WHO指导原则Word文档下载推荐.docx

1、称量区生产区质量控制区13设备14.材料起始物料包装材料中间体和半成品成品拒绝、回收、再加工和再生材料召回产品 退货试剂和培养基参考标准废品其他15.文件文件16.生产管理规范生产过程中避免交叉污染及微生物污染的措施生产操作包装操作17.质量管理规范起始物料、半成品、中间产品及成品的控制检验要求批记录回顾稳定相考察参考文献简介世界卫生组织（WHO）的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会（大会决议WHA20.34）的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量管理规范草案”为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。1968年，WHO药品标准专家委员会对该草案的修正案进

2、行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件发布；修改后的WHO GMP于1971年作为第二版国际药典的附录再次颁布。 1969年，世界卫生大会（WHA）在大会决议（WHA 22.50）中推荐第一版“WHO国际贸易药品质量认证体制”（下称“认证体制”）时，GMP作为“认证体制”的一部分得到了大会的认可。1975年，修正后的“认证体制”和GMP同时得到了大会的批准（WHA 28.65）。自此，“认证体制”被扩充至包括下述内容的认证：人用食源性动物所用药品；进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药；证明药品安全性和有效性的资料（1988年WHA41.18决议）。1992年，修订后的WHO GMP

3、分为三个部分，本文中只涉及第1、2部分：第一部分，“制药工业的质量管理：哲理和要素”，它概述了质量保证的一般概念和GMP的主要组成部分或子系统，这是企业最高管理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。生产、质量控制规范，它分别向生产和质量管理人员阐述贯彻质量保证的一般指导原则。这两个部分是整个药品GMP的进一步补充。所有这些文件可在网站上进行查阅（http.www.who.int/medicines/organization/qsm/activities/qualityassurance/gmp/gmpcover. html）。近几年来，GMP领域取得

4、了很大的发展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要GMP文件（包括GMP修订版）（2-5）。因此，有必要对指导原则进行修订，对验证进行整合。在2009年6月27-31日召开的技术转让讨论会、WHO关于QA/QC指导原则讨论会上其他项目的反馈要求在第1章“质量保证”部分单独增加“产品质量回顾”内容。另外，为了加强指导，提出进一步更新。包括风险管理的概念, “drug”这个词替换为“medicine”,并引入“质量单元”的概念。2012 年秘书处意识到现有药品GMP总则 （附录 3 WHO 技术系列文件, No. 961, 2011）需要更新（http:/www.who.int/medicines/

5、areas/quality_safety/quality_assurance/production/en/index.html ? Quality assurance of pharmaceuticals: a compendium of guidelines and related materials）.世界卫生组织专家委员会在48次专家会议上讨论了关于药品制备说明更新的必要性，并同意执行。经过日常商讨后，以下为最新的版本修订的部分 ,并在第48次专家会议上采纳:部分：药品质量体系第2部分：药品生产规范第7部分：合同生产、检验及其他活动第17部分：质量控制规范总则许可生产的药品应由持有相应许

6、可证的制药企业生产。制药企业的生产活动一般应接受国家药品主管机构的定期检查。作为“认证体制”的一个重要组成部分，本GMP指南可作为对申请生产许可证的企业进行评估的GMP标准，也可作为对制药工厂进行检查的依据。此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量管理人员的培训教材。本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验药品的制备。下述规范可视为一般性指导原则，可作适当调整以满足特殊需要，但所用本GMP指南之外的方法对质量保证的有效性应经过验证。总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产人员的人身安全及环境保护问题。最近建议进行与的生产和人身安全的

7、风险相关的危险性分析。但是，制药企业必须确保生产人员的安全，并采取措施确保对其环境不造成污染。企业应尽可能使用WHO指定的非专利药品名称或其它的指定药品名称。下述定义只适用于本GMP指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。活性原料药系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。为了提供药理活性的物质或其他直接影响诊断,治疗,缓解,治疗或预防疾病或影响身体的结构和功能的成分。气闸系指设置于两个或数个房间之间（如不同洁净级别的房间之间）的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行控制。气闸可分别设计成人用和物用气闸。授权人国家监管机构认可的，职责在于确保

8、成品的生产、检验和批准放行符合国家法律法规的要求。批系指经过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。必要时可将一个批分成若干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。对于最终灭菌产品，批量的大小由最终灭菌器的容量决定。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品可以作为一批。批量可以为固定批量或一段时间的固定批量。批号 数字和/或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。批记录 与一批待包装产品或成品生产（Manufacture）有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情况以及与产品质量有关的环境条件。待包装产品 尚未进行最终

