动物源医疗器械第1部分Word文档下载推荐.docx

1、医疗器械中源于动物的材料范围和种类很广。这些材料可能是器械的主要部分（如牛/猪心脏瓣膜、牙科或整形外科用的骨替代物、止血器械）、产品涂层或浸渍（如胶原、明胶、肝磷脂）或是制造过程中的加工助剂（如油酸脂和硬脂酸盐、胎牛血清、酶、培养基等牛脂衍生物）。YY/T 0316 （ISO14971）是一通用标准，规定了制造商识别（体外医疗器械）器械的危害和危险情况的方法，用以估计和评价这些危害的风险，控制这些风险并监视寿命周期内控制风险的有效性。YY XXXX本部分为评价用非活性或使其成为非活性的动物组织或其衍生物制造的医疗器械提供了附加要求和指南。YY XXXX的本部分预期覆盖包括有源植入性医疗器械（如

2、植入性输液泵）在内的医疗器械。YY XXXX的本部分不适用于体外诊断医疗器械。YY XXXX的本部分只能与YY/T 0316 （ISO14971）一起使用，不是一个“独立的”标准。注：为要表明符合本部分，宜满足其规定的要求。注释中和资料性附录中给出的指南不是必须的。不作为审核员审查的内容。动物源医疗器械 第1部分：21范围YY XXXX的本部分适用于除体外诊断医疗器械以外采用动物源材料（非活性或使其成为非活性）制造的医疗器械（不包括体外诊断医疗器械）。与YY/T 0316 （ISO14971）标准相结合，本部分规定了研究程序、利用已有信息、通过估计和评价风险得知的器械安全性、控制风险和监视控制

3、的有效性。本部分预期为采用动物组织或其衍生物制造的医疗器械的以下典型危害的风险管理提供要求和指南：a）细菌、霉菌或酵母菌的污染；b）病毒的污染；c）致海绵状脑病（TSE）传染原的污染；d）不希望的热原反应、免疫反应或毒理学反应。对于寄生虫或其他未分类的致病体，可使用类似的原理。YY XXXX的本部分未规定可接受水平，因为确定它们的因素很多，不可能在一个标准中统一给出。本部分不规定医疗器械所有生产阶段控制的质量管理体系。本部分不包括采用人体组织的医疗器械。另外，YY XXXX的本部分是用来为风险管理提供要求和指南。注1：生产中具有全面的质量管理体系不是本国际标准的要求。医疗器械的生产或再加工的所

4、有阶段的控制见质量管理体系标准（见ISO 13485）。注2：本部分应用指南见附录A。22规范性引用文件下列文件中的条款通过本部分的引用而成为本部分的条款。凡是注日期的引用文件，其随后所有的修改单（不包括勘误的内容）或修订版均不适用于本部分，然而，鼓励根据本部分达成协议的各方研究是否可使用这些文件的最新版本。凡是不注日期的引用文件，其最新版本适用于本部分。YY/T 0316 医疗器械风险管理的应用（YY/T 0316-2003，idt ISO 14971-1:2000）YY XXXX.2 动物源医疗器械 第2部分：来源、收集和处置的控制YY XXXX.3 动物源医疗器械 第3部分：病毒和致海绵

5、状脑病（TSE）传染原去除和/或灭活的确认23定义 YY/T 0316中确定的以及下列术语和定义适用于本文件。3.1动物 animal除人类（Homo sapiens）以外的脊椎动物或无脊椎动物（两栖动物、节肢动物、鸟类、珊瑚虫、甲壳类动物、鱼、爬行动物、软体动物和哺乳动物）。3.2 细胞 cell任何有生命的最小有机单位，在适宜的环境下能够独立生存，且能进行自身物质的交换。3.3 衍生物 derivative 通过一个制造过程从动物组织中获得的物质。例如：透明质酸、胶原、明胶、单克隆抗体、壳聚糖、白蛋白。3.4去除 elimination/removal传染原数量降低的过程。去除病毒和TSE

6、传染原过程的有效性宜采用降低系数这样一个数学术语来表示。（见YY XXXX.3附录F）。去除的目的是防止由传染原引起的传染或病原反应。3.5灭活inactivation传染原引起传染或病原反应的能力降低的过程。该病毒和TSE传染原灭活过程的有效性宜采用降低系数这样一个数学术语来表示（见YY XXXX.3附录F）。灭活的目的是防止传染原和其和复制引起的传染。3.6医疗器械medical device制造商预期为下列目的用于人类的单独或者组合使用的仪器、设备、器具、机器、用具、植入物、体外试剂、或校准器、软件、材料或其他物品： 疾病的诊断、预防、监护、治疗或缓解； 伤残的诊断、监护、治疗、缓解或替

