行微粉化处理，需要注意无定型物的产生，同时对于此过程可能产生的水分或其他有机溶剂也需要在处方筛选时严加控制。此外，也应对微粉化后的粉末的粒度分布、流动性、堆密度、表面电荷、粉末表面的形态等粉体学特性有必要的了解。2.5 水分和环境湿度的控制处方中的水分含量较高可能对气雾剂性能（例如化学稳定性、

8、物理稳定性、可吸入性）有潜在影响。产品中水分的来源主要有：1）原料和辅料中带入；2）生产环境引入；3）容器和生产用具带入。所以在处方筛选过程中，应严格控制原料药和辅料的水分，也要避免生产环境以及生产用具、容器中水分的带进，以最大限度地避免水分带来的影响。2.6 药物的聚集混悬型气雾剂的处方筛选过程中应关注药物的聚集和微晶的增长。作为混悬液，药物和分散溶媒存在密度差，必然会在一定时间内造成聚集并产生沉降。如果这种沉降现象不能在振摇条件下分散均匀，势必严重影响药品的使用。2.7 抛射剂配比如果单一抛射剂不能满足临床使用要求，可能需要不同蒸汽压的抛射剂混合使用。当两种抛射剂混合使用时，则应该按照每种

9、抛射剂的蒸汽压以及所占的摩尔分数，计算混合后的蒸汽压。通过调节抛射剂的比例以达到适宜的蒸汽压。2.8 灌装工艺灌装是气雾剂生产工艺的重要步骤，灌装工艺的不同直接影响产品的质量。常用的灌装工艺有一步冷冻灌装、两步压力灌装、一步压力灌装以及盖下灌装四种方法，每一种灌装工艺都应该结合具体的处方进行考虑和筛选，同时灌装前应去除溶液型气雾剂中不溶性微粒。需要说明的是，由于气雾剂在使用和贮藏条件下，可能存在以下现象：1）多次使用后，部分药液由于抛射剂的压力降低而残留在容器中；2）药物吸附在容器壁和阀门系统，造成部分药物无法随抛射剂喷出，特别是对于混悬型气雾剂这种现象较易产生；3）喷射出的药液附着在喷嘴，没

10、有完全被患者吸入；4）由于阀门系统的密封性不好，导致抛射剂在贮藏条件下的泄漏，使部分药物残留在容器中而无法使用。因此气雾剂在使用过程中，可能导致实际喷出的药量低于从阀门系统给出的剂量。更进一步的，当药物喷入口腔时，也会因药物沉积于口腔等部位而导致进入有效部位的剂量进一步降低。基于此，在处方筛选和研究时应该综合质量研究以及临床研究的结果，全面分析不同因素导致的损失，适当增加装量。2.9 其他应对气雾剂的生产过程中的装量差异、含量、水分、杂质、溶液型气雾剂的渗透压、阀门系统的测定、密封性等进行在线控制。通过关键工艺和参数对气雾剂质量的研究，建立合理的工艺控制指标，这为保证产品质量的一致性以及良好的

11、重现性提供数据支持。相应要求可参见化学药物制剂研究基本技术指导原则。3、质量研究和质量标准3.1 研究项目的确定气雾剂的质量研究既应该体现出处方研究的结果，又能为制备工艺的过程控制提供技术参数，同时又应该反映出产品的内在质量并为制定质量标准提供依据。在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对气雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。3.2 主要研究内容气雾剂的质量研究可以分为制剂内容物特性研究和与特制的装置相关的研究两部分。制剂内容物的特性研究包括药液性状、鉴别、检查和含量测定，相关要求可参照相关技术指导原则进行。以下列出气雾剂的质量研究关键项目。3.2.1 最低装量气雾剂在制备过程中应该对产品的

12、最低装量进行在线检查和验证，在检查最低装量的同时，气雾剂的含量均匀性和喷出后的药物粒度或雾滴粒度也应该符合要求。3.2.2 泄漏率泄漏率是体现气雾剂密封性的重要指标。泄漏率对每揿主药含量、含量均匀性、喷出药物/雾滴的粒径密切相关。泄漏率是稳定性实验重要检查项目。在相同的实验条件以及容器和阀门系统一定的情况下，药品在有效期内的泄漏率与装量直接相关。因而在稳定性实验中检查药品的泄漏率非常必要。泄漏率的具体测定方法以及评判标准可以参考现行版中国药典的有关内容。3.2.3 每揿主药含量由于每揿主药含量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是气雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。

