蒽环类药物心脏毒性的研究进展.docx

1、文章编号1002 - 0179 （ 2003 ） 01-0147 - 02环类药物心脏毒性的研究进展张宏丽，周静综述羊裔明审校（四川大学华西医院血液内科，四川成都610041）中图分类号R979.1文献标识码D元活性异常，心肌糖动员功能损伤，脑钠素 水平改变最为敏感。芯环类药物包括阿霉素（ADM）,阿克拉 号素（ACM）,柔红霉素（DNR）,米托慈酿 （MTT）,去甲柔红霉素（IDNR）等，是一类 对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的 抗癌药物，在临床化疗方案中呈现出明显的 剂量一效应线性关系，但其心脏毒性却限制 了它的临床应用，国内外对此进行了大量基 础与临床研究，现就其心脏毒性作用的临床

2、 表现、机理、监测及防治等综述如卜： 1蕙环类药物心脏毒性的临床类型及 特征1.1急性或亚急性心脏毒性急性或亚急性 心脏毒性在治疗中或治疗后立即产生，具有 以下几种特征性表现：（1）非特异性ST-T 段改变，QRS波低电压，QT间期延长等。（2）一过桂心律失常：以境t心动过速最常 见，亦有关于各种室上性、交界性、室性心 律失常的报道。（3）各型房室和束支传导阻 滞。这些电生理学改变很少导致临床症状， 较少情况卜可出现亚急性心脏毒性导致急性 左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎 综合征。Dazzi等通过对使用芯环类药物而 出现急性心脏毒性的白血病患者的回顾分析 （其中6例死于左心衰渴），认为急

3、性心脏毒 性虽少见，但致死率极高。1.2慢性心脏毒性慢性心脏毒性通常是指 发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤。 临床最为常见，其发生率与总剂量密切相 关，以充血性心力衰竭和（或）心肌病为特 征，多为不可逆改变，临床症状发作多隐 匿，实验室检查可见心脏增大、ST-T段改 变、左心室射血分数（LVEF）降低等，可迅 速进展为双室心衰，多在8周内死亡，死亡 率高达30% 60%o1.3迟发性心脏毒性迟发性心脏毒性见于 化疗结束1年以后，主要包括隐匿性心室功 能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。Slein- herz等通过对201例实体瘤或白血病患者 化疗后4- 10年所进行的随访发现，其超声 心动

4、图左室短轴缩短分数出现降低者达 18%,有9例出现心力衰竭。Kremer等报 道对607例接受芯环类药物化疗的患儿所进 行平均6.3年的心脏功能监测结果表明，蕙 环类药物导致充血性心力衰竭发生率在化疗 开始2年内为2%, 5年后则升高至5%o迟 发性心脏毒性与药物累积量及用药次数呈正 相关低龄、女性以及联合纵隔放射治疗均 为独立的危险因素。2发生机制2.1慢性心脏毒性 慈环类药物在体内可引 起心肌a肌动蛋白、肌钙蛋白、肌浆球蛋白 轻链2、肌酸激酶M和对碘氧基苯甲酰等基 因表达的选择性抑制，导致肌纤维丧失。细 胞水平上，意:环类可引起氧自由基活性增 高、细胞内钙负荷过重、心肌臼受体下调及 血管活

5、性胺类释放，它们均可导致心肌损 伤。目前，研究最多的是氧自由基机制，其 主要与意:环类药物分子氧化还原过程中氧自 由基的产生和（或）蕙环一铁螯合物的形成 有关。Paglia等报道死于心脏毒性的急性白 血病患济解时可发现弥漫性含铁血黄素增 多的表现，且血清铁及铁蛋白浓度均有升 高，转铁蛋白饱和度为87%,推断铁负荷过 重可能提高心肌细胞对芯环类药物心脏毒性 的敏感性，从而引发活性自由基大量产生， 导致心脏毒性。另外，阿霉素可促使肿瘤坏死因子a及 白细胞介素2释放，导致扩张性心肌病。其 他形式心室功能障碍中巳经证实有促炎性细 胞因子的产生，这可能与慈环类药物引起的 心脏损伤直接相关。2.2迟发性心