7、代； 人体结构或生理过程的研究、替代、修复、或维持； 生命的维持； 妊娠的控制； 医疗器械的消毒； 以人体采集样本的体外检查的方式提供医疗信息。其用于人体体表及体内的作用不是用药理学、免疫学或代谢的手段获得，但是可能有这些手段的参与并起一定的辅助作用；该定义由全球协调小组（GHTF）35制定。3.7非活性 non-viable 无潜在的新陈代谢或繁殖。3.8 技术协议 technical agrement分但技术要求责任的双方或多方之间的约束性合同。3.9 组织 tissue 细胞和/或细胞间质组成的结构。3.10 传染原 transmissible agents细菌、真菌、酵母菌、寄生虫、病

8、毒、TSE因子和未分类的病原体。4 风险管理程序4.1 总则制造商应在预期临床受益和残留风险的基础上，论证动物材料的使用（包括动物物种和组织的选择）。YY/T 0316的要求适用。4.2 有关医疗器械定性与定量表征的鉴别风险分析应考虑：a）医疗器械制造中所采用活性动物组织或其衍生物的点。b）医疗器械制造商关于医疗器械不含活性动物组织的实证。4.2.1 该器械是否预期与病人或其他人员接触？在风险分析中应涉及材料的数量、接触表面积、与人体组织和体液接触的组织类型、以及与之接触的人体组织和体液的类型。与人体接触材料的量、可能是引起全身反应的一个因素。另外，被处理的动物组织的结构可能会影响对传染原的灭

9、活和/或去除，且被处理的动物组织及其衍生物的结构可能会影响其保持活性细胞的能力。4.2.2该医疗器械中（或与该器械一起使用或接触）包含有什么材料和/或成分？应涉及的因素是：a）所有动物组织或衍生物的预期用途；b）动物的来源、物种、年龄和饲养（包括动物提取蛋白质的使用）；c）兽医的控制，动物材料回收的条件、潜在的交叉污染；d）组织的类型和解剖源；e）生产过程，特别是是否用来自多于一个动物的材料；f）医疗器械中使用材料的属性，（如，接触组织、高提纯的衍生物）；g）在医疗器械中使用或结合的方法；在医疗器械使用多构成分材料（如来自不同的物种、来源或组织）或用不同方法生产多个类似型式的构成的情况下，宜对

10、各构成分别进行分析。4.2.3 医疗器械是否以无菌形式供应或预期由使用者灭菌或使用其他微生物控制技术？对给定的动物组织或其衍生物的生物学性质，应涉及初始生物负载的变异性。另见ISO11737-1和EN ISO14160。4.2.4 是否有不期望的能量或物质输出？有可能存在所用加工过程或产品降解所产生的毒性残留物时，应涉及动物组织或衍生物的物理特性和化学成分。见ISO 10993-1。4.3 危害和危害情况的识别应对动物组织或衍生物潜在危害进行识别，并形成文件。对动物组织或衍生物潜在危害应特别注意的方面有：-受传染原污染的可能性，以及它们对去除和/或灭活过程的敏感性；-对成品材料的潜在污染引起不

11、希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性；-成品材料自身可引起起不希望的热原、免疫学或毒理学反应的可能性；如果未识别出危害，则风险评定过程完成。4.4风险控制4.4.1 总则 风险控制选项应形成文件并经过论证。 注：附录B中的流程图给出了风险管理过程的框架。使用ISO 22442的本部分时，如果识别出其他风险，医疗器械制造商可以选择执行其他任何相关标准或其他方式。该决策宜经过论证并形成文件。4.4.2 传染原的风险控制应针对不同类别的传染原分别进行风险控制。医疗器械制造商在规定了产品的特性后，应符合YY XXXX.2和YY XXXX.3（另见附录C）的相关要求。如果制造商认为有任何不适用的要求，