13、通过对批间和批内每揿主药含量的测定，可以有效的控制产品的质量，保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每揿主药含量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。3.2.4 含量均一性除进行每揿主药含量检查外，建议在确定的最佳检查条件下进行含量均一性（Spray Content Uniformity，SCU）检查，评估同一容器初始和后期多揿的药物含量的一致性，及容器之间和批次之间的均一性，该项研究可以从整体上反映制剂处方、生产工艺、给药装置等因素变化对给药剂量的影响。每揿含量均一性测定应当在标示喷次的初始和终末检查。3.2.5 每瓶总揿数为保证每瓶气雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总揿

14、数的测定。每瓶总揿数与每揿主药含量一样，也是气雾剂重要的检查和控制项目。影响每瓶总揿数的主要因素有：生产过程中的装量差异以及泄漏率。相应检查方法可参考现行版中国药典的有关内容。3.2.6 雾滴的粒度或粒度分布由于药物随抛射剂喷出后，药物的粒度除与处方因素（原料药的粒度分布、水分、粘度、表面活性剂的使用、抛射剂等）有关外，阀门系统、环境温度等也对药物粒度具有较大影响。因此，从质量控制的角度出发，气雾剂喷出后的雾滴粒度以及粒度分布的测定非常重要。目前其测定方法有显微镜测定法、撞击器法、光学测定法等。显微镜测定方法简单，可观察颗粒的形状以及判断分散情况，有些显微镜系统还可用图像分析来获得数量分布。但

15、这种方法只检查相对较少的颗粒，有可能采样不具有代表性，同时测得的也是静态粒径。撞击器法系将气雾剂经过一系列的不同粒径过滤器收集后采用专一性的理化方法测定药物含量，根据每一级的相应粒径可以获得空气动力学粒度直径分布。本法获得的药物分布数值不受颗粒中辅料等的影响，重现性和稳定性强，是目前用于评价吸入制剂的较好方法，但工作量大、耗费时间，其中空气流速是影响测定的主要因素。测定装置可参见附录（一）。光学颗粒测定方法主要有激光衍射测定法和激光飞行时间测定法，可以作为气雾剂空气动力学粒度以及粒度分布研究的方法。由于不同气雾剂在给药设计和操作模式上可能存在很大差别，没有一种单一的方法能满足吸入制剂研究和成品

16、质量控制的所有要求。基于这一原因，在吸入剂研究过程中，可以根据本身具有的条件和需要，选择合适的粒度和粒度分布测定方法。粒度测定可采用现行版中国药典收载方法进行测定，以控制最终质量。3.2.7 药物在装置中的残留由于药物随抛射剂喷射出容器时，可能在阀门系统的“死腔”沉积或滞留，致使一部分药物无法喷出，此外喷出的药物可能因为喷嘴的大小、形状以及剂型因素（如药物颗粒在喷嘴处聚集，较大的颗粒镶嵌在喷嘴处、颗粒之间的静电作用等），也使部分药物残留在喷嘴处，而无法被患者吸入，对于这些部位的药物残留，应该在处方筛选以及制备工艺中检查测定。通过试验可以确切了解药物每喷揿出量，并为临床给药的准确性提供依据。3.

17、2.8 分散性试验使用前需要振摇的混悬型气雾剂可能由于药物颗粒沉降而聚集成块，故需进行分散性试验。同时对处方中可能存在的表面活性剂在过度振摇可能发泡而带来的每揿主药含量的不准确，也应该在质量研究过程中予以研究。可以每揿主药含量以及药物/雾滴的粒度及粒度分布、喷射模式等为考察指标。通过考察，既应能够确认通过合适的振摇，药物是否可以重新分散，又应能够确定合适的振摇方式。3.2.9 喷射模式（Spray Pattern）为验证气雾剂批间和批内动态喷射状态的一致性或均匀性，还可在条件允许的前提下对气雾剂的喷射模式进行研究。气雾剂的喷射模式除与阀门系统、喷口的大小、形状有关外。与抛射剂的蒸汽压、药物颗粒

18、的大小以及处方组成等也有关系。喷射模式试验可以通过以下几个技术参数评估，1）喷嘴到靶板的喷射距离；2）同一喷射模式下的喷射次数；3）靶板与喷嘴的相对位置和方向；4）喷雾的视觉体现。测定装置可参见附录（二）。3.2.10 低温条件下的质量研究由于抛射剂的蒸汽压随温度降低而降低，而溶液的粘度则随着温度的降低而增加，故在低温条件下，对气雾剂各检查项目均有一定的影响。为保证气雾剂在不同温度条件下的使用，需要考察在低温条件下影响气雾剂质量的含量均匀性、每揿主药含量、雾滴的粒度及粒度分布各项指标，了解低温条件对使用的影响。3.3 质量标准项目的选择和设定质量标准项目的选择和设定需结合制剂特性、给药装置的性

