肝癌转化治疗中国专家共识全文Word文档格式.docx

1、国内有多种药物可供选择，治疗费用较前大幅度下降，部分药物已纳入医保支付，预期这类治疗将很快在中晚期肝癌中得以广泛使用。另一方面，肝动脉化疗栓塞（TACE）肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）和放射治疗等局部治疗手段也通过技术和药物的改进、与其他治疗方式的联合，不仅在缩小肿瘤、控制癌栓方面获得较以往更好的效果，病人生存也得以改善。二、肝癌转化治疗的历史、人群和定义肝癌转化治疗的历史可以追溯到20世纪70年代，国外研究者曾报道巨大肝母细胞瘤经化学治疗和放射治疗缩小后再切除的病例。20世纪90年代，国内外多家医学中心报道了HCC经TAC

2、E或核素内放射治疗、外放射治疗后肿瘤缩小、降期，继而获得切除的系列研究；更为重要的是，这类研究结果显示：经过转化切除的病人，其术后5年生存率可达50%60%，与早期肝癌切除后的生存相当。国家卫生健康委员会原发性肝癌诊疗规范（2019版）将转化治疗列为不可切除肝癌的治疗方式之一。转化治疗是将不可切除肝癌转为可切除肝癌，然后切除肿瘤。其中，如何界定“不可切除肝癌”是核心。肝癌不可切除的原因可分为两个层次。一个层次是外科学意义上的不可切除，包括病人全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、剩余肝脏体积（future liver remnant，FLR）不足等（简称为外科学不可切除）。另一个层次是技术

3、可切除，但切除以后不能获得比非手术治疗更好的疗效（简称为肿瘤学/生物学不可切除）。前者几乎没有争议，标准也基本固定；而后者是个动态的、较有争议的标准。既往缺乏有效的非手术局部治疗和药物治疗时，即使是中晚期肝癌，如果技术可切除，术后生存也优于非手术治疗。如今，不可切除肝癌则定义为外科学不可切除，相应地，转化治疗的主要目标就是消除影响外科学不可切除的因素。需要指出的是，转化治疗与新辅助治疗在内涵上存在交叉。转化治疗包括将外科学意义上的不可切除转化为外科学意义上的可切除，也包括将切除后疗效较差的病人（CNLC-b和a期）转化为切除后疗效更好的病人（即肿瘤学意义上的转化）。一般而言，新辅助治疗是对于可

4、切除病人的术前治疗，其目的是改善病人的肿瘤学效果（包括生命质量和远期生存预后）。因此，对于外科学意义上可切除的部分中晚期肝癌病人，转化治疗和新辅助治疗的最终目标是相同的。当前，不可切除的中晚期肝癌病人接受药物治疗后的中位总生存期已延长到20个月左右。而在肝内病灶可切除且同时合并血管侵犯的肝癌（即技术上可切除的CNLC-a），若首选手术治疗，术后中位生存期1215个月，低于首选系统药物治疗者。显然，对于此类病人（CNLC-a期）来说，手术切除可能不应是首选的治疗方式。对于CNLC-b期肝癌，介入治疗的中位生存期已达30个月左右。虽然有随机对照研究证明接受外科切除的多结节肝癌病人的生存优于TACE

5、治疗，但该结论主要适用于Bolondi分期的B1和B2。此外，有研究报道，对于超出up-to-seven标准的多结节肝癌（多为CNLC-b期），仑伐替尼治疗已可达到37个月的中位生存期。因此，对于CNLC- b期肝癌，手术治疗的长期生存与TACE、甚至系统治疗差别不大。在2019版原发性肝癌诊疗规范中，对于b期和a期肝癌，首选TACE和系统治疗，手术切除分别是第2、第3位的治疗选择。如能减少肿瘤负荷以提高R0切除率并降低手术风险，或使肿瘤降期后切除，从而使病人获得比其他治疗更好的生存获益，即为转化治疗。在上述两个不可切除因素中，如果存在一个不可切除因素，消除不可切除因素的难度应低于同时存在两个

6、不可切除因素，这类肝癌可视为“潜在可切除肝癌”，即：肝内病灶属于外科学可切除的b、a期肝癌（即肿瘤范围较局限），或外科学不可切除的a、b、a期肝癌（主要是剩余肝脏体积不够，或者切缘不够）。这类肝癌相对于其他不可切除肝癌具有更多转化为可切除的可能性。因此，对于潜在可切除肝癌，可采用较为积极的转化策略，包括高强度、多种治疗模式联合等，以争取在短期内获得肿瘤缩小和降期，或使剩余肝脏体积增大，最终获得根治性治疗机会。而对于其他不可切除肝癌，则应该兼顾病人的生命质量和生存期、治疗费用等，选择合适的抗肿瘤治疗方式。转化切除是中晚期肝癌治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终的目标。转化后切除的预期价值是基于

