细胞自噬与疾病.ppt

1、细胞自噬与疾病(Autophage and Disease)邓恭华邓恭华中南大学湘雅医学院中南大学湘雅医学院病理生理学教研室病理生理学教研室细胞自噬细胞自噬(autophagy or autophagocytosis)：是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成是指细胞将自身胞浆蛋白或细胞器包裹形成囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。囊泡，并在溶酶体降解自身成分的过程。一、定义一、定义细胞内成分的主要降解途径1 1、蛋白酶体途径：、蛋白酶体途径：降解细胞内短寿(short-lived)、多聚泛素化(ubiquitination)的蛋白质。2 2、内吞途径：、内吞途径：将跨膜蛋白运送到溶酶体降解。原

2、核生物：通过19S的蛋白酶体能识别靶蛋白的特定氨 基酸序列并将其降解。真核生物：则是通过26S的蛋白酶体降解蛋白质。3 3、细胞自噬途径：、细胞自噬途径：而长寿蛋白(long-lived protein)、蛋白聚集物及膜包被的细胞器是通过细胞自噬的方式在溶酶体降解。二、细胞自噬的分类二、细胞自噬的分类1 1、巨型细胞自噬、巨型细胞自噬 (macroautophagy)，又称为又称为大自噬大自噬，是指细胞内是指细胞内新生的杯状脂质双层新生的杯状脂质双层包裹胞浆蛋白和细胞包裹胞浆蛋白和细胞器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。器，并运送到溶酶体降解的自噬行为。2 2、微型细胞自噬、微型细胞自噬 (mi

3、croautophagy)，又称为，又称为小自小自噬噬，是指通过，是指通过溶酶体膜溶酶体膜的内陷、突起和的内陷、突起和/或分隔，直或分隔，直接吞入细胞浆的自噬行为。接吞入细胞浆的自噬行为。3 3、分子伴侣介导的细胞自噬、分子伴侣介导的细胞自噬(chaperone mediated autophagy，CMA)，是指由是指由分子伴侣分子伴侣将靶蛋白转送将靶蛋白转送至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。至溶酶体内的自噬行为。这只见于哺乳类动物细胞。大自噬进程大自噬进程第一步：第一步：在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜在胞浆中诱导产生杯状双层分离膜(isolation membrane，IM)，

4、IM增长、扩展、包裹，形成自噬体增长、扩展、包裹，形成自噬体(autophagosome，AP)；第二步：第二步：AP被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变被运送到溶酶体，两者的双层生物膜融合，变成一个自噬溶酶体成一个自噬溶酶体(atuophagolysosome)。第三步：第三步：自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，自噬溶酶体内的酸性水解酶降解囊泡中的内容物，成为降解性自噬体成为降解性自噬体(degradative autophagic vacuole)。大自噬的非特异性与特异性大自噬的非特异性与特异性通常认为大自噬是通常认为大自噬是一种非特异过程一种非特异过程。但是，在一些情况下

5、。但是，在一些情况下细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹细胞器，如：线粒体，过氧化物酶体等，似乎是优先包裹的对象，提示的对象，提示有一定选择性或特异性有一定选择性或特异性。线粒体吞噬线粒体吞噬(mitophagy)过氧化物酶体吞噬过氧化物酶体吞噬(Peroxophagy)异体吞噬异体吞噬(xenophagy)：细胞内细菌或病毒的吞噬细胞内细菌或病毒的吞噬例如：例如：在酵母，细胞浆进入在酵母，细胞浆进入囊泡靶向通路囊泡靶向通路(cytoplasm-to-vacuole targeting pathway，CVT)的功能就是向囊泡递送的功能就是向囊泡递送特定的蛋白酶，这被认为特定的蛋