12、其理由和论证应形成文件。对于灭活过程引起医疗器械产生不可接受的降解，制造商可依靠YY XXXX.2来满足ISO 22442的本部分的要求。当动物物种不能使制造商完全满足YY XXXX.2的要求时，制造商宜按YY XXXX.3要求，证实在确认过的生产过程中传染原的灭活水平，来满足ISO 22442的本部分的要求。注3：附录D给出了TSE传染原风险管理的指南。4.4.3 风险控制要考虑的标准应按出版的标准对细菌、真菌和酵母菌以及不希望的热原、免疫学和毒理学反应的风险进行控制。相关标准有：a）细菌、真菌和酵母菌控制的相关标准有 ISO 11134, ISO 11135, ISO 11137, ISO

13、 11737-1, ISO13408，ISO 13683， ISO 14160，ISO 14937，ISO 17664和ISO/DIS 17665（见参考文献）。b）ISO 10993的所有部分可用来管理不希望的热原、免疫学和毒理学反应相关的风险（见参考文献）附录B说明了这些标准的使用。附录A（资料性附录）本部分应用指南A.1 总则 本部分中当出现“涉及”某事这样的描述时，读者如果还没有做到，就宜采取措施来控制风险，或在其风险管理报告中加以论证。A.2 应用于动物来源的材料 ISO 22442本部分适用的材料有：猪心脏瓣膜、牛心脏瓣膜、牛韧带和牛心包，动物组织衍生物（如从鲨鱼中提取的硫酸软骨素

14、和从动物皮中提取的胶原）和动物血液衍生物或血清，动物体内形成的物质，如制造过程中的使用的抗体，原始材料，如牛血清白蛋白、酶、以及工作细胞库、储备细胞库、或透明质酸钠产品的库种使用的培养基。A.3 应用于第三方供应的材料 本部分可用于当医疗器械制造商使用的材料是由第三方或分包方从动物来源制备的情况。例如，从动物皮或骨中提取的凝胶。医疗器械制造商在考虑使用这些产品的风险时，宜在其供方查找是否用YY XXXX.1、YY XXXX.2、YY XXXX.3来对其生产过程的适宜性进行评定或是采用了其他适用的方法的证据。所得到的信息宜包括在医疗器械的风险管理报告中，但可能需要由第三方或分承包方提供住处予以补

15、充。A.4 来自寄生虫和未分类的病原体的危害寄生虫和未分类的病原体未包括在图B.1k , 因为没有关于它们的风险控制的标准。但无论如何，宜考虑来自这类传染原的危害。附录B风险管理过程的流程图对识 别的风险, 器 否 是否进行再评 是械是有足够的安 定方案?全性？ 是 否图A.1-风险管理过程的图示 风险评定宜考虑本图中所示的所有类型的风险。附录C（规范性附录）考虑TSE传染原管理的动物材料的特殊要求C.1 总则在进行TSE风险的评定时不能回避本附录的要求。下列从TSE相关动物物种制备的动物材料应考虑是否符合YY XXXX.3，其TSE风险至少满足本附录规定的要求。制造商在其风险报告中应证实满足

16、本附录所规定的要求。被考虑的动物材料有：胶原、凝胶、牛血衍生物、牛脂衍生物、动物炭、牛奶和牛奶衍生物、羊毛衍生物和氨基酸。同样的措施可适用于公山羊和绵羊源性材料。C.2 胶原胶原是哺乳动物结缔体素纤维蛋白质成分。对于胶原，证实符合YY XXXX.1的文件应提供第1部分中所列相关要求。当完成了第1部分所需的风险评定时，考虑并运用以下：对于用骨生产的胶原，对凝胶规定的要求适用（见C.3）;用皮生产的胶原，一般不存在因受感染材料所带来的交叉污染而导致的显量的TSE风险。比如，在其收集过程中避免血液和/或中枢神经组织的溢出。要证实符合本部分的要求，必须证实在供方和医疗器械制造商之间的技术协议中采取了措

17、施，来防止这种交叉污染（见YY XXXX.2）。作为一种选择，动物宜源自被认为是最小接触BSE或受限接触BSE的国家。“最小接触BSE”宜被解释为GBR 或（级或级地理疯牛病风险）或例入APHIS中的国家，或本部分第2部分中规定的低风险牧群。“受限接触BSE”宜被解释为GBR （级地理疯牛病风险）。C.3凝胶凝胶是一种从动物的骨、皮、腱和肌肉中生产的胶原中提取的天然可溶性蛋白质，分凝胶化或非凝胶化。对于凝胶，证实符合YY XXXX.1的文件应提供第1部分中所列相关要求。当完成了第1部分所需的风险评定时，考虑并运用以下。C.3.1 所用源材料本条适用于从骨和皮中提取的凝胶。C.3.1.1 皮作为

