第一章 多囊卵巢综合征乔杰文档格式.docx

1、稀发排卵、高雄激素血症和卵巢多囊样改变的家族成员中女性发生高胰岛素血症和男性过早脱发的患病率增高。而另一些研究则认为孕期子宫内激素环境影响成年后个体的内分泌状态，孕期暴露于高浓度雄激素环境下，如母亲PCOS史、母亲为先天性肾上腺皮质增生症高雄激素控制不良等，青春期后易发生排卵功能障碍。四、 病理生理特点PCOS相关病理生理机制研究众多，但目前尚无定论，主要病理生理变化包括以下几方面：1.高雄激素血症：女性体内的雄激素主要由卵巢和肾上腺合成，雄激素合成的限速步骤包括孕烯醇酮和孕酮各自转换成17-羟孕烯醇酮和17-羟孕酮，P450c17-羟化酶活性增强，导致了PCOS患者中升高的雄激素水平和功能性

2、的高雄激素血症。PCOS患者增高的LH刺激卵泡膜细胞17羟化酶的活性，致使雄激素产生增多。部分PCOS患者还伴有血清DHEA、DHEA-S水平升高，说明其肾上腺分泌雄激素的增多。另外，PCOS患者的高胰岛素血症及胰岛素抵抗状态也可引起高雄激素血症。2.高胰岛素血症：与正常妇女相比，肥胖和非肥胖的PCOS患者有不同程度的胰岛素抵抗和代偿性的高胰岛素血症。增高的胰岛素促进垂体LH释放，并可直接增强卵巢卵泡膜细胞17-羟化酶作用，致雄激素合成增多；胰岛素（INS）及胰岛素样生长因子-1（IGF-1）也能促进LH刺激卵巢卵泡膜细胞雄激素的合成，同时还抑制肝脏合成性腺激素结合球蛋白（SHBG），使游离睾

3、酮升高。高胰岛素血症通过INS受体直接作用于卵巢的卵泡膜细胞加速细胞内孕酮转化为17-羟孕酮及后者进一步转化为雄烯二酮及睾酮的过程，高浓度INS可促进PCOS患者卵巢间质细胞合成IGF-1，使雄激素合成明显增加，高浓度INS刺激垂体上INS及IGF-1受体，增强垂体LH释放，从而间接升高血雄激素，高INS血症抑制肝脏合成性激素结合球蛋白（SHBG），导致游离睾酮（FT）水平升高，使雄激素利用度增加。INS/IGF系统刺激P450c17mRNA在卵巢和肾上腺的表达和活性，从而促进雄激素的合成。在卵巢水平IGF-1的作用使协同LH进一步促进雄激素的合成和分泌，同时IGF-1和IGF-2可诱导细胞色

4、素P450、20、22裂解酶和羟化酶功能活化，在卵泡膜细胞内增强P450c17酶的作用，从而导致雄激素水平升高。胰岛素可通过调节IGFBPS浓度调节IGFS水平，高胰岛素血症使肝IGFBP-1产生减少，从而使IGF-1利用度增加，血循环及卵巢局部IGF-2水平升高刺激雄激素合成及分泌，同时IGF-1协同INS抑制肝脏合成SHBG，使血游离睾酮水平升高。另外，INS参与PCOS无菌性炎症反应，在PCOS发病中起到重要作用。3.与慢性炎症相关性：研究发现PCOS患者血清中炎症因子IL1ra、TNF、US-CRP明显升高，提示慢性亚临床炎症可能与PCOS发病相关。另外，PCOS胰岛素抵抗组及非胰岛素