6、白酶，这被认为是一种选择性细胞自噬是一种选择性细胞自噬形式。形式。图2 细胞自噬的途径胞自噬的途径分子伴侣介导的自噬分子伴侣介导的自噬第一步：第一步：含含HSC70HSC70的分子伴侣的分子伴侣/辅分子伴侣复合物与合适的蛋白辅分子伴侣复合物与合适的蛋白底物结合；底物结合；第二步：第二步：该复合物移向该复合物移向溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋溶酶体，被溶酶体上的溶酶体相关膜蛋白白 (lysosome-associated membrane protein type-2A，LAMP-2A)识别识别。在。在HSC70的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶的辅助下，底物蛋白去折叠、转位，跨过溶酶体

7、膜。酶体膜。第三步：第三步：底物蛋白被溶酶体酶降解。底物蛋白被溶酶体酶降解。三、细胞自噬的生物学意义三、细胞自噬的生物学意义1 1、应激功能、应激功能 细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。细胞自噬是细胞在饥饿条件下的一种存活机制。当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，当营养缺乏时，细胞自噬增强，使非关键成分降解，释放出营养成分，以保证过程的继续。释放出营养成分，以保证过程的继续。2 2、防御功能、防御功能 在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防在细胞受到致病微生物感染时，细胞自噬起一定的防御作用。御作用。如：单纯疱疹病毒感染时，在自噬囊泡中发现有病颗如：单纯疱疹病毒感染时

8、，在自噬囊泡中发现有病颗粒。粒。4 4、延长寿命、延长寿命 细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内细胞自噬可降解损伤的细胞器、细胞膜和变性蛋白等胞内成分。成分。如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生如果细胞自噬受损衰竭，细胞损伤就会堆积、累加，产生老化。老化。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。长期减少热量摄入，在一些物种能延长寿命。3 3、维持细胞稳态、维持细胞稳态 在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的在骨骼机和心肌，细胞自噬有特殊的“看家看家”(house keeping)功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。功能，帮助细胞浆成分，包括线粒体，进行更新。5 5

9、、控制细胞死亡及癌症、控制细胞死亡及癌症在在PCDPCD过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：过程中表现出细胞自噬的特征。因而有人提出：自噬性细胞死亡（自噬性细胞死亡（autophagicautophagic cell death cell death）或或 细胞浆性细胞死亡（细胞浆性细胞死亡（cytoplasmiccytoplasmic death death）昆虫蜕变时细胞发生的昆虫蜕变时细胞发生的PCDPCD被认为是自噬性细胞死亡的最典型被认为是自噬性细胞死亡的最典型例子。例子。当前，决定细胞自噬当前，决定细胞自噬导致细胞死亡导致细胞死亡，还是，还是维持细胞存活维持细胞存活的因的因子

10、尚不完全清楚。所以，子尚不完全清楚。所以，细胞自噬与细胞死亡之间的因果关细胞自噬与细胞死亡之间的因果关系还没有最后定论系还没有最后定论。四、细胞自噬与疾病的关系四、细胞自噬与疾病的关系细胞自噬与疾病的关系细胞自噬与疾病的关系目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制目前的研究尚不够透彻，呈现出遏制或促进疾病发生的或促进疾病发生的双面作用双面作用：在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的在某些情况下，细胞自噬能帮助防止或阻遏某些疾病的进程。进程。在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。在另一些情况下，细胞自噬则会促进疾病的发生。1 1、细胞自噬与神经元退行性变疾病、细胞自噬与神经元退行性变疾病

11、细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切细胞自噬的减弱，可能与神经元退行性变疾病的发生有密切关系。关系。正常情况下：正常情况下：UPSUPS和和CMACMA负责降解细胞内的可溶性蛋白成分；负责降解细胞内的可溶性蛋白成分；疾病代偿期：疾病代偿期：UPSUPS和和CMACMA，异常蛋白形成复合体堆集；，异常蛋白形成复合体堆集；MacrophagyMacrophagy，清除堆集的变性蛋白复合体；清除堆集的变性蛋白复合体；疾病失代偿期：疾病失代偿期：UPSUPS和和CMACMA MacrophagyMacrophagy异常蛋白堆集异常蛋白堆集自噬小泡累积自噬小泡累积有研究显示，使用有研究显