9、包装但已完成所有其它加工工序的产品。校验系指在规定条件下确定某一计量（特别是称重）、记录、控制仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应已知标准值之间关系的一整套作业活动。计量结果的合格限度应予明确。洁净区 指环境中的尘粒和微生物污染必须加以控制的区域，洁净区的建造和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。一次交货 生产企业根据某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。污染化学或微生物的意外引入 ，或在生产、包装或重新包装、贮存或运输过程中原料或半成品中引入异物。关键工艺 可能造成药品质量变化的生产工艺过程。交叉污染 生产过程中原

10、料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。成品药品 所有生产阶段（包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业）均已完成的药品。中间控制 为确保产品符合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调节。环境或设备控制亦可视为中间控制的一部分。中间产品 部分加工的产品，经过一些生产工序后方可成为待包装产品。大容量注射剂 药液容量不低于100毫升的无菌注射剂。生产（Manufacture）包括物料和产品的采购，成品的生产、质量控制、审批、贮存和发运及有关控制作业在内的所有作业的总称。制药企业 药品生产全过程中（包括生产、包装、重新包装、贴标和再贴标）至少进行其中一个步

11、骤的企业。产品许可证（产品许可证、注册证）国家药政机构发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和有效期。工艺规程 阐述生产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和控制方法以及注意事项的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间控制。主记录 用以记录批生产情况的一份或一套基准文件（即空白批记录）。包装 待包装产品成为成品前必需经过的所有作业，包括灌装和贴签。无菌灌装一般不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中（而不是最终包装容器中）的产品。系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不

12、包括用于集团装运的外包装材料。按是否将直接同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。药品任何用于人体或人用食源性动物的成品药物制剂或进出口国家有关法规所管辖成品药物制剂的原料药。生产加工（Production） 药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。确认证明厂房、设施或设备能够正确运行并可达到预期结果的一系列活动。有时验证的意思可与确认意思相同。质量保证 见第一部分（6）质量控制 见第一部分（6）质量部独立于生产部门之外，行使QA和QC的职责。根据组织机构图的大小和规模，质量部可以以单独QA或QC或以个人或个体形式存在。待验 等待合格、不合格或返工处理决

13、定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。数额平衡 理论值与实际值间所进行的比较。回收/混合（Recovery or blending） 在指定生产阶段，将以前生产的数批合格产品（或重新蒸馏的溶剂及类似产品）的一部分或全部加至另一批中。包括从废料中去除杂质的以获得纯物质。再加工将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。生物制品的再加工过程是必要的,在这种情况下,需要经过验证和预先授权批准。返工 在指定生产阶段，将一批不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之经过一次或多次

14、作业后成为合格产品。返工一般不被批准授权。标准 详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。标准用作质量评价的依据。标准操作规程（SOP） 经批准的用以指示作业的书面规程，一份SOP不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性（如设备的操作、维护、清洗、验证，厂房的清洁，环境控制，取样和检查）。某些SOPs可用作产品基准记录和批生产记录的补充。原料 药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。验证 证明任何程序/方法、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件管理的一系列活动。一般而言，制药工业的质量管理可以定义为确定并实施企业质

15、量方针的管理职能，质量方针是由企业最高管理层正式发布并批准实施的企业质量总目标。质量管理的基本要素为： 合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源； 高度确保产品（或服务）能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。在一个组织内，质量保证可作为一种管理工具；在贸易时，质量保证也可为供应商树立良好的信誉。 分别从药品生产和供应的角度来看，质量管理可能会有不同的含义。质量系统一词很少使用，而质量保证通常却包括诸如组织机构、规程和工艺过程。质量保证、GMP和质量控制是质量管理中三个互有联系的方面，下面将一一加以叙述，目的旨在强调其相互关系及其对药品生产和质量控制的重要意

16、义。1. 质量体系1.1 原则 制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。达到这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括GMP及质量控制在内的综合性质量保证系统。1.2 高级管理者的最终责任是确保有效的质量保证系统能够执行到位、资源配备充足、人员的职责在整个组织机构中明确定义和执行。高级管理者的领导、参与药品质量保证系统是必要的。1.3 “质量保证”是一个广义的概念，包括影响产品质量的所有个别或综合

17、因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。因此，质量保证包含GMP以及GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。1.4 GMP适用于药品生产的生命周期，包括临床实验阶段,技术转让、商业生产直到产品退市。药品质量保证系统可以扩展到药品研发阶段,并能促进药物的创新和持续改进,加强医药开发和生产活动间的联系。质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。1.5药品生产质量保证系统应确保：a） 产品的实现通过药物研发、注册批准、计划、贯彻、维护和持续性改进，已符合药品的质量属性。b） 产品和工艺知识在药品的整个生命周期都应受控管理。c） 药