5、抵抗组血清IL18、IL1水平明显高于对照组，PCOS组血清IL18、IL1水平与BMI、Homa-IR及T呈正相关，说明炎症因子IL18、IL1在PCOS患者血清中明显升高，并且在胰岛素抵抗和肥胖的PCOS患者中升高更加明显，慢性炎症可能参与PCOS的发病，并且与胰岛素抵抗及肥胖有关，并参与了PCOS患者的心血管疾病的发生。五、 临床表现1.月经紊乱：PCOS患者因无排卵或稀发排卵，经常伴有月经紊乱，表现形式为闭经、月经稀发和功血，或闭经和功血交替出现。由于PCOS患者排卵功能障碍，缺乏周期性孕激素分泌，子宫内膜长期处于单纯高雌激素刺激下，内膜持续增生易发生子宫内膜单纯性增生、异常性增生，甚

6、至子宫内膜非典型增生和子宫内膜癌。闭经和月经稀发的妇女都可能出现偶尔排卵的现象（B级），PCOS妇女的月经周期多数会呈变规律的倾向（B级），月经不调与代谢风险增加相关（B级），月经不规则严重者，PCOS表型越重（B级）。2.高雄激素症临床表现：主要表现为多毛和痤疮。多毛是高雄的一个良好指标，多毛表现在背上部、肩部、上腹部、前胸、耻骨上三角、大腿内侧及耳、鼻等处出现终毛，但其诊断要考虑种族差异，我国PCOS患者多毛现象多不严重，大规模社区人群流调结果显示mFG评分4分可以诊断多毛，过多的性毛主要分布在上唇、下腹和大腿内侧，多毛患者应进行生化高雄激素血症的评估。痤疮和脱发没有必然的关系，不是高雄的

7、良好标志物，高雄激素性痤疮多分布在额部、颧部及胸背部，伴有皮肤粗糙、毛孔粗大，与青春期痤疮不同，具有症状重、持续时间长、顽固难愈、治疗反应差的特点。3. 肥胖：PCOS的肥胖表现为向心性肥胖（也称腹型肥胖），肥胖占PCOS患者的30-60%。一些研究表明，较高的BMI是月经不规则、高雄激素血症、多毛的高风险因素；体重和内脏脂肪增加与胰岛素抵抗相关，但其对月经不规则、多毛症的影响仍不清楚。4.不孕：由于排卵功能障碍使PCOS患者受孕率降低，且流产率增高，特别是肥胖或超重的PCOS患者的流产率增加。5.卵巢多囊样改变（PCO）：超声下可见单侧或双侧卵巢内卵泡12个，直径在2-9mm，和/或卵巢体积

8、（长宽厚/2）10ml。六、 诊断及鉴别诊断2003年，欧洲人类生殖和胚胎与美国生殖医学学会的（ESHRE/ASRM）的专家在荷兰鹿特丹召开专家会议，发表了PCOS诊断共识，此诊断标准成为第一个PCOS国际诊断标准。具体诊断标准如下：（1）稀发排卵或无排卵：初潮两年不能建立规律月经；闭经（停经时间超过3个以往月经周期或月经周期6个月）；月经稀发35天及每年3个月不排卵者即为符合此条；（2）高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症：临床表现主要有痤疮、高雄激素性秃顶，出现喉结、阴蒂增大、声调低沉等，多毛mFG评分4分可以诊断多毛。生化表现主要指PCOS患者中总睾酮、游离睾酮指数或游离睾酮高于实验室参

9、考正常值。推荐用平衡透析法检测游离睾酮，或者用总睾酮及性激素结合球蛋白计算游离睾酮指数。游离雄激素指数（FAI） = 总睾酮 / SHBG 100，各种雄激素在正常人群中正常值变异很大，标准范围还未很好建立，因此目前还没有一个统一认可的雄激素标准值。（3）超声表现为多囊卵巢：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml。B超诊断的注意事项：对未婚无性生活的妇女可采用肛门超声检查，可达到与阴道超声检查同样满意的效果，进行B超检查的时间建议月经规律者应在早卵泡期或无优势卵泡状态下超声检查；经期延长或闭经的妇女可在任何时间或是用黄体酮诱导月经来潮的3-5天。卵巢体积计算：卵巢体积