18、原材料基于现有知识，相对于骨生产凝胶，用皮生产凝胶是较安全的源材料。但着重推荐采取措施避免收集过程中受感染材料所带来的交叉污染。C.3.1.2 骨作为原材料用骨生产蛋白质时，原材料的质量是确保最终产品安全性的首要因数。因此，应使用以下：作为首要的预防原则，应从收集的所有年龄所有国家的牛骨（原材料）中去除头骨、脊髓；来自受限接触BSE的国家的所有年龄牛骨原材料还要去除椎骨。应按以下描述的生产方法生产凝胶。C.3.2 生产方法如果皮的索源和生产过程中采取控制措施避免交叉污染（见C.3.1.1），那么用皮生产凝胶的处理条件无需特殊的控制措施，但是用骨作为原材料生产时，生产模式将是确保凝胶安全性的第二

19、个因素。应只能用来自3.1.2所述的最小或受限接触BSE国家的牛骨原材料生产凝胶，采用酸、碱或热/压生产过程；虽然碱提取处理过程（最终工序之前）已经表明比酸处理有明显的灭活/去除能力，但在凝胶的确认实验中表明酸和碱生产方法所产生的成品凝胶中的TSE的传染性已基本全部被灭活/去除。研究表明，对骨/骨胶原增加碱处理（pH13.1, 1h），进一步提高了酸制造过程的TSE灭活/去除能力；对于一个典型的碱生产过程，骨被粉碎并用热水脱脂，并用稀盐酸（最小4%，pH1.5）泡至少两天，以去除矿物质产生骨胶原。然后用饱和碱溶液（pH至少在12.5）处理至少20天。凝胶被提取、水洗、过滤并浓缩。在138140

20、的温度下快速加热处理4s。牛骨还可经过一个酸处理过程。用酸预处理来替代加碱过程，在pH4的条件下浸泡骨胶原过夜。在热压过程中，干态的脱脂的碎骨在饱和蒸汽压力大于3bar、最小温度为133的下高压灭菌至少20min, 然后用热水提取蛋白质。酸和热压过程的最终步骤都类似于碱处理过程。C.4 牛血衍生物胎牛血清常用于细胞培养。胎牛血清宜从屠宰场宰杀适合于人类消费的健康母牛时收集的胎牛中获得，子宫宜被完整取下。应用无菌操作技术在指定的空间或区域内用心脏穿刺的方式将胎牛血采集到密闭的采集系统内。新生小牛的血清是从出生不足20天的小牛中获取；小牛血清则是从年龄不超过12个月的动物中获取。在使用供血牛血清的

21、情况下，则可从年龄不超过36个月的动物中获取，并应详细规定供血牧群的TSE状况并形成文件。不管哪种情况，应由经过培训的人员按规定程序血清采集，并采取必要的防止与高风险组织交叉污染的措施。对于牛血衍生物，证实符合YY XXXX.1的文件需提供第1部分中所列相关要求。在完成第1部分所需的风险评定时，考虑并运用以下因素。C.4.1 可追溯性应确保对每批血清或血浆的屠宰场具有可追溯性。屠宰场应有供应动物农场的清单。如果是从活体动物中采集血清，每一血清批的应有记录，以确保能追溯到农场。若可行，血清最好是可追溯到动物，而不是追溯到农场。C.4.2 地理来源当牛的BSE组织传染性比痒病更受限时，作为一项预防

22、措施，牛血应来自最小接触BSE的国家，除非经过论证和经过授权。C.4.3 屠宰方法如果从屠宰的动物中获取血液，屠宰方法对于确保材料的安全性致关重要。已经证实，麻醉致昏器（capitve bolt stunner）同时剌毁或不剌毁刺刺要 3 fbn gjf 脑脊髓，以及气体致昏器（pneumatic stunner）致昏的方法，尤其是注射空气，会使脑组织受到损坏并使脑物质向血流中扩散。用非气流击昏法或电昏迷法就没有什么风险。因此，必须描述牛血采集过程的致昏方法。血源来自受限接触的BSE的国家时，应使用非气栓致昏法或电昏迷法屠宰年龄超过去12个月的动物。关于其他屠宰技术的其他信息，可在SSC采自2