18、品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规（如GLP和GCP）的要求；d） 以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求；e） 以书面形式明确管理职责；f） 制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误；g） 对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验和验证；h） 按既定规程正确地加工处理和检查成品药品；i） 未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市；j） 采取措施确保外包活动管理到位；k） 有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中

19、药品质量在整个有效期内保持不变；l） 已制订自检和/或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性。m） 产品和工艺定期监测，在批放行及偏差调查时应考虑质量监测结果，并定期回顾CAPA对预防未来偏差发生的有效性。n） 变更的评估及批准要到位；在变更前要考虑变更符合法律法规，变更部分被监管部门批准。变更执行后，要评价是否实现质量目标并对产品质量是否造成不良影响。o） 对药品的质量进行定期回顾，来验证工艺的稳定性，并确认是否需要改善工艺。p） 应当建立质量控制状态，状态的维持通过对工艺性能和产品质量开发和使用有效的监控和控制措施来实现。q） 通过与工艺及产品的知识现有水平相一致的质量升级，对

20、设施进行持续性改进。r） 应具有质量风险管理体系。s） 偏差、产品缺陷及其他问题应被上报、调查和记录。调查过程中应进行一定水平的根本原因分析。确认最大可能原因并采取CAPA。CAPA的有效性应进行定期监测。1.6应定期进行管理评审，评审需高层管理员参与，评审内容为药物质量体系对是否需要进行产品、工艺、系统本身改进的判别具有可操作性。除非有其他证明，否则至少每年进行一次。1.7质量管理体系应在文件中明确定义。应建立质量手册或其它类似文件，文件中应对质量管理体系进行描述包括管理责任。1.8质量风险管理是一个对药物质量风险进行评估、控制、沟通和审核的系统化过程。风险管理可采用前瞻或回顾的方式。1.9

21、质量风险管理应确保;-质量风险评价应基于科学的理论知识、对工艺过程的了解程度以及最终目为保护患者之上。质量风险过程的形式和文件应与风险水平相适应。1.10应对药物质量进行定期、周期或连续性质量回顾，回顾药物包括仅用于出口产品，以确认其工艺和流程稳定可靠程度，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。这种回顾需每年进行，并以文件的形式被记录，年度回顾应至少包括：a） 应对用于产品生产的起始物料及包装材料，特别是新开供应商的物料、活性物质供应链的可追溯性进行回顾b）回顾关键工艺过程控制、成品检验结果c）回顾所有不符合

22、质量标准的不合格品及原因调查d） 回顾重大偏差或不符合事件及其调查报告，以及采取的CAPAe）回顾工艺和分析方法的变更f）回顾企业已提交 / 获得批准 / 被拒绝的上市许可档案变更g）产品的稳定性实验结果和任何不良趋势h）回顾与产品质量相关的退货、投诉和召回情况以及对其的调查i）产品工艺或设备的其他纠正措施j）上市后档案的递交及其档案变更k） 相关设施设备的验证状态，如蒸汽、空调净化系统、水系统、和压缩空气系统。l）技术协议及其定期更新生产商不同于销售商应对回顾和评估结果进行评价，来判定是否采取CAPA或再验证，在现有的质量管理体系中。CAPA应按照文件规定及时有效的完成。应对持续性管理和回顾

23、建立流程，并通过自检检查这些流程的有效性。可按照产品的不同类型分组回顾，如固体制剂、液体剂型或无菌产品。销售商不是生厂商，各方应建立技术协议，并在质量回顾中明确各方职责。受权人包括上市许可人负责最后的批证明，应确保质量回顾及时进行并真实、正确。2.药品生产质量管理规范（GMP）2.1 GMP是质量保证的一部分，GMP旨在确保企业连续一致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证、临床试验许可的要求。GMP涉及生产车间和QC两个部分。GMP的主要目的是为了降低生产过程内部固有的风险，以确保药物的质量、安全和有效。GMP要求：（a）所有的生产工艺都明确规定，根据科学知识、经验

24、进行风险回顾、系统地审核，表明具有稳定地生产出符合质量标准要求的药品的能力；（b）进行确认和验证；（c）提供所有必要的资源， 包括： （i）合格和经过培训的人员； （ii）足够的厂房和空间； （iii） 适当的设备和设施； （iv）合适的物料，容器和标签； （v）得到批准的程序和指令； （vi）适当的储存和运输 （vii）具有过程控制（中控）的足够人员，实验室和设备（d）指令和规程用明确无歧义的语言书写，特定地应用于所提供的设施；（e）操作者经过培训能正确地执行规程；（f）生产过程应记录（手写和/或仪器记录），表明已经真实地执行了规程和指令所规定的所有工序，达到了产品预期的质量和数量；任何重大