10、 0.5长厚（ml）；卵泡数目测量应包括横面与纵面扫描；对卵巢进行评价时需要患者未服用口服避孕药，因为药物可以改变卵巢的形态。只要有一侧卵巢符合多囊样改变就可以进行诊断。上述3条中符合2条，并排除其它疾病如先天性肾上腺皮质增生、库兴综合征、分泌雄激素的肿瘤。根据这一诊断标准诊断，PCOS可以再进行亚型分型：1型：经典PCOS，超声卵巢多囊样改变及高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；2型：超声卵巢多囊样改变及稀发排卵或无排卵；3型：NIH标准PCOS，高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵；4型：同时具备超声卵巢多囊样改变、高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症及稀发排卵或无排卵

11、，此型也被称为经典PCOS。2007年，中华医学会制定了中国PCOS的诊治规范，专家建议在现阶段推荐采用2003年鹿特丹PCOS国际诊断标准。即稀发排卵或无排卵；高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症；卵巢多囊性改变：一侧或双侧卵巢直径2-9mm的卵泡12个，和/或卵巢体积10ml；上述3条中符合2条，并排除其他高雄激素病因：先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、分泌雄激素的肿瘤等。对于青少年多囊卵巢综合征的诊断标准不同于育龄期妇女，应重视肥胖、多毛、月经紊乱的高危人群，但要谨慎PCOS过度诊断问题，目前尚无青春期PCOS 的诊断标准。应重视青春期PCOS的个体化表现和治疗。2011年，中华人民共

12、和国卫生部发布中国PCOS的最新诊断标准：（1）疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断必须条件。另外，再符合下列2项中的一项：高雄激素的临床表现或高雄激素血症和/或超声表现为PCO。（2）确诊PCOS：具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。排除疾病包括迟发型先天性肾上腺皮质增生、柯兴氏综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。PCOS的鉴别诊断：1.库欣综合征：各种原因导致肾上腺皮质功能亢进。典型表现有满月脸，水牛背，向心性肥胖，皮肤紫纹，多毛，痤疮，高血压以及骨

13、质疏松，糖耐量异常，皮肤色素沉着，多伴有男性化表现。实验室检查显示血浆皮质醇正常的昼夜节律消失，尿游离皮质醇增高。过夜小剂量地塞米松抑制实验是筛选本病的简单方法，如用药后皮质醇下降50%（390nmol/L，又无引起假阳性的因素存在，则可能是库欣综合征。2.先天性肾上腺皮质增生（CAH）：属常染色体隐性遗传病。最多见的为先天性21-羟化酶及11-羟化酶缺乏症。此类患者不能合成糖皮质激素，垂体ACTH失去抑制，肾上腺皮质增生，造成酶前代谢产物17-羟孕酮、17-羟孕烯醇酮及其代谢产物孕三醇堆积，雄激素分泌增多。患者染色体46，XX，性腺为卵巢，内生殖器有子宫及输卵管，但在过多雄激素的作用下外生殖

14、器和第二性征有不同程度的男性化表现，因胎儿期已受过多雄激素影响，故出生时已出现生殖器发育的异常。少数患者为迟发性肾上腺皮质增生，临床表现多延迟到青春期后出现，可表现为缓慢性进行性多毛、月经稀发、无明显生殖器畸形。实验室检查显示血清T和A水平升高（T2.8nmol/L，A9.5nmol/L），血清皮质醇水平多正常，17-羟孕酮升高（9.1nmol/L），但迟发性患者17-羟孕酮的基础水平可在正常范围内，但ACTH兴奋试验后其水平显著高于正常，此最具诊断价值。3.卵巢男性化肿瘤：此类肿瘤包括睾丸母细胞瘤、门细胞瘤、类脂质细胞瘤、颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤。多发生于30-50岁之间。患者发病前月经及生

