药物相互作用研究指导原则05.docx

1、药物相互作用研究指导原则05药物相互作用研究指导原则201205 附件 14：药物相互作用研究指导原则一、引言 本指导原则旨为拟进行药物（指新药，包括生物制品）相互作用研 究的申办方提供建议。本指导原则反映了国家食品药品监督管理局（以 下简称 SFDA）审评机构的当前认识：即新药的代谢应该在药物研发过程 中进行确定，该药与其他药物之间的相互作用应作为安全性和有效性评 价的一部分进行研究。本指导原则建议的研究方法是基于以下的共识， 即：是否应进行某项特定的试验取决于药物的特征及拟定的适应证。药 物相互作用除了发生在代谢过程中外，也可能发生在吸收、分布和排泄 过程。目前，越来越多的报告显示药物相互

2、作用与转运体相关，因此， 它们也是新药开发过程中应该考察的因素之一。药物相互作用还可能改 变药代动力学/药效动力学（PK/PD）的相互关系。 二、背景 （一）代谢 药物在作用部位的浓度所引起预期的和非预期的效应通常与用药 剂量或血药浓度有关，而血药浓度受到药物吸收、分布、代谢/或排泄 的影响。药物或其代谢产物的消除通常通过两种途径：即代谢（常在肝 脏或肠粘膜）和排泄（常在肾和肝脏） 。此外，治疗用蛋白制剂可通过 与细胞表面受体产生特异性结合，然后经由细胞内吞和细胞内的溶酶体 降解进行消除。肝脏消除主要由位于肝细胞内质网的细胞色素 P450 酶 系，但也可经由非 P450 酶系系统，如通过 N-

3、乙酰基和葡萄糖醛酰转移1酶完成。许多因素可影响药物在肝脏和肠内的代谢，如疾病、合并用药 （包括中草药） 、甚至食物（如西柚汁）等。虽然这些因素中的大多数 通常可保持相对的稳定，但是合并用药往往会突然改变药物的代谢，因 此需要特别关注。如果药物（包括前体药物）代谢成一种或多种活性代 谢物，合并用药对药物代谢的影响就变得更为复杂。这种情况下，药物 /药物前体的安全性和有效性不仅仅取决于原形药物的暴露量，还同时 取决于其活性代谢物的暴露量，而活性代谢物的暴露量与其生成、分布 和消除相关。因此，对新药安全性和有效性的评价应该包括药物的代谢 情况以及该代谢对整个消除过程的贡献大小。基于此，在药物代谢和相

4、 互作用研究中，建立灵敏的、专属性强的药物及其重要代谢产物的测定 方法具有重要的意义。 （二）药物相互作用 1.代谢相关的药物相互作用 许多药物的代谢消除（包括大部分通过 P450 酶系的代谢） ，可因合 并用药而受到抑制、激活或诱导。因药物相互作用引起代谢的变化会相 当大，可能导致药物或其代谢物在血液或组织中浓度水平以一个数量级 或以上的降低或升高，也可能导致毒性代谢物的生成或毒性原型药物暴 露量水平的升高。这些暴露量水平的较大变化可使一些药物和/或其活 性代谢物的安全性和有效性特征发生重要的变化。此种变化不仅对于窄 治疗窗（NTR）的药物最为明显，也最容易预期，而且对于非窄治疗窗 （non

5、-NTR）药物有时也可能发生（例如 HMG CoA 还原酶抑制剂） 。 代谢相关的药物相互作用研究的重要目的是探索新药是否有可能 对已上市的、并可能在医疗诊治中合用的药物的代谢消除产生显著影响。2此外，也应当探索已上市药物是否可能对新药的代谢消除产生影响。本 身并不被广泛代谢的药物也可能对合用药物的代谢产生重要作用，因此， 即使对于代谢不是主要消除途径的新药，也应进行代谢相关的药物相互 作用的探索。 尽管某些治疗用生物制品会改变经 P450 酶代谢的药物代谢过程 （例 如，I 型干扰素在转录和转录后水平抑制 CYP1A2 的生成，从而可抑制 茶碱的清除） ，然而，典型的生物转化研究不是治疗性生