6、脏毒性在原发心肌损害基础 上产生进行性心室功能障碍可能是构成迟发 性心脏衰竭的基础。LeandnP在对使用芯环 类药物的儿童肿瘤患者治疗后7年的随访中 发现，其左室重量、重量指数和心肌顺应性 均有所下降，左室壁变薄，收缩期左室壁压 力增高。Nousiainen等通过对4例发生严重 芯环类药物性心脏毒性患者进行长期随访发 现，无论其左心室功能损伤是否恢复，其心 肌细胞仍持续受到损害，且心衰后的10年左 右出现了心脏肾上腺素能神经功能的减退。 迟发性心脏毒性可隐匿数年，在某些情况下 如急性病毒感染、体重增加、妊娠或手术时 加重。3病理改变长期使用芯环类药物所致的心力衰竭常 不可逆，临床上表现为心脏

7、增大、扩张、伴 附壁血栓、水肿、体腔积液、肝脾肿大及内 脏器官淤血。心内膜心肌活检于光镜卜.可见 心肌细胞广泛空泡变性和水肿，肌原纤维溶 解，灶性心肌坏死，间质纤维化以及非炎性 改变；电镜观察可见T管系统和肌浆网的扩 张融合，肌原纤维失去肌动蛋白和肌球蛋 白，心肌纤维仅有拉长的线粒体和Z带残余 的空细胞，间质细胞和纤维增生。病变轻的 仅见肌浆网扩张。上述病变呈灶性或弥漫分 布叫4心脏毒性监测对于芯环类药物治疗所造成的终生性心 脏毒性，当前最为关键的是高度敏感、特异 且能预测心脏功能障碍的监测手段。4.1心电图 心电图在心肌受损时可表现为 各种心律失常，非特异性ST-T段改变等。 而Suzuki

8、等通过对37名患者化疗前后进行 心电图监测，结果无一例出现异常。艾伦 等E认为ECG敏感性和特异性均差，不宜做 为心脏毒性的早期监测指标，但QTC间期延 长、QRS波低电压等可作为早期心脏损害的 筛选指针。Presto/101通过对34名化疗后的白 血病患者36年心电图随访监测结果发现， 有52%出现等容舒张期（WRT）90ms且显 著影响左房容量，Pglm认为IVRT可作为芯 环类药物心脏毒性早期监测的敏感指标。近 年，Mhdosievu 400mg/m2时，发生率升 至25%-这与NonJ20的研究结果一致。 Rarnniel（x）2,对90名急性淋巴细胞性白血病患 儿进行平均14.8年迫

9、踪随访，得出柔红霉素 累积剂量W 100亳克/m%无左室功能的损 害。Michelol*22对127名乳腺癌患者进行临 床研究后指出，表柔比星在累积剂量为720 亳克/挤时，48%的患者抗肿瘤有效时， 19%的患者出现休息状态卜左室射血分数的 明显卜降，发展为慢性心力衰竭。通过对 189例急性淋巴细胞性白血病患儿8年的随 访，Nyson等心则发现芯环类药物累积剂量 W300亳克/m2情况下，几乎无迟发性心脏毒 性的发生。5.2危险因素慈环类药物的心脏毒性的影 响因素较多，除累积剂量外，还包括强化剂 量、年龄（15岁以下儿童以及70岁以上的 老年人）、性别（女性）、先前存在心脏疾患 和高血压、纵

10、隔曾接受过放疗以及随访时间 长短等家，增加了发生心脏毒性的危险性。 针对以上危险因素调整剂量有助于减少心脏 毒性的发生。5.3选用新开发的芯环类药物 米托芯酩、 去甲柔红霉素等新一代药物，具有较强的调 节抗肿瘤作用但心脏毒性明显下降。Darniox- ome的临床试验表明京，其累积剂量达640 840亳克/n?时，其有效率为79%,但无一 例出现左室射血分数的下降或慢性心衰的临 床表现。5.4心脏保护剂5.4.1右雷佐生（ICRF-187）大量资料表 明右雷佐生是一种安全、有效的心脏保护 剂，能与铁螯合，去除蕙环-铁螯合物中的 三价铁离子，阻止自由基的形成，减少心脏 毒性的发生。Zhang J等京进行的动物实验结 果提示ICRF- 187可减弱心脏毒性免疫效应 细胞（心肌间质的树突状细胞，乌、淋巴 细胞及巨噬细胞）的作用以保护心脏。 Swain*通过对1008名进展性乳癌患者的随 机对照的研究表明，右雷佐生与柔红霉素以 10： 1混合可使柔红霉素的心脏毒性发生率 卜降50%以上，显著