15、育能力正常，发病后出现明显的男性化表现、闭经和不孕。实验室检查雄激素水平升高，主要是T和A升高（T7nmol/L，A21nmol/L），且大多数肿瘤分泌雄激素既不受ACTH的调节，也不受促性腺激素的调节。B超是检查此病的较好方法，CT或MRI也可协助诊断。4.肾上腺肿瘤：肾上腺皮质的良性和恶性肿瘤均可导致雄激素增多，肿瘤的生长和分泌功能为自主性，不受垂体ACTH的控制，也不受外源性糖皮质激素的抑制。对于外源性ACTH的刺激，肾上腺癌一般不反应，腺瘤有时可反应。患者多毛及其男性化表现发展迅速，并伴有糖皮质激素或盐皮质激素分泌过多所致的周身代谢异常。CT或MRI对肾上腺肿瘤很敏感，可定位并显示对侧

16、肾上腺萎缩。5.药物因素：主要是雄激素，其次是糖皮质激素或孕激素的长期或大量应用。可出现多毛，表现为女性出现胡须、体毛增多，甚至其他男性化表现。非激素类药物，如苯妥英钠、大仑丁、二氮唑、合成甾体类、达那唑等也可诱发，特点是停药后症状逐渐消失，用药史是诊断的主要依据。6.其他：包括某些脑炎、颅外伤、多发性脑脊髓硬化症或松果体肿瘤等疾病、应激、异位ACTH肿瘤等。七、 常见相关健康问题2011年，ESHRE/ASRM发表了PCOS的各种妇女健康方面共识，主要讨论了包括青春期、多毛和痤疮、避孕、月经周期异常、生活质量、种族、妊娠并发症、长期的代谢和心血管问题及癌症的患病风险。全面分析了相关主题的循证

17、医学证据分级：A级要求至少一项随机对照试验（RCT）作为一个整体良好的质量，并解决了与具体建议一致性问题；B级要求提供良好对照的临床研究，但建议的主题没有随机对照试验；C级要求获得的证据来自专家委员会报告的意见和/或尊重临床经验，表明没有直接适用的质量好的临床研究；GPP是有良好的实用性。1.青春期PCOS：青少年PCOS的诊断标准不同于育龄期妇女（B级）；重视高危人群（如肥胖、多毛、月经紊乱），但医生应该谨慎PCOS过度诊断问题（B级）；应重视青春期PCOS的个体化表现和治疗（如肥胖、多毛、月经不调）（B级）。2.高雄激素症：包括多毛、痤疮、早秃。多毛，要考虑种族差异，是高雄的一个良好指标（

18、B级）；痤疮和脱发没有必然的关系，不是高雄的良好标志物（B级）；多毛应进行生化评估（B级）；多毛需要长期（ 6个月）药物治疗，才能达到有效（B级）；许多用于治疗多毛症的药物并没有经过美国食品和药物管理局（FDA）的适应证批准（GPP）；没有有效的治疗脱发的方法（B级）；抗雄激素药物没有有效的避孕作用（B级）；氟他胺由于剂量依赖性肝毒性，使用价值有限（B级）；避孕药中治疗量的屈螺酮没有抗雄激素作用（B级）。3.月经紊乱：闭经和月经稀发的妇女都可能出现偶尔排卵的现象（B级）；PCOS妇女的月经周期多数会呈变规律的倾向（B级）；月经不调与代谢风险增加相关（B级）；月经不规则严重者，PCOS表型越重（

19、B级）。4.避孕：对于大多数PCOS患者OCP利大于弊（B级）；PCOS妇女比正常妇女更容易有OCP的使用禁忌（C级）；在其他风险因素的情况下，没有任何证据说明PCOS妇女应用OCP风险高于正常妇女（C级）；没有证据表明各种孕激素联合2030mg/日的雌激素的效益和风险之间的差异（B级）；OCP对今后的生育不会出现负面影响（C级）；没有确切的证据，OCP的类型与多毛症控制的有效性相关（C级）。5.生活质量：PCOS妇女心理障碍的患病率增加（B级）；PCOS的妇女因为证据表明患病率和相关的合并症的增加，故心理问题较多（C级）；目前还不清楚，疾病本身或它的表现增加心理问题发病率（如肥胖、多毛、月经