19、质、制剂工艺、原辅料特性等因素综合进行，兼顾特殊和一般性研究项目，以保证制剂质量稳定，给药剂量准确和重现。4、稳定性研究作为气雾剂，其稳定性研究设计要点、试验方法以及数据分析，均应参照化学药物稳定性研究技术指导原则的要求执行。但也应该从气雾剂的剂型特点，对稳定性研究的实验方法进行适当的调整。比如，气雾剂除了进行加速试验和长期试验，为考察在不同环境和温度情况下阀门系统的密封性以及对产品关键检查项目（每揿主药含量、雾滴的粒度和粒度分布、喷射模式、每瓶总揿数、微生物限度等）的影响，需要进行样品的低温试验和温度循环试验。通过上述实验可以为气雾剂的临床使用提供信息。此外对于混悬型气雾剂，由于药物的沉积，

20、可能在不同放置状态对气雾剂的质量产生影响，所以应该在稳定性研究实验考察不同放置状态，如倒立、侧放、直立等情况下对气雾剂关键检查项目的影响。（三）喷雾剂1、处方组成喷雾剂按照处方组成可分为：溶液型、乳剂型和混悬型。喷雾剂的处方组成与气雾剂比较，除没有抛射剂外，其它组成基本一致。喷雾剂一般由药物、溶剂、助溶剂、表面活性剂组成，有时根据药物理化性质的不同加入稳定剂。如使用防腐剂，应关注其对安全性的影响。由于喷雾剂的处方组成与气雾剂相比除没有抛射剂外，其它组成基本一致，故有关原料药、辅料、雾滴的粒度和粒度分布以及微粉化工艺、药物的聚集、灌装工艺以及其他方面均参见气雾剂有关内容。喷雾剂主要研究项目与气雾

21、剂相似，可以参照气雾剂相关章节进行研究。但由于喷雾剂与气雾剂在制剂特性、辅料组成、包装容器等方面存在差异，研究项目的选择还需考虑结合制剂特点进行。在开始进行临床研究和治疗等效性试验前，对喷雾剂的质量情况应当有全面和清晰的了解。3.2 主要研究内容喷雾剂部分项目要求与气雾剂相同，但也有其关键研究项目。3.2.1 每喷喷量及每喷主药含量由于每喷喷量是处方因素的综合体现，也是容器和阀门系统质量的体现，因而该项是喷雾剂重要的过程控制和终点控制项目之一。通过对批间和批内每喷喷量的测定，为处方筛选等提供依据，同时保证临床给药的一致性，确保临床疗效。每喷喷量的测定方法可以参考现行版中国药典或其它文献方法。除

22、另有规定外，凡测定每喷主药含量的喷雾剂，可不再进行每喷喷量的测定。3.2.2 每瓶总喷次为保证每瓶喷雾剂的给药次数不低于规定的次数，需要进行每瓶总喷次的测定。每瓶总喷次与每喷喷量一样，也是喷雾剂重要的检查和控制项目。每瓶总喷次均应不少于每瓶标示总喷次。3.2.3 失重检查吸入喷雾剂放置过程中的密闭性，包括采用不同放置方式（如倒置、斜置等方式）下的密闭性是需要进行研究的内容，可通过失重检查进行评估。与气雾剂和粉雾剂不同，一些吸入喷雾剂可以选择半透性容器，对于此类制剂，可以通过失重检查评估容器对水蒸汽的透过作用和外层容器的保护作用。还可进一步判断蒸发失重引起含量增加和降解作用引起含量下降等对测定的

23、影响。需注意对研究数据的积累和汇总分析。3.2.4 其他关于最低装量、雾滴的粒度及粒度分布、药物在装置中的残留、分散性试验、喷射模式、低温条件下的质量研究等参见气雾剂相关内容。pH值的测定参见相关指导原则。3.3 质量标准项目的选择和设定质量标准项目的选择和设定需结合制剂特性、给药装置的性质，制剂工艺、原辅料特性等因素综合进行，兼顾特殊和一般性研究项目，以保证制剂质量稳定，给药剂量准确和重现。4、稳定性试验喷雾剂稳定性研究基本原则和方法总体上可参照气雾剂相关内容。需要注意的是，对于采用半透性容器的制剂，需注意失重检查，加速试验可在402/RH25以下进行，以评估容器对水蒸汽的传递性质及外层容器

24、的保护作用，对于处方中使用防腐剂等的，需在试验中注意对其含量的检查，以反映其对制剂稳定作用的变化。（四）粉雾剂粉雾剂按照处方组成可分为单剂量型（胶囊型和泡囊型）和多剂量型（储库型）两种。根据药物与辅料的组成，粉雾剂的处方一般可分为：1）仅含微粉化药物的粉雾剂；2）药物加适量的辅料，如润滑剂和助流剂，以改善粉末之间的流动性；3）一定比例的药物和载体均匀混合体；4）药物、适当的润滑剂、助流剂以及抗静电剂和载体的均匀混合体。粉雾剂的处方应主要针对影响粉雾剂质量以及稳定性的因素加以研究。虽然粉雾剂的处方较简单，但影响处方的因素较多。这些都需要在处方研究予以考虑，在粉雾剂的处方研究中主要考虑以下问题。参