7、早期肝癌切除后疗效的推论和既往回顾性研究的结果，实际上，这个推论是需要被证明的，或者深入研究的。我们也应在转化成功后病人中探索其他治疗方式的价值。共识1：肝癌不可切除的原因可分为外科学原因和肿瘤学原因。外科学原因是指不能实施安全的手术切除；而肿瘤学原因是指切除后的疗效未能超越其他治疗方式。转化治疗的目标就是消除这两个原因，从而实现从不可切除肝癌向可切除肝癌的转化。外科学不可切除的CNLC-a期、b期、a期和外科学可切除的CNLC-b期和a期肝癌是潜在可切除肝癌，可探索采用多模式、高强度的治疗策略促其转化的治疗策略；对于外科学意义上的不可切除的CNLC-b期和a期肝癌，建议遵循现行治疗规范采用循

8、序渐进的治疗策略，兼顾治疗强度和治疗的安全性，如时机成熟也可切除（图1）。共识2：肝癌获得缩小或降期后的切除是肝癌病人获得根治和长期生存的重要方式之一。其他治疗方式，比如直接手术切除、继续药物治疗，或结合其他局部治疗方法，也可能使病人获得长期生存。需要通过对照研究去验证不同治疗措施之间的优劣。延长病人的生存期是转化治疗的终极目标。三、制订转化治疗专家共识的意义许多研究者已在转化治疗领域进行探索，成功的案例不少，可见小样本的回顾性队列研究，但其中的争议或问题仍较多。例如肿瘤缓解后是否需要手术切除？如何确定最佳手术切除的时机？如何预测转化治疗的疗效？不同治疗方式组合的适应人群是什么？如何联合治疗提

9、高转化成功率？切除术后是否需要辅助治疗？术前评估和准备的方案是什么？转化成功的病人接受手术切除是否安全？对于转化未能成功的病人，如何治疗等等。凝聚共识，回答问题、解决争议不仅需要专家们的智慧和经验，更需要厘清问题、集中力量、合作探索。凝聚共识是第一步，也是未来研究的基础。四、转化治疗的方法（一）针对肿瘤的转化治疗1.系统（药物）治疗：目前有关系统治疗后转化治疗的研究多见于小样本回顾性临床报道。张雯雯等报道35例CNLC a期病人转换治疗临床疗效：采用程序性死亡受体1（programmed death 1，PD-1）抑制剂联合酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，

10、TKI）治疗，转化切除率为42.4%；Zhu等报道63例初始不可切除的肝癌病人采用PD-1抑制剂联合TKI治疗，转化切除率为15.9%。临床实践中，针对潜在可切除的肝癌病人究竟选择何种系统治疗方案尚无定论。从目前肝癌一线系统治疗的临床研究数据分析，仑伐替尼较索拉非尼具有更高的客观缓解率（objective response rate，ORR）；而以仑伐替尼联合帕博利珠单抗、贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗、贝伐珠单抗类似物联合信迪利单抗、阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗为代表的靶免组合，治疗不可切除肝癌时ORR20%，较单药治疗具有更强大的转化潜力。目前缺乏不同药物组合之间的比较研究。在挑选药物时，一方面需

11、要考虑药物抗肿瘤的效果，另一方面也要考虑其在安全性和可及性上的特点（表1）。从转化切除的角度考察系统性治疗方案，除外基础肝病和病人意愿，最重要的考量因素是ORR和缓解方式，包括肿瘤进展率、到达缓解时间、病灶缓解持续时间和缓解的深度。较低的肿瘤进展率提示更少病人在转化治疗中出现肿瘤进展；快速起效有助于减少转化治疗的暴露时间从而降低不良反应发生率；较深的缓解程度意味着肿瘤缩小和降期的概率更高，无疑更利于后期治疗；较长的病灶缓解持续时间提示肿瘤缓解的持续时间比较长，给后续治疗提供较长的窗口期。药物治疗也可能使部分病人获得长时间的肿瘤控制从而获得长期生存。Keynote524研究结果显示：在接受治疗的