6、物制品评价的 普遍要求。随着治疗用蛋白制剂临床使用的增加，可能会引起其对药物 代谢潜在影响的担忧。通常无法通过体外试验发现此类相互作用。鉴于 其独特的性质，开始进行生物制品有关的药物相互作用研究之前，建议 适当与 SFDA 进行商讨。 根据遗传多态性或其他易于鉴别的因素（如年龄、种族和性别） ， 识别出不同患者人群中的药物代谢差异，会有助于对代谢相关的药物相 互作用研究结果的诠释。这些因素（如 CYP2D6 基因型）可能影响相互 作用的程度。此外，对于缺乏主要清除途径的受试者，其他的代谢途径 就变得非常重要，应进行研究。 代谢相关的药物相互作用研究的一个特殊目标是确定这种相互作 用是否足以导致

7、必须对该药自身或与其合用药物的剂量进行调整、或者 合用时需要进行额外的治疗监测。 在一些例子中，存在药物相互作用的情况下，了解如何调整剂量或 给药方案、或如何避免发生相互作用，对即使存在药物相互作用且会产 生不可接受毒性的药物也会给予上市许可。有时，可有目的地利用药物 相互作用来提高某一种药物的暴露水平或减少其消除（如利托纳韦和络3匹那韦） 。少见的情况下，某种药物对其他药物产生的相互作用或其他 药物对其代谢的影响造成该药不能安全上市应用。 2.转运体相关的药物相互作用 与转运体相关的药物相互作用的文献越来越多，其中的实例包括转 运体的抑制或诱导，如 P-糖蛋白（P-gp） 、有机阴离子转运体

8、（OAT） 、 有机阴离子转运多肽（OATP） 、有机阳离子转运体（OCT） 、多药耐药相 关蛋白（MRP） 、和乳腺癌耐药蛋白（BCRP） 。有关与转运体的相互作用 实例包括地高辛与奎尼丁、非索非那定与酮康唑（或红霉素） 、青霉素 与丙磺舒、以及多非利特与西咪替丁等。在各种转运体中，P-gp 是研究 最充分的转运体，可在新药开发中用于评价药物相互作用。 三、一般策略 药物开发应尽可能遵循这样一种顺序，即早期的体外和体内研究可 完整阐述某个受关注的问题或者提供信息指导进一步的研究。较好的情 况是对研究依次规划，从体外研究到人体的体内研究。如有必要，可根 据情况采用特殊的研究设计和方法学。在许多

9、情况下，从早期体外和早 期临床试验中获得的阴性观察结果，可免除进行后期的临床相互作用研 究的必要性。早期研究应探索药物主要通过排泄还是代谢进行消除，对 于后一种情况应确定主要的代谢途径。在开发的早期阶段可采用适当的 体外探针，仔细筛选可能发生相互作用的药物，用于早期的体内相互作 用研究。可在开发的早期阶段进行药物相互作用研究，必要时可在后期 的开发阶段进一步评估已经观察到的相互作用。早期临床研究还可获得 普通人群、特殊人群和个体的剂量、血药浓度和效应的相互关系信息， 这些信息有助于对代谢相关的药物相互作用研究的结果进行阐释。如果4根据体外/体内研究发现潜在的药物相互作用，在具备可行性的情况下，

10、 鼓励申办者设计较大的临床试验并对获得的安全性和有效性数据库进 行调查分析，以便于： （1）确认或发现早期研究探测到的相互作用，和 /或（2）验证针对潜在相互作用进行的剂量调整或用药方法的其他改变 是否可有效地避免药物相互作用的不良后果。 （一）体外研究 体外研究与体内代谢相关的药物相互作用研究结果之间的定量关 系，目前还不完全清楚。但是可以将体外研究作为筛选方法，以获得代 谢途径信息和排除某种重要的代谢途径及通过该途径发生药物相互作 用，避免进行不必要的体内研究。这种可能应当建立在采用经过妥善验 证的试验方法以及合理选择底物/发生相互作用药物浓度的基础上。 相反，如在体外的代谢相关药物相互作

11、用研究中获得阳性结果，由 于体外发现尚不足以对某种代谢途径或相互作用的临床重要性进行准 确地定量估计，因此建议进行临床试验。虽然体外研究可揭示抑制作用 的出现与否，但识别诱导发生的能力有限。鉴于这一原因，关于合用药 物诱导代谢途径的信息，体内试验一直是其主要的手段。 例如，在治疗浓度下，体外研究显示 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、 CYP2C19、CYP2D6、或 CYP3A 酶系不参与研究药物的代谢，则将无需进 行评价 CYP2D6 抑制剂或 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、或 CYP3A 抑制剂/诱导剂影响此药物消除的临床研究。 同样，如果体外研究结果