25、见气雾剂有关内容。2.2.1 载体粉雾剂常用的载体为乳糖，乳糖作为口服级药用辅料已收载于多国药典，但作为粉雾剂的载体，除符合药典标准外，还应该针对粉雾剂的剂型特点做出进一步的要求。例如，表面光滑的乳糖可能在气道中较易与药物分离；不同形态的乳糖和无定形态的乳糖，对微粉的吸附力可能不同，就可能导致粉雾剂在质量和疗效上的差异；所以作为粉雾剂的载体的乳糖除需要满足药典的要求外，还需要对乳糖的粉体学特点如形态、粒度、堆密度、流动性等进行研究。甘露醇、氨基酸和磷酯等也可以作为粉雾剂的载体。对于采用其它载体的粉雾剂，在处方筛选前需要明确这种载体是否可用于吸入给药途径，同时还应该关注所选用的载体的安全性。粉雾

26、剂除了加入一定量的载体外，有时为了改善粉末的粉体学特性、改善载体的表面性质以及抗静电性能，以便得到流动性更好、粒度分布更均匀的粉末，常在处方中加入一定量的润滑剂、助流剂以及抗静电剂等。上述辅料也通过试验或文献确认其可用于吸入给药途径。对于国内外均未见在吸入制剂使用的辅料，需要提供相应的安全性数据。2.3 药物和辅料的微粉化2.3.1 微粉化工艺和粉体学测定微粉化工艺参见气雾剂有关内容。在获得微粉化产物后，由于药物的微粉化粉末之间、粉末与辅料以及与容器系统之间复杂的相互作用可能直接关系到产品的质量甚至安全性和有效性，故需对微粉化处理后药物的粉体学特性进行研究测定。粉体学参数一般包括：1）粉体的粒

27、径以及分布测定。2）充填粉体临界相对湿度的测定。药物在进行微粉化处理后，由于比表面积的增大，吸湿性可能明显发生变化，而水分又是粉雾剂严格控制的检查项目，所以应该测定微粉化药物的临界相对湿度（Critical Relative Humidity，CRH）。此外，如有试验条件，可进行：1）堆密度和孔隙率。孔隙率是指基体中形成的空隙体积占总体积的比率。药物进行微粉化处理后，其堆密度、孔隙率均发生较大的变化，可能造成药物与辅料的密度差，造成混合均匀性上的困难。所以微粉化的药物应该进行堆密度和孔隙率测定。2）制剂粉体流动性测定。在重力、范德华力、静电作用及毛细作用力的影响下，粉雾剂内的不同粉末会表现出不

28、同的流体动力学性质，可通过休止角确定；3）粉体荷电性的测定。不同的微粉化处理方法可能得到不同电荷的粉末，而静电作用对主药颗粒、辅料颗粒、以及容器内表面间的吸引和附着有重要影响，所以可对粉体的表面电荷进行测定，可通过测定表面电位的方法确定；4）粉体的比表面积。药物经过微粉化处理后，由于其比表面积增大，存在较大的表面自由能，其吸附性会有明显的变化，从而对粉雾剂的质量产生较明显的影响，故可对比表面积进行测定。2.3.2 载体和辅料的粉碎改善粉末流动性最常用的方法就是加入一些粒径较大的颗粒作为载体或辅料。不同粒度的载体对微粉化药物的吸附力不同。太细的载体或辅料与微粉化的药物吸附力过强，并且可能进入肺部

29、，导致安全性隐患，所以载体和辅料的粉碎粒度需要进行筛选，以满足粉末流动性和给药剂量均匀性的要求。2.4 药物与载体的比例对于在处方中加入载体的粉雾剂，需要在处方工艺筛选中考察药物与载体的不同比例对有效部位沉积量的影响。2.5 药物与载体的混合方式不同的混合方式对粉雾剂有效部位沉积率有影响。所以在处方工艺筛选中应注意混合方式和混合时间对产品质量的影响。2.6 水分和环境湿度的控制水分对粉雾剂的质量具有较大的影响，水分含量较高直接导致粉体的流动性降低，粒度增大，影响产品的质量。所以在处方筛选过程中，应保证原料药的水分保持一定，对微粉化的药物及辅料的水分进行检查。同时在混合和灌装过程中，应控制生产环境的相对湿度，是环境湿度低于药物和辅料的临界相对湿度。对于易吸湿的成分，应采用一定的措施保持其干燥。2.7 其它3.1