12、示，使用促进细胞自噬的药物促进细胞自噬的药物，如，如Rapamycin（雷雷帕霉素）可改善帕金森病帕霉素）可改善帕金森病(Parkinsons disease,PD)、阿尔阿尔茨海默病茨海默病(Alzheimers disease,AD)等疾病的病情。等疾病的病情。图图5 5 细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用细胞自噬在神经退行性疾病发病中的作用2 2、细胞自噬与感染性疾病、细胞自噬与感染性疾病有研究表明，细胞自噬是机体重要的抵抗病原微生物的通路。有研究表明，细胞自噬是机体重要的抵抗病原微生物的通路。细胞自噬对免疫和感染具有多种作用，包括：细胞自噬对免疫和感染具有多种作用，包括：1 1、激活

13、先天性免疫和获得性免疫；、激活先天性免疫和获得性免疫；2 2、维持免疫细胞的稳态；、维持免疫细胞的稳态；3 3、降解病原微生物等。、降解病原微生物等。但是，大量的免疫信号也可以调节细胞自噬。但是，大量的免疫信号也可以调节细胞自噬。表明两者之间有相互联系，并相互影响。表明两者之间有相互联系，并相互影响。图6 免疫信号免疫信号对细胞自噬的胞自噬的调节对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标对于感染性疾病，细胞自噬是一个十分有吸引力的治疗靶标或靶点。或靶点。西罗莫司西罗莫司(sirolimussirolimus)又称雷帕霉素又称雷帕霉素(rapamycinrapamycin)是细胞自噬是

14、细胞自噬的诱导剂或促进剂。的诱导剂或促进剂。西罗莫司（雷帕霉素）诱导细胞自噬的后果西罗莫司（雷帕霉素）诱导细胞自噬的后果增强病原体杀伤增强病原体杀伤促进病原体复制促进病原体复制1.1.分枝结核杆菌分枝结核杆菌1.1.柯萨奇病毒柯萨奇病毒2.2.刚地弓形虫刚地弓形虫2.2.脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎病毒3.3.类鼻疽伯克霍尔德菌类鼻疽伯克霍尔德菌3.3.贝氏柯克斯体贝氏柯克斯体4.4.嗜吞噬无形体嗜吞噬无形体药物靶点药物靶点此外，此外，西罗莫司西罗莫司(雷帕霉素雷帕霉素)，是一种大环内酯抗生素类是一种大环内酯抗生素类免疫免疫抑制剂抑制剂。其免疫抑制作用比常用的其免疫抑制作用比常用的环孢雷素环孢雷素

15、强强1010倍倍，能削弱其抗感染，能削弱其抗感染的效果并产生副作用。因此，在的效果并产生副作用。因此，在使用时要慎重考虑！使用时要慎重考虑！3、细胞自噬与肿瘤、细胞自噬与肿瘤一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。一方面，细胞自噬可表现出抑制肿瘤的功能。另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、另一方面，肿瘤细胞也可通过增强细胞自噬来对抗由缺氧、代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。代谢产物、治疗药物诱导的应激反应。细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。细胞自噬与肿瘤的关系十分复杂，目前尚未完全阐明。此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择此外，抑制细胞自噬有潜在的致瘤可能，应用时应严格选择对象。对象。Thanks图3 IM/AP形成的四种模型形成的四种模型图4 调控控IM/AP的信号通路的信号通路细胞自噬是一种分解代谢过程（catabolic process），它可以使细胞循环使用细胞浆内的成分，包括细胞器。这些成分在溶酶体被降解为基本的结构单元。因此，从节省生物能的角度看，细胞自噬是重新合成（de novo synthesis）代谢的有效的替代途径。