20、不调、不孕不育）（C级）；问题咨询和告知是适当的辅导和干预（C级）。6.妊娠期问题：渴望怀孕的PCOS妇女可能会增加不良妊娠结局的风险，这可能加剧肥胖和/或胰岛素抵抗（B级）；受孕前应进行健康评估，给予关于戒烟、生活方式、饮食、适当补充维生素（如叶酸）的建议（GPP）；PCOS妇女自然妊娠流产率与肥胖相关。促排卵后的流产率与不育相关（A级）；PCOS妇女妊娠期间密切观察GDM的发展，妊娠高血压及相关的并发症的风险增加（B级）；妊娠相关的风险更多见于经典型（NIH），而不是非高雄激素妇女中（B级）；PCOS妇女所生的婴儿可能出现发病率和死亡率增加（B级）；怀孕前或怀孕期间使用二甲双胍尚无证据说明

21、可以改进活产率或减少妊娠并发症（A级）。7.不同PCOS表型的种族差异：民族的起源和文化与PCOS患者的不同表现有关（B级）；不同种族，人体代谢的高危因素不同（B级）。8.肥胖：肥胖患病率的增加，对PCOS的表型亦有重要影响（B级）；一些研究表明，较高的BMI是月经不规则、高雄激素血症、多毛的高风险因素，但还需要更多的研究来确认（B级）；体重和内脏脂肪增加与胰岛素抵抗相关，但其对月经不规则、多毛症的影响仍不清楚（B级）；减肥的生活方式管理有利于改善代谢性疾病/综合征的相关指标（A级）。9.胰岛素抵抗与代谢综合征 （METS）：PCOS相关的代谢紊乱是糖尿病前期、糖尿病和代谢的主要预测因子（B级

22、）；MetS患者是PCOS女性的一个重要的临床问题（B级）；并不是所有的PCOS表型均有类似的代谢风险。高雄激素血症联合月经稀发是重要的高危因素（B级）；公众健康的长期研究应根据代谢风险分层，设计将更为优化。这一目标将通过使用一个特定名称实现促进这种高代谢风险PCOS的研究（GPP）。10.2型糖尿病 （T2D）：PCOS是一个发展为IGT和T2D的主要危险因素（A级）；肥胖（通过胰岛素抵抗放大）是PCOS发展为IGT和T2D的加剧因素（A级）；人口中肥胖的患病率增加表明，PCOS的糖尿病将进一步增加（B级）；IGT和T2D筛选应进行口服葡萄糖耐量试验（75克，0和2-小时值）。在大多数情况下

23、余姚测定胰岛素情况（C级）；在下列情况下应进行筛选：高雄与排卵、黑棘皮病、肥胖（BMI 30 kg/m2，或在亚洲人群中25）、有T2D或GDM家族病史的妇女（C级）；饮食习惯和生活方式，是改善受孕力和预防糖尿病的第一选择（B级）；二甲双胍可用于IGT和T2D（A级）；避免使用其他胰岛素增敏剂，如thiazolidinediones （GPP）。11.心血管疾病风险：（1）心血管疾病风险标志物：任何年龄的PCOS患者都具有高心血管疾病的风险因素的特点。高风险因素出现在无肥胖和与肥胖人群（B级）；血脂异常、IGT和T2D（动脉粥样硬化和心血管疾病的经典风险指标）在PCOS妇女中高发，即使体重与正

