7血液毒理.ppt

1、第七章第七章药物对血液系统的毒性作用药物对血液系统的毒性作用Toxic effects of drugs on blood systemToxic effects of drugs on blood system2022/10/251骨骨髓髓血血液液造造血血干干细细胞胞粒系定向粒系定向干干细胞胞红系定向系定向干干细胞胞巨核系定巨核系定向干向干细胞胞淋巴定向淋巴定向干干细胞胞原粒原粒,早幼粒早幼粒,中幼粒中幼粒细胞胞晚晚幼粒幼粒,带状状核核,分叶核粒分叶核粒细胞胞从骨髓中释放入血从骨髓中释放入血从骨髓中释放入血从骨髓中释放入血分叶核粒分叶核粒细胞胞原原红,早幼早幼,中幼中幼,晚晚幼幼红细胞胞网网

2、织红细胞胞网网织红细胞胞红细胞胞原巨核原巨核,幼巨核幼巨核,颗粒型巨核粒型巨核细胞胞成熟巨核成熟巨核细胞胞胞胞浆脱脱落落血小板血小板不成熟淋巴不成熟淋巴细胞胞胸腺胸腺;淋巴淋巴结;脾脾淋巴淋巴细胞胞第一节第一节 骨髓的造血功能与调节因子骨髓的造血功能与调节因子2022/10/252骨髓的组织结构骨髓的组织结构2022/10/253血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样血细胞与皮肤、粘膜及性腺等生长旺盛的部位一样，容易受到对细胞生长、，容易受到对细胞生长、DNADNA合成和有丝分裂有不合成和有丝分裂有不良作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地良作用的化学物质的影响。化学物质可以选择性地

3、作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段也可作用于个别细胞系或细胞分化中的某些阶段也可对全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或对全部造血细胞产生毒性作用，导致血细胞数量或及功能的改变。及功能的改变。骨髓毒性骨髓毒性表现为血液有形成分的表现为血液有形成分的破坏破坏、成熟细胞、成熟细胞功功能的抑制能的抑制、幼稚细胞、幼稚细胞生长生长与调节的与调节的障碍障碍等。等。2022/10/254*大部分哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后基本上不大部分哺乳动物在骨髓造血功能衰竭后基本上不能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。能维持生存。因此，骨髓损伤总是严重威胁生命的。4岁以后，骨髓外造血器官只有在病理生

4、理状态下才能被激活。成年哺乳动物的循环系统中出现有核红细胞也是异常的，但鸟类、爬行类、两栖类动物外周血中总是发现有核红细胞，因为这些动物血细胞形成的部位是在血管而不是骨髓。2022/10/255骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子 凡是能诱导人凡是能诱导人(或小鼠或小鼠)骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系骨髓细胞或造血细胞在半固体琼脂系统中呈克隆生长的因子统称为统中呈克隆生长的因子统称为集落刺激因子集落刺激因子(CSF)(CSF)或或造血生造血生长因子，长因子，不同的不同的CSFCSF作用于造血系统的不同细胞。作用于造血系统的不同细胞。1 1粒细胞集落刺激团子粒细胞集落刺激团子(G-CSF)(G

5、-CSF)主要是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落，诱导中主要是促进骨髓造血细胞增殖分化形成粒细胞集落，诱导中性粒细胞的终未分化，增强中性粒细胞的吞噬和粘附能力。性粒细胞的终未分化，增强中性粒细胞的吞噬和粘附能力。2 2巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(M(M-CSF)CSF)主要作用是诱导巨噬细胞的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。主要作用是诱导巨噬细胞的前体细胞增殖分化为巨噬细胞。2022/10/256骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子3红细胞生成素红细胞生成素(EPO)是红细胞生成中起重要作用的一种体液调节因子。是红细胞生成中起重要作用的一种体液调节因子。EPO主要主要作用于红系