25、偏差都经过完整记录和调查。（g）涵盖生产和销售，使得批次生产的完整历史可追溯的记录，应当以可理解，可获得的方式保存；（h）适当的保存和销售使产品风险降到最低；（i）具有召回销售或供应的产品批次的系统；（j）调查已售出产品的投诉，查明造成质量缺陷的原因，对有质量缺陷的产品采取适当措施防止再次发生质量问题。3. 消毒和卫生3.1 严格的消毒和卫生应当应用于药品生产的每个方面。消毒和卫生的范围包括人员，厂房，设备和仪器，生产物料和容器，清洗和消毒产品以及所有可能成为产品污染源的因素。应当通过一个整体的全面的消毒和卫生计划，排除潜在污染源。（人员卫生：参见11节，消毒：参见12节，“厂房”）4.1 根

26、据GMP，每个制药企业都应当明确确认和验证的要求，证明其特殊操作的关键方面受到了控制。4.2 一个企业的确认和验证计划的关键点应当明确规定并且记录在验证主计划中。4.3 确认和验证应当建立并提供文件证明：（a）厂房，辅助设施，设备和工艺的设计都符合GMP要求（设计确认或DQ）；（b）厂房，辅助设施和设备的建设和安装与其设计标准一致（安装确认或IQ）；（c）厂房，辅助设施和设备按照其设计标准运行/操作（操作确认或OQ）；（d）某个特定工艺将持续稳定地生产出符合预设标准和质量属性的产品（工艺验证或PV，也称为性能确认或PQ）。4.4 操作的任何方面，包括厂房，设施，设备或工艺的重大变动（有可能直接

27、或间接影响产品质量的）需要进行确认或验证。4.5 确认和验证不应当看做一劳永逸的活动。在首次执行后应当有一份基于年度审核的持续计划。4.6 应当在公司相关的文件（例如质量手则或验证主计划）中承诺将持续维持验证状态。4.7 应明确规定执行验证的职责。4.8 验证研究是GMP中必需的部分，应当根据既定和批准的方案执行。4.9 应当制定并保存一份记录总结结果和结论的书面报告。4.10 工艺和规程应当建立在验证所得的结果上。4.11 对分析方法，自动化系统和清洗规程给予特别关注是十分重要的。5.1 原则应当根据书面程序对所有投诉以及表明产品具有潜在缺陷的信息进行仔细审核并采取整改措施。5.2 应当指派

28、专人及充分的协助人员负责处理投诉和决定采取措施，如果该负责人不是受权人，则后者应了解任何投诉，调查或召回事项。5.3 如果投诉表明可能存在产品缺陷，应当有书面程序描述将采取的行动，包括考虑召回。5.4 应特别注意确定某投诉是否是由于假药造成。5.5 对于任何关于产品缺陷的投诉应当详细记录所有的原始材料并且进行彻底调查。通常由负责质量控制的人员审核所进行的调查。 5.6 如果发现或怀疑一批产品存在缺陷，应考虑是否检查其他批次以判断它们是否受到影响。尤其需要调查可能含有问题批次返工产品的批次。5.7 对投诉进行调查和评估后，必要时进行适当的跟踪，包括产品召回。5.8 对投诉所做的所有决定和采取的措

29、施都应当记录并在相关批记录中体现。5.9 应定期回顾投诉报告，找出需要关注的并能合理解释召回已上市产品的原因的特殊或反复出现的问题。5.10 如果企业考虑对可能的生产失误，产品变质，假药或任何其他严重的产品质量问题采取行动，应当告知监管当局。6.1 原则应当有一个能够及时有效地从市场上召回已知或怀疑存在缺陷的产品的系统。6.2 应由受权人负责执行和协调召回。应有足够人员协助他/她，以一定的紧迫度处理召回各方面的问题。6.3 对于组织任何召回活动，应有既定书面程序，且应定期回顾和更新。应能够在销售链中迅速发起符合要求级别的召回活动。6.4在书面程序中应有说明指示将已召回的产品（等待最终决定）存放在安全隔离区。6.5 如果由于产品存在或怀疑有缺陷而即将召回，应立即通知产品销售至的所有国家的管理当局。6.6 受权人应能随时获得销售记录，上面包含关于批发商和直接供应商的详细信息（对于出口的产品，应包括临床试验样品和医用样品的接收人/方），以便进行有效的产品召回。6.7 产品召回的进展情况应当受到监控和进