24、常对照组妇女匹配（B级）；甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白水平（反映改变载脂蛋白B/载脂蛋白A的代谢）异常在PCOS妇女普遍存在，且高雄激素妇女更严重（B级）；非高密度脂蛋白胆固醇和腰围似乎是最好的心血管疾病高风险临床指标（C级）；使用NIH的标准（包括高雄）与鹿特丹标准相比，所有标记更多反映妇女风险（B级）；抑郁和焦虑，心血管疾病的主要危险因素，也常见于PCOS（B级）；推荐在任何年龄的心血管疾病风险评估包括心理压力、血压、血糖、血脂（胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇）、腰围、身体活动、营养、吸烟（C级）；

25、随着年龄的增长和相关环境因素的影响，对心血管疾病的风险进行定期评估（GPP）。（2）心血管疾病结局：终身代谢紊乱的PCOS妇女心血管疾病的风险增加，导致随着年龄的增长，尤其是绝经后心血管事件发生风险增加（B级）；所有心血管疾病风险的替代指标（调整年龄和BMI）在PCOS患者中较高，但仍不清楚这些标记与PCOS患者的心血管事件的关联（B级）；PCOS患者的血管内皮功能障碍与腹部肥胖和胰岛素抵抗相关（B级）；PCOS妇女与对照组相比，冠状动脉钙化与颈动脉内膜中层壁厚增加（B级）；在非糖尿病卵巢完整的绝经后妇女中，动脉粥样硬化心血管疾病与PCOS的特点相关，如雄激素过多和月经不调史（B级）；但对于P

26、COS心血管疾病导致的死亡率增加尚不确定。12.癌症风险：有中等量的数据支持PCOS妇女子宫内膜癌的风险增加2.7倍（95%信心区间CI，1.0-7.3）。大多数子宫内膜癌的分化和预后良好（B级）；有限的数据不支持的结论，PCOS妇女卵巢癌的风险增加（B级）；有限的数据不支持这样的结论，PCOS妇女乳腺癌的风险增加（B级）。但最佳超声和/或子宫内膜活检的监测时限，以减少妇女子宫内膜癌或子宫内膜病变，使用尚无达成一致意见。应基于临床因素，包括闭经时间、子宫异常出血、子宫内膜的厚度和外观和病人的年龄评估子宫内膜癌的存在风险（GPP）13.更年期PCOS：年龄增长可能改善PCOS的多种表现，包括正常

27、化卵巢大小及形态、T水平和绝经前稀发排卵的情况（B级）。八、 治疗1. 生活方式调整：渴望怀孕的PCOS妇女在受孕前应进行充分的健康评估，给予关于戒烟、生活方式、饮食、适当补充维生素（如叶酸）的建议。对孕期风险进行告知，如自然妊娠流产率高与肥胖相关，妊娠期间要密切观察GDM的发展，妊娠高血压及相关的并发症的风险增加，妊娠相关的风险更多见于经典型（NIH），而不是非高雄激素妇女中，PCOS妇女所生的婴儿可能出现发病率和死亡率增加。肥胖影响生育力，包括无排卵、妊娠丢失和妊娠晚期并发症，肥胖的PCOS在不孕症治疗中疗效较差。不孕症治疗前减重，有利于提高促排卵治疗有效性，但对降低妊娠并发症作用尚不清楚

28、，生活方式调整主要指控制体重和增加体育锻炼，有利于改善促排卵治疗结局，体重减轻5-10% 有一定的临床意义。2.降低高雄激素血症的药物治疗：高雄激素的治疗主要针对多毛、痤疮严重的PCOS患者。多毛需要长期药物治疗，疗程多在6个月以上，才能达到有效，许多用于治疗多毛症的药物并没有经过FDA的适应证批准。（1）口服避孕药（Oral contraceptive pills, OCP）：OCP已作为PCOS妇女的一种传统的可长期应用的治疗方法，主要用于保护子宫内膜、调整月经周期，通过降低卵巢产生的雄激素改善多毛和/或痤疮。OCP主要针对PCOS发病机理中高雄激素血症和LH/FSH比值升高，OCP中的孕激素可通过负反馈