12、表明所研究的药物对 CYP1A2、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、或 CYP3A 代谢无抑制作用，那么就不需要 进行相应体内的研究，即无需在这些酶抑制水平下进行研究药物与经这5些酶消除的合用药物的体内相互作用研究。 CYP2D6 酶未显示有可诱导性。 最新数据显示 CYP2C、 CYP2B 和 ABCB1 （P-gp）转运体与 CYP3A 具有协同诱导作用，CYP3A 似乎对所有已知协 同诱导物均敏感。因此，为了评价研究药物是否对 CYP1A2、CYP2C8、 CYP2C9、CYP2C19、或 CYP3A 有诱导作用，最初体外诱导评价可能仅包 括 CYP1A2 和

13、CYP3A。 如果体外研究结果表明研究药物对 CYP3A 代谢不具 有诱导作用，那么就不需要在这些酶诱导水平下进行研究药物与经 CYP2C/CYP2B 及 CYP3A 消除的合用药物的体内相互作用研究。 CYP2B6 介导的药物相互作用是重要的相互作用。适当时，需进行基 于该酶的相互作用的体外研究。其他 CYP 酶（包括 CYP2A6 和 CYP2E1） 被认为较少参与具有临床重要性的药物相互作用，只有在必要时，才考 虑进行相关研究。 图 1 提供了与 CYP 酶有关的药物相互作用研究的决策树作为参考。6NME ME：新分子 子实体 * 补充的人群 补 群药代动 动力学分析 析结果可以 以帮助

14、进行 行整体评价 价。 + 测定 测 NME 是否为特殊 是 殊 CYP 酶的 的抑制剂 或诱导剂 剂 的标准； ； 鸡尾酒研 研究阴 性结 结果将排除 除测定 NME 是否为特 特殊 CYP 酶 酶抑制剂或 或诱导剂的 的进一步研 研究 。 图 2、 3 提供了根 根据体外评 评价结果而 而对体内 P-gp 相互 互作用研究 究的决 策树 树作为参考 考。 图 2.测 测定研究药 药物是否为 为 P-gp 底 底物、是否 否需要 P-g gp 抑制剂 剂的 体内相互 互作用研究 究的决策树 树* Caco-2 C 细 细胞的净流 流通量比计 计算公式为 为（通透性 性app, B-A/ /通

15、透性ap app, A-B） ；对于 于 MDR1-过 过度表达细 细胞系，净 净流通量 量比计算公 公式为（通 通透性 app, 透性 性 app, A- ） 1 与（通 通透性 app, B-A 性 app, A-B）野生型 的比值 值。 B /通透性 野B MDRB-A/通（a a） 合格系 系统产生的 的探针底 底物的下一 一个净流通 通量比应与 与文献报告 告值相 似。 。研究药物 物的净流通 通量比2 2 是需要进 进一步评价 价的阳性信 信号。注意 意：考 虑到 到此值太宽 宽泛， 因此 此会产生 生过多阳性 性结果的担 担忧。 还可 可以使用%值 值 （研 究药 药物相对探 探

16、针底物 物（如地高 高辛）的净 净流通量） ） 。 （b b） 流通量 量比值显 显著减少（ （ 50%）或 或接近一 一致。7图 3:测定研究药物是否为 P-gp 抑制剂、是否需要 P-gp 底物 （如地高辛）的体内相互作用研究的决策树* Caco-2 细胞的净流通量比的计算公式为 （通透性 app, B-A/通透性 app, A-B） ； 对于 MDR1-过度表达细胞系，净流通量比的计算公式为（通透性app, B-A/通透性 app, A-B）MDR1 与（通透性 app, B-A/通透性 app, A-B）野生型的比值。I代表给 予最高推荐临床剂量后、 总药物 （结合加未结合） 的平均稳态 Cmax 值。 （二）特定的临床研究 通常在药物研发早期阶段进行适当设计的药代动力学临床研究，可 提供有关代谢消除的途径、对总体消除的贡献和代谢相关的药物相互作 用的重要信息。结合从体外研究获得的信息，这些体内临床研究可成为 药物产品说明书陈述的主要基础，并有助于免除进一步的药物相互作用 研究。 （三）群体药动学筛查 对大规模临床研究中，通过