12、104例病人中，36例病人获得缓解（ORR为36%，RECIST v1.1标准），其中73%的病人获得长期缓解（缓解时间6个月）。GO30140研究结果显示：在接受治疗的104例病人中，37例病人获得缓解（ORR为36%，RECIST v1.1标准）；62%的缓解病人获得深度缓解（靶病灶总和缩小65%），65%的病人获得长期缓解（缓解时间6个月），54%的病人缓解具有兼项特征。手术切除在获得深度缓解的人群中是否仍有价值，还需要对比研究才能确认，而长期缓解的比例和病人的生存期则是切除治疗价值的对比标准之一。在中晚期肝癌病人接受系统治疗时，不同器官/部位病灶的反应有较大的异质性。Huang等的研究

13、结果显示：仑伐替尼联合PD-1抑制剂治疗肝癌时，癌栓的缓解率、缓解持续时间都高于肝内病灶，提示肝内病灶的切除/控制对于CNLC-a期肝癌特别重要，也意味着潜在可切除的CNLC-a期肝癌接受系统治疗更可能获得肿瘤学意义上的转化。共识3：抗血管生成药物、或靶向治疗药物联合免疫治疗已成为不可切除或中晚期肝癌的重要治疗方式，也是潜在可切除肝癌转化治疗的主要方式之一。肝癌缓解的深度、速度和持续时间以及器官特异性的肿瘤反应，是影响后续治疗决策的重要因素。药物治疗安全性及对后续手术安全性的影响，需要更多的评估。2.局部治疗（1）TACE：在缺少强效系统治疗的年代，TACE是肝癌转化治疗的主要手段。一项单中心

14、随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）结果显示：在73例接受肝移植的病人中有21例在初诊时为超米兰标准，经过TACE治疗降期后接受肝移植，随访发现转化治疗后肝移植病人的总生存期与米兰标准内的肝移植病人相似。其他几项RCT的研究结果显示：TACE为初始不可切除肝癌病人创造潜在手术切除机会，并且能够转化为生存获益。2016年一项纳入831例中国肝癌病人的回顾性研究结果显示：对于其中82例经TACE治疗后获得缓解部分的病人，手术切除组较继续保守治疗组有更长的总生存期（49个月比31个月，P=0.027），且显著提高5年生存率（26%比10%）。最近，Li等分析

15、TACE联合HAIC方案对初始不可手术的HCC病人疗效，纳入的病人中，肿瘤长径10 cm的病人占56.1%；其结果显示：TACE联合HAIC方案的转化率高于单纯TACE治疗（48.8%比9.5%，P0.001）。共识4：TACE在转化治疗中作用已有许多探索，并获广泛认可。但需注意多次TACE可能导致肝损害，从而影响转化后的肝切除手术的安全性。未来可通过改进TACE治疗方式或联合治疗来提高转化成功率。（2）HAIC：近年来中国研究者在HAIC治疗中晚期肝癌领域取得许多进展。一项多中心RCT的研究结果显示：HAIC治疗合并门脉癌栓的肝癌病人，其ORR明显高于索拉非尼（mRECIST标准，27.6%

16、比3.4%，P=0.001）。Lyu等的研究结果显示：HAIC治疗的ORR较索拉非尼具有明显优势（mRECIST标准，47.8%比9.1%，P7 cm的BCLC-B期肝癌病人研究比较HAIC与TACE疗效，其结果显示：HAIC组接受后续手术切除的病人比例显著高于TACE组（23.9%比11.5%，P=0.004）。但是，该结果或许应限定于巨大肝癌、弥漫性肝癌和合并门静脉癌栓肝癌的病人，在其他肿瘤负荷更轻的肝癌中，TACE仍可能有更好的疗效。共识5：对于肿瘤负荷集中在肝内或合并门静脉癌栓的肝癌病人，多项临床研究均证实HAIC治疗有着更高的肿瘤缓解率，部分病人经HAIC治疗后肿瘤负荷明显降低或大血

17、管癌栓明显退缩，从而获得转化切除或消融治疗的机会。HAIC治疗适用于肿瘤负荷位于肝内、肝功能较好（Child-Pugh A/B期）的病人，化疗药物建议选择FOLFOX方案，一般需要连续完成4次或以上的灌注疗程，才能达到转化的机会。靶向和免疫治疗联合HAIC可获更高的转化率。（3）选择性内放疗术（selective internal radiation therapy，SIRT）：SIRT也被称经导管动脉内放疗栓塞术（transcatheter arterial redioembolization，TARE）。SIRT用于肝癌转化治疗尚缺乏大规模前瞻性RCT研究。香港中文大学发表的一项纳入71例

