肿瘤微环境ppt课件.pptx

1、恶性肿瘤：分子遗传学疾病恶性肿瘤：分子遗传学疾病1细胞基因突变细胞基因突变恶性肿瘤的恶性：临床解读恶性肿瘤的恶性：临床解读肿瘤恶性生长肿瘤恶性生长恶性临床表现恶性临床表现u局部症状：组织破坏、压迫、阻塞、疼痛局部症状：组织破坏、压迫、阻塞、疼痛u全身症状：全身症状：u贫血、感染贫血、感染u体质性症状：发热体质性症状：发热/体重下降体重下降/夜夜汗汗u恶病质恶病质(cachexia(cachexia）2恶性的科学解读：肿瘤十大特征恶性的科学解读：肿瘤十大特征D Hanahan&RA Weinberg.Cell 144:646674,20113恶性来源：肿瘤细胞恶性来源：肿瘤细胞+正常组织细胞正常

2、组织细胞持续增殖信号持续增殖信号逃避增殖抑制逃避增殖抑制免疫逃避免疫逃避复制永生化复制永生化促肿瘤炎症促肿瘤炎症侵袭和转移侵袭和转移诱导血管形成诱导血管形成基因组不稳定和突变基因组不稳定和突变对抗细胞死亡对抗细胞死亡能量代谢失控能量代谢失控肿瘤肿瘤细胞细胞微环境微环境细胞细胞Bad geneBad geneBad cellBad cellBad organBad organ4肿瘤微环境的概念肿瘤微环境的概念p肿瘤中除了肿瘤细胞以外肿瘤中除了肿瘤细胞以外的组织细胞和细胞外基质的组织细胞和细胞外基质p组成：间质细胞组成：间质细胞p血管细胞：内皮细胞；周细胞血管细胞：内皮细胞；周细胞p免疫细胞：天然

3、免疫细胞；适应性免疫细胞免疫细胞：天然免疫细胞；适应性免疫细胞p纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞纤维母细胞：间充质细胞；肌纤维母细胞p细胞外基质细胞外基质p参与肿瘤的起始、进展、侵袭转移参与肿瘤的起始、进展、侵袭转移微环境细胞如何成为肿瘤帮凶？是否能够纠正其“错误”？5IdentifiableIdentifiable肿瘤微环境肿瘤微环境?p肿瘤微环境的形成是胚胎发育的再现肿瘤微环境的形成是胚胎发育的再现Rudolf LK VirchowRudolf LK Virchow (1821182119021902):德国医学家、人类学德国医学家、人类学家、公共卫生学家、病家、公共卫生学家、病理学家

4、、古生物学家和理学家、古生物学家和政治家政治家。首次描述肿瘤组织与首次描述肿瘤组织与胚胎组织的相似性。该胚胎组织的相似性。该发现预言了肿瘤干细胞发现预言了肿瘤干细胞的存在。的存在。6第一节、发育中的细胞间相互作用第一节、发育中的细胞间相互作用第二节、肿瘤的新生血管形成第二节、肿瘤的新生血管形成第三节、肿瘤的免疫微环境第三节、肿瘤的免疫微环境第四节、肿瘤的基质微环境第四节、肿瘤的基质微环境肿瘤微环境的形成是胚胎肿瘤微环境的形成是胚胎发育的发育的再现再现7第一节、发育中的细胞间相互作用第一节、发育中的细胞间相互作用一、细胞间相互作用的意义一、细胞间相互作用的意义二、细胞间相互作用的机制二、细胞间相

5、互作用的机制授授 课课 内内 容容8实质细胞实质细胞+间质细胞间质细胞=组织组织肝肝实实质质细细胞胞肝肝 非非 实实 质质 细细 胞胞肝细胞：完成肝脏功能的主要细胞血管、淋巴管相关细胞：营养、代谢免疫细胞：Kupffer细胞间充质细胞：纤维母细胞9组织细胞来自胚胎发育：原肠胚形成组织细胞来自胚胎发育：原肠胚形成10不同胚层产生不同组织：器官发育不同胚层产生不同组织：器官发育神经嵴神经嵴中胚层中胚层间间充充质质细细胞胞11发育发育=细胞间信号细胞间信号+遗传遗传/表观遗传程序表观遗传程序诱导（诱导（inductioninduction）和感受（）和感受（competencecompetence）