6、定向干细胞作用于红系定向干细胞(CFUE)，并诱导细胞合成，并诱导细胞合成Hb。缺氧和贫血能刺激缺氧和贫血能刺激EPO的生成，的生成，钴盐、锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导钴盐、锰盐、锂盐、雄激素等也能诱导EPO的生成。的生成。4血小板生成素血小板生成素(TPO)又称为血小板生成刺激因子，主要作用于多能干细胞向巨核又称为血小板生成刺激因子，主要作用于多能干细胞向巨核细胞分化的定向干细胞阶段，以增加原巨核细胞的数目。此细胞分化的定向干细胞阶段，以增加原巨核细胞的数目。此外，也通过影响其成熟速率作用于新形成的巨核细胞本身，外，也通过影响其成熟速率作用于新形成的巨核细胞本身，增加胞浆容量以生成更多的血小

7、板。此外，能促进血小板生增加胞浆容量以生成更多的血小板。此外，能促进血小板生成的还有巨核细胞集落刺激因子成的还有巨核细胞集落刺激因子(MK-CSF）。）。5淋巴细胞的调节淋巴细胞的调节 一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与所接触的抗原数量一般认为控制体内淋巴细胞总量的因素与所接触的抗原数量和胸腺功能有关。和胸腺功能有关。2022/10/257骨髓造血的调节因子骨髓造血的调节因子 除上述调节因子外，造血过程的调节还与除上述调节因子外，造血过程的调节还与 骨髓内的微环境骨髓内的微环境有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状有关。骨髓内微环境由血管、血窦、网状细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血

8、细胞，细胞、网状纤维基质及神经等构成，其间杂以造血细胞，即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物即造血岛。骨髓血流与造血的关系十分密切，各种造血物质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到质及其刺激物只有通过血流才能进入骨髓，造血物质得到营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。营养成分后才能分化、成熟。骨髓脂肪化时，血流减少。2022/10/258第二节第二节 药物对血液系统毒性作用及其机理药物对血液系统毒性作用及其机理 药物对血液和骨髓的毒性作用可以从造血功能障碍造血功能障碍、血细胞破坏增加血细胞破坏增加以及对血红蛋白的影响血红蛋白的影响三个层次上加以阐述。202

9、2/10/259*一、造血功能障碍一、造血功能障碍1骨髓衰竭骨髓衰竭与再生障碍性贫血2 2白血病白血病 3 3巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 4 4粒细胞减少症粒细胞减少症 2022/10/2510*一、造血功能障碍一、造血功能障碍1骨髓衰竭与再生障碍性贫血骨髓衰竭与再生障碍性贫血 再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。以再生障碍性贫血是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。以全血细胞全血细胞(红细胞、白细胞、血小板红细胞、白细胞、血小板)减少为主要特征。减少为主要特征。很多很多化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如化学物包括药物可引起骨髓细胞的这种损伤，比如苯苯、三、三硝基甲苯、

10、有机砷、金制剂、硝基甲苯、有机砷、金制剂、抗肿瘤药抗肿瘤药(氮芥等烷化剂、抗氮芥等烷化剂、抗代谢药代谢药)、抗生素、抗生素(氯霉素等氯霉素等)、抗甲状腺药、抗甲状腺药(他巴唑他巴唑)、抗风、抗风湿药（保泰松湿药（保泰松)以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐以及肼苯哒嗪、氯磺丙脲等。另外，电离辐射如射如x x线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制线、放射性同位素等，在达到一定剂量时，也能抑制骨骨髓髓的造血功能，导致血细胞减少。的造血功能，导致血细胞减少。真性衰竭真性衰竭:造血功能造血功能生理损耗生理损耗相对性衰竭相对性衰竭:造血功能造血功能 病理损耗病理损耗2022/10/2511再生

11、障碍性贫血的病变再生障碍性贫血的病变2022/10/2512*一、造血功能障碍一、造血功能障碍2 2白血病白血病 与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞与白血病发病有关的靶细胞是多能干细胞(单克隆单克隆)。诱发因素。诱发因素有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有丝有电离辐射、某些化学物质和雌激素等，接触苯或使用抗有丝分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。分裂药物的病人以及骨髓再生障碍性贫血的病人。由于骨髓腔微环境的改变由于骨髓腔微环境的改变,使处于使处于潜伏静止的良性与恶性白血病克隆潜伏静止的良性与恶性白血病克隆的生长变得有利，同时也与这些病的生长变得有利，同时也与这些病人的