18、不可切除HCC病人的研究，显示26.7%的病人在SIRT治疗后肿瘤缩小50%，其中4例获得根治性切除，2例获得病理学完全缓解。该团队后续随访49例经化疗或SIRT治疗后成功降期获得手术切除的晚期HCC病人，其结果提示：病人5年生存率高达57%。另一项临床研究结果显示：SIRT治疗合并门静脉癌栓的Child-Pugh A级HCC病人部分缓解率为40%，在Child-Pugh B级病人中部分缓解率为25%。一项对比TACE与SIRT治疗不可切除HCC疗效的RCT研究结果显示：SIRT较TACE治疗具有更高的客观反应率（30.8%比13.3%，P0.05），SIRT组有15.4%的病人降期接受肝移植

19、或RFA。此外，有一项207例接受SIRT治疗进行15年随访的回顾性研究结果显示：SIRT接受肝移植的160例病人的生存期显著地优于没移植的病人。共识6：已有部分研究结果提示SIRT缩瘤的疗效及在肝癌转化治疗中的作用，对于合并门静脉癌栓的病人SIRT较外照射放疗局部剂量更高，位置更精准，还减少了对正常肝组织的放射损伤，对肝储备功能影响较小。但目前SIRT在国内临床数据仍相对较少，需要更多的证据验证其作用。（4）放疗：日本研究者在一组门静脉主干或一级分支癌栓的病人中，比较了放疗序贯手术治疗和直接手术治疗的疗效，放疗仅是针对癌栓，放疗剂量3036 Gy/1012次，手术在放疗后2周内进行。手术后病

20、理学结果显示：放疗序贯手术组5/6（83.3%）病人门静脉主干癌栓达到病理完全坏死。放疗序贯手术组的5年生存率为34.8%，单纯手术组为13.1%（P=0.035 9）。对于技术上可切除的CNLC a期的肝癌病人，Wei等通过RCT比较了术前放疗序贯手术切除和单纯手术切除的疗效，结果发现放疗组中20.7%的病人的门静脉癌栓从程氏型降级到型或从型降级到型，术前放疗序贯手术切除较单纯手术切除明显提高了病人生存。放疗联合HAIC治疗可能会获得更高的转化切除率。一项回顾性研究纳入放疗联合HAIC治疗局部晚期且初始不可切除HCC病人的资料，其结果显示：41例（16.9%）病人肿瘤降期后接受手术治疗，手术

21、组与未手术组5年总体生存率分别为49.6%和9.8%（P另一项回顾性研究结果显示：BCLC-C期病人采用放疗联合HAIC的方法，切除转化率为10.7%（68/637），肝移植转化率2.5%（16/637），手术与非手术的病人的中位生存期分别为103.8个月对比11.4个月（P72 Gy组的病人转化率更高。共识7：合并门静脉癌栓的肝癌可以考虑放疗联合HAIC降期后手术，放疗联合HAIC治疗有可能会获得更高的转化率。（二）针对肝脏组织的治疗1.增加剩余肝脏体积：目前国内外各中心对于术前肝脏功能安全标准基本相同，即肝功能正常Child-Pugh A级，吲哚氰绿15 min滞留率（ICG R15）20

22、%30%；伴有慢性肝病或肝实质损伤者（包括肝硬化、重度脂肪肝和化疗相关肝损伤），需FLR/SLV40%。肝功能损害者，则需保留更多的FLR（如ICG R15=10%20%，慢性肝病和肝硬化病人须FLR/SLV50%）。FLR不足属于不可切除肝癌的重要标准，对于这类病人，转化治疗的目标就是由FLR不足转变为FLR足够。门静脉栓塞术已在临床长期使用，其转化成功率为60%80%，并发症发生率约10%20%。门静脉栓塞术后剩余肝脏增生耗时相对较长（通常需46周，在此期间肿瘤有进展可能）。此外，20%病人因肿瘤进展或剩余肝脏增生体积不足而失去手术机会。对于这部分病人，目前的治疗策略有联合TACE、肝静脉

23、栓塞、动脉结扎，以进一步促进FLR增生并控制肿瘤进展，以及行拯救性联合肝实质分隔和门静脉结扎的二步肝切除术（associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy，ALPPS）切除肿瘤。门静脉栓塞术的禁忌证包括Vp3-Vp4型癌栓，肿瘤广泛转移，合并严重的门静脉高压症和凝血功能障碍。对于预期FLR增生时间较长（例如较严重肝硬化、年龄较大的病人），肿瘤进展可能较快的病人需要谨慎使用。ALPPS通常可在12周左右诱导高达47%192%的剩余肝脏增生率，远高于门静脉栓塞术。因两期手术间隔短，故能最大程度减