6、是）是细胞间信号的基本模式细胞间信号的基本模式u诱导：发育过程中一组细胞改变其诱导：发育过程中一组细胞改变其诱导：发育过程中一组细胞改变其诱导：发育过程中一组细胞改变其邻近细胞邻近细胞邻近细胞邻近细胞的增的增的增的增殖和分化，从而形成组织器官的有序结构的过程殖和分化，从而形成组织器官的有序结构的过程殖和分化，从而形成组织器官的有序结构的过程殖和分化，从而形成组织器官的有序结构的过程uu诱导者（诱导者（诱导者（诱导者（inducerinducerinducerinducer）：发出诱导信号的细胞）：发出诱导信号的细胞）：发出诱导信号的细胞）：发出诱导信号的细胞uu应答者（应答者（应答者（应答者（

7、responderresponderresponderresponder）：接受诱导信号的细胞）：接受诱导信号的细胞）：接受诱导信号的细胞）：接受诱导信号的细胞u感受：细胞感受诱导信号的能力感受：细胞感受诱导信号的能力感受：细胞感受诱导信号的能力感受：细胞感受诱导信号的能力1.1.相互作用相互作用12晶状体发育中的诱导作用晶状体发育中的诱导作用13交互诱导（交互诱导（reciprocalreciprocal）和序贯（）和序贯（sequentialsequential）诱导：）诱导：交互诱导：交互诱导：A A诱导诱导B B的同时，的同时，B B也会诱导也会诱导A A序惯诱导：即序惯诱导：即A A

8、诱导诱导B B形成形成C C后，进一步诱导周围的其他细胞后，进一步诱导周围的其他细胞指导性（指导性（instructiveinstructive）诱导和许可性（）诱导和许可性（permissivepermissive）诱导：）诱导：指导性诱导：来自诱导细胞的诱导信号能够启动应答细胞的新基因表指导性诱导：来自诱导细胞的诱导信号能够启动应答细胞的新基因表达。没有诱导细胞，应答细胞就不能项特定方向分化。其特点：达。没有诱导细胞，应答细胞就不能项特定方向分化。其特点：1 1）诱导组织）诱导组织A A存在时，应答组织存在时，应答组织B B发育成组织发育成组织C C；2 2）诱导组织）诱导组织A A不存在

9、时，应答组织不存在时，应答组织B B不能发育成组织不能发育成组织C C；3 3）诱导组织）诱导组织A A不存在、但存在另一诱导组织时，应答组织不存在、但存在另一诱导组织时，应答组织B B不能发育成组织不能发育成组织C C。许可性诱导：指应答组织已经完全具备进一步发育的潜能，但需要提许可性诱导：指应答组织已经完全具备进一步发育的潜能，但需要提供进行这种发育的环境。供进行这种发育的环境。例如，许多组织需要含有例如，许多组织需要含有fibronectinfibronectin或或lamininlaminin的固相支持进行发育。的固相支持进行发育。fibronectinfibronectin或或lam

10、ininlaminin并不能改变组织发育的特异性，但对于发育进程是必需的并不能改变组织发育的特异性，但对于发育进程是必需的诱导作用的几个特征诱导作用的几个特征14诱导作用的类型诱导作用的类型胚胎中的细胞按排列主要有两类：胚胎中的细胞按排列主要有两类：上皮细胞：互相之间紧密接触形成片层或管道上皮细胞：互相之间紧密接触形成片层或管道间充质细胞：互相不接触并且单独行动间充质细胞：互相不接触并且单独行动上皮上皮-上皮：上皮细胞之间的诱导作用上皮：上皮细胞之间的诱导作用间质间质-上皮上皮：上皮细胞与邻近间充质细胞间的相互作用。：上皮细胞与邻近间充质细胞间的相互作用。最常见的诱导作用最常见的诱导作用（1

11、1）细胞分裂次数和方向）细胞分裂次数和方向（2 2）细胞形状）细胞形状（3 3）细胞迁移）细胞迁移（4 4）细胞生长）细胞生长（5 5）细胞死亡）细胞死亡（6 6）细胞膜和分泌产物）细胞膜和分泌产物15发育中的几种诱导作用发育中的几种诱导作用 器官器官 上皮上皮 间充质间充质皮肤结构（毛发、皮肤结构（毛发、表皮（外胚层）表皮（外胚层）皮下组织皮下组织汗腺、乳腺）汗腺、乳腺）（中胚层）（中胚层）肢体肢体表皮（外胚层）表皮（外胚层）间充质间充质 （中胚层）（中胚层）肠道器官（肝、胰、肠道器官（肝、胰、上皮（内胚层）上皮（内胚层）间充质间充质唾液腺）唾液腺）（中胚层）（中胚层）咽和呼吸道相关器官咽和