12、免疫能力处于抑制状态，恶性人的免疫能力处于抑制状态，恶性细胞逃脱免疫监视有关。细胞逃脱免疫监视有关。2022/10/25132022/10/2514常见白血病骨髓病变常见白血病骨髓病变急淋急粒未分化急单正常骨髓2022/10/2515*一、造血功能障碍一、造血功能障碍3 3巨幼红细胞性贫血巨幼红细胞性贫血 是由于维生素B12，或叶酸缺乏所引起的贫血。维生素B12或叶酸缺乏叶酸缺乏可导致嘌吟和嘧啶核苷酸合成障碍，DNA复制受到干扰，s期延长，血细胞核的成熟延缓，骨髓呈典型的巨幼红细胞性增生。苯妥英纳或去氧苯巴比妥；叶酸类似物(如抗代谢药甲氨蝶吟、利尿药氨苯蝶啶、抗疟药乙胺嘧啶)；口服避孕药202

13、2/10/2516*一、造血功能障碍一、造血功能障碍 4 4粒细胞减少症粒细胞减少症 粒细胞减少症是最常见的化学因素诱导的骨髓损伤，苯、抗肿瘤药物等达到足够剂量时对造血细胞有直接毒害作用，引起白细胞减少。另外，电离辐射(x线及放射性物质等)也可引起这种损伤。血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：血中白细胞数取决于下列各种因素的相互综合作用：骨髓骨髓内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、内粒细胞的生成能力、有效储备量、释放至血液的速度、血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，血中破坏程度、流动细胞与血管壁聚集细胞之间的比例，以及组织中所需白细胞的数量以及组织中所需白

14、细胞的数量。2022/10/2517*二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加（一）红细胞的破坏增加（一）红细胞的破坏增加（二）粒细胞的破坏增加（二）粒细胞的破坏增加（三）血小板的破坏增加（三）血小板的破坏增加2022/10/2518*二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加(一一)红细胞的破坏增加红细胞的破坏增加1 1对红细胞的直接作用对红细胞的直接作用 铅、苯的一些衍生物、蛇毒。铅、苯的一些衍生物、蛇毒。2 2作用于遗传缺陷的红细胞作用于遗传缺陷的红细胞 葡萄糖葡萄糖-6 6-磷酸脱氢酶磷酸脱氢酶(G6PD)(G6PD)缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基呋喃类、乙缺陷人群对伯氨喹啉、磺胺类、砜类、硝基

15、呋喃类、乙酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等的溶血作用酰水杨酸、非那西丁、苯胺及醌类衍生物等的溶血作用特别敏感。特别敏感。2022/10/2519*二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加G6PDG6PD在红细胞中的作用在红细胞中的作用正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用正常红细胞受到氧化物刺激时，可以利用GSHGSH作为供氧作为供氧体给予消除；体给予消除；GSHGSH是在是在GPXGPX和还原酶的作用下产生的，和还原酶的作用下产生的，NANADPHDPH作为还原酶的底物，由作为还原酶的底物，由G6PDG6PD催化形成，这是催化形成，这是红细胞红细胞得到得到NADPHNADPH的惟一途径的惟一途径

16、。在在G6PDG6PD缺乏的红细胞中缺乏的红细胞中GSHGSH迅速减少，迅速减少，NADPHNADPH浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂浓度亦很低，因此，细胞膜和血红蛋白被氧化剂作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红作用导致广泛的过氧化，破坏红细胞的稳定性，并在红细胞中出现海固茨体和血管内溶血。细胞中出现海固茨体和血管内溶血。G6PDG6PD在缺乏属于在缺乏属于X X链锁不完全显性遗传。链锁不完全显性遗传。2022/10/2520*二、细胞破坏增加二、细胞破坏增加(一一)红细胞的破坏增加红细胞的破坏增加3 3作用于免疫机制而致溶血性贫血作用于免疫机制而致溶血性贫血 某些药物如青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用某些药物如青霉素、奎尼丁、奎宁、磺胺类等，可作用于红细胞使其抗原发生变异，导致自身抗体的形成面触于红细胞使其抗原发生变异，导致自身抗体的形成面触发发变态反应变态反应？。甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产？。甲基多巴型药物本身即能引起抗体的产生，抗体直接作用于红细胞的生，抗体直接作用于红细胞的RhRh系统抗原，引起溶血性系统抗原，引起溶血性贫血。贫血。2022/