24、少肿瘤进展风险，肿瘤切除率达95%100%。Li等的RCT研究显示，与门静脉栓塞术联合TACE比较，ALPPS具有更高的转化切除效率和长期生存率，但同时具有更高的围术期并发症发生率。ALPPS快速诱导剩余肝脏增生的能力即使对门静脉栓塞术失败者依然。采用增加剩余肝脏体积策略治疗的病人，应严格限制于以下病人：年龄65岁，肝功能正常（Child-Pugh A级，ICG R1510%），FLR不足（正常肝脏者，FLR/SLV30%；伴有慢性肝病和肝损伤者，FLR/SLV10分者建议推迟第二步手术。FLR不足人群行二次手术或转化治疗后手术，其围术期管理及术后随访非常重要。除遵循普通肝切除术后管理的一般原

25、则外，需要针对治疗后/二期切除后剩余肝脏功能处于临界状态的特点，注意加强肝功能的支持治疗，维持各脏器功能处于良好状态，以帮助术后剩余肝脏平稳恢复，进一步增生至更加充沛耐受的功能体积水平。同时需要特别注意积极防治感染等可能导致肝功能负荷加重的并发症。共识8：对于剩余肝脏体积不足的肝癌病人，建议在合适人群采用ALPPS和门静脉栓塞术，以增加剩余肝脏体积；ALPPS具有更高的转化切除效率，但围术期并发症发生率也较高。2.改善肝脏功能和抗病毒治疗：肝功能异常也是导致无法行手术切除的常见原因之一。在我国，肝癌的主要致病因素包括HBV感染、HCV感染、酒精或非酒精性脂肪性肝病、肝硬化，以及黄曲霉毒素、马兜

26、铃酸等致癌物质长期暴露。肝功能异常的治疗首先是病因治疗，同时辅以保肝、降酶、抗炎、修复肝细胞膜以及胆管损伤等治疗。肝功能损害严重，甚至有肝衰竭倾向者，往往无法耐受抗肿瘤治疗，则需要接受补充Alb提高血浆胶体渗透压，予以血浆、维生素K1以及凝血因子等对症支持治疗。多项研究结果显示：肝癌切除术前2 h及术后57 d静脉给药腺苷蛋氨酸，可以减少肝切除术中的缺血再灌注损伤，并有效促进术后肝酶恢复。减轻黄疸治疗及根治手术后联合腺苷蛋氨酸药物治疗，可加速肝功能恢复，缩短术前及其他相关治疗的等待时间，减少术后并发症。包含化疗药物的抗肿瘤治疗联合腺苷蛋氨酸药物治疗可显著改善病人肝功能并在后续化疗中起到肝保护作

27、用，减少化疗减量、中断的发生率。慢性肝病病人常常伴随PLT降低，是影响手术安全性的重要指标，经过血小板生成素受体激动剂短期治疗后提升PLT水平，有助于提高肝癌的可切除性。HBV感染是我国肝癌的首要病因，也是导致肝功能异常的主要原因。HBV相关肝癌病人术前若HBV-DNA阳性，无论血清转氨酶水平是否升高，建议先予抗病毒及保肝治疗，待肝功能好转后方可手术切除，以提高手术安全性并减少术后肿瘤复发率。由于免疫治疗可能存在诱导乙肝病毒激活的风险，对于HBV-DNA较高（即2 000 IU/mL）的病人，建议谨慎使用包含免疫检查点抑制剂的转化治疗方案并应纳入临床试验的管理，以探索病毒高载量病人接受这类治疗

28、的安全性；对于HBV-DNA2 000 IU/mL的病人，也应全程接受抗病毒药物治疗，并监控HBV-DNA水平。HBV相关HCC确诊后，即使HBV-DNA阴性，在接受抗肿瘤治疗前，特别是接受包含化疗药物的抗肿瘤治疗（如TACE和HAIC）期间也应进行抗病毒治疗。对于已确证的HCV相关HCC，应检测HCV RNA，如HCV RNA阳性，应根据2019年中国慢性丙型肝炎防治指南进行DAA抗病毒治疗。HCV RNA若为阴性，在行肝癌转化过程中密切检测HCV RNA。所有HCC病人，若与病毒性肝炎关系不明，在行肝癌转化治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc及抗-HCV抗体。若HBsAg阳性，应尽早使用强效、低耐药的抗病毒药物恩替卡韦、替