12、呼吸道相关器官上皮（内胚层）上皮（内胚层）间充质间充质（肺、胸腺、甲状腺）（肺、胸腺、甲状腺）（中胚层）（中胚层）肾肾输尿管芽上皮输尿管芽上皮间充质间充质 （中胚层）（中胚层）（中胚层）（中胚层）牙牙颌上皮颌上皮间充质间充质（外胚层）（外胚层）（神经嵴）（神经嵴）16诱导分子的机制：诱导分子的机制：旁分泌旁分泌(paracrine)(paracrine)一个细胞产生的因子经近距离扩散作用于相邻细胞，称为一个细胞产生的因子经近距离扩散作用于相邻细胞，称为旁分泌旁分泌相互作用，这些因子称为旁分泌因子或生长分化因相互作用，这些因子称为旁分泌因子或生长分化因子（子（growth and differe

13、ntiation factorsgrowth and differentiation factors，GDFsGDFs）。）。作用距离近：不通过血液循环发挥作用作用距离近：不通过血液循环发挥作用不同器官的诱导使用的是一组少数几种因子不同器官的诱导使用的是一组少数几种因子不同物种之间高度保守不同物种之间高度保守2.2.作用机制作用机制17旁分泌因子及其信号转导旁分泌因子及其信号转导1)1)纤维母细胞生长因子纤维母细胞生长因子2)2)HedgehogHedgehog家族家族3)3)WntWnt家族家族4)4)TGF-TGF-b b家族家族5)5)其他：表皮生长因子、肝细胞生长因子、神其他：表皮生长

14、因子、肝细胞生长因子、神经营养因子、干细胞因子、造血相关因子、经营养因子、干细胞因子、造血相关因子、1 1）RTKRTK通路通路2 2）SmadSmad通路通路3 3）JAK-STATJAK-STAT通路通路4 4）WntWnt通路通路5 5）HedgehogHedgehog通路通路6 6）细胞死亡通路）细胞死亡通路18WntWnt信号途径信号途径19sHHsHH信号途径信号途径20TGF-TGF-b b信号途径信号途径21TKRTKR信号途径信号途径22诱导分子及其信号机制：诱导分子及其信号机制：直接作用直接作用(juxtacrine(juxtacrine）来自诱导细胞的蛋白质不经扩散直接与

15、相邻细胞上的受体来自诱导细胞的蛋白质不经扩散直接与相邻细胞上的受体蛋白相互作用蛋白相互作用诱导分子与其受体都是膜表面蛋白诱导分子与其受体都是膜表面蛋白细胞外基质细胞外基质ECMECM诱导细胞的胞浆信号直接作用于应答细胞的胞浆诱导细胞的胞浆信号直接作用于应答细胞的胞浆,Gap junction,Gap junction23NotchNotch受体介导的细胞间直接作用受体介导的细胞间直接作用决定细胞分化方向的选择：侧向抑制（决定细胞分化方向的选择：侧向抑制（lateral lateral inhibition)inhibition)组织分化边界的决定组织分化边界的决定24细胞外基质介导的细胞间直接

16、作用细胞外基质介导的细胞间直接作用细胞外基质：细胞外基质：ECMECM。由细胞分泌到周围微环境的大分子组成，。由细胞分泌到周围微环境的大分子组成，形成细胞之间的无细胞物质形成细胞之间的无细胞物质组分：胶原、蛋白聚糖和不同的糖蛋白（如组分：胶原、蛋白聚糖和不同的糖蛋白（如FibronectinFibronectin，LamininLaminin）功能：功能：上皮细胞附着表面：上皮细胞形成细胞层和管腔上皮细胞附着表面：上皮细胞形成细胞层和管腔迁移：迁移表面、提供迁移方向迁移：迁移表面、提供迁移方向ECMECM是重要的信号分子是重要的信号分子25Integrin signalingIntegrin signaling整合素：整合素：ECMECM的细胞膜受体。的细胞膜受体。通过通过RGDRGD（精（精-谷谷-门冬）位点门冬）位点结合结合FibronectinFibronectin、胶原胶原、VitronectinVitronectin，LamininLaminin等等ECMECM；功能：细胞与功能：细胞与ECMECM的粘附和迁移；信号转导的粘附和迁移；信号转导在胞在胞浆浆结合于结合于talin