23、002年1月10日至11日会议的关于屠宰方法和BSE风险（使用某些致昏法时脑颗粒向血液中和畜体扩散的风险）的主张中找到。C.5牛脂衍生物牛脂是从皮下、腹部、肌内和骨等组织中提取的。用严格的工艺从牛脂中提取的牛脂衍生物（如甘油、脂肪酸）不太可能具有传染性。因此，只要在以下给出的严格条件下生产这类材料，应认为是符合YY XXXX.1，不必考虑地理来源和生产衍生物的组织的性质。严格的工艺举例如下：在不低于200并在压力下进行酯交换反应或水解至少20min（甘油、脂肪酸和脂肪酸酯生产）；用12M的NaOH皂化（甘油和肥皂生产）；批过程：不低于95，不少于3h，连续过程，不低140，压力下不少于8min

24、。在200蒸馏。在以上条件下产的牛脂衍生物显然不存在TSE风险，因此应认为符合YY XXXX.1、YY XXXX.2和YY XXXX.3。用其他条件生产的牛脂衍生物应使用文件化程序并证实衍生物符合YY XXXX.1。C.6动物炭动物炭是用骨之类的动物组织用大于800条件下碳化而制得。在这些条件下制得的动物炭应被认为符合本国际标准，无需考虑组织的地理来源和属性。用其他条件生产的动物炭应使用文件化程序并证实符合YY XXXX.1。C.7 牛奶和牛奶衍生物 当前的科学知识认为牛奶基本不存在TSE污染的风险，无需考虑组织的地理来源。有些材料，包括乳糖，是从奶酪生产的乳清和废液中提取的，然后凝结而成。凝

25、结过程可能使用牛的胃膜、皱胃提取物、或其他反刍动物的胃膜。曾经对用牛胃膜生产的乳糖和其他乳清衍生物所进行过的风险评定，如果是按该风险评定报告中所描述的过程生产牛胃膜，则断定可以忽略TSE风险。用下列条件生产的奶衍生物基本不存在TSE风险，因此应认为符合YY XXXX.1。牛奶来自健康动物，并在与人类消费相同的条件下采集；衍生物（如助消化食品的胰腺酶消化）生产中不使用其他反刍动物提取材料，牛胃膜除外动物清见h442c stunnerner其他过程或从其他哺乳动物物种提取的胃膜的奶的衍生物应有形成文件的程序和证实符合YY XXXX.1。C.8 羊毛衍生物羊毛和反刍动物毛发的衍生物, 如毛发中提取的

26、羊毛脂和羊毛醇，只有证明羊毛和毛发是来自活的健康动物，应认为符合YY XXXX.1。从来自明示“适合于人类消费”的屠宰动物的羊毛中生产的羊毛衍生物基本不存在任何TSE风险，如果生产过程中有关pH、温度和处理时间至少满足下列规定的条件之一，就应认为符合YY XXXX.1：在pH13（最初；相应的NaOH浓度至少0.1M）、60条件下至少1h.这一般是在有机碱回流中发生；在降低压力、220下分子蒸馏。其他条件下生产的羊毛衍生物的制造商应有形成文件的程序并证实符合YY XXXX.1。C.9 氨基酸氨基酸可由各种来源的动物材料水解而制得。用下列加工条件制得的氨基酸基本不存在TSE风险，应认为符合YY

27、XXXX.1。从皮中生产的氨基酸材料经受一个pH 12，再经受pH11，然后在3bar下140热处理30min;生产后的氨基酸、缩氨酸应经过滤，用确认过的且灵敏的方法进行分析，控制残留的完整巨单核细胞在验证的极限内。其他条件下生产的氨基酸的制造商应有形成文件的程序并证实符合YY XXXX.1。附录D传染原风险分析和管理D.1 总论 自然形成的传播性海绵状脑病（TSE） 包括瘙痒病（绵羊和山羊中）、慢性萎缩病（骡、鹿、麋鹿中）和牛中的牛海绵状脑病（BSE）以及人类中的库鲁病和克-雅二氏病（CJD）。要在体内检测引起这些疾病的媒介比较困难。这些媒介在体内潜伏很多年才引起疾病，最终导致死亡。现在尚没

28、有办法治疗。当前关于传染原特征方面的知识很少。这些传染原对大多数用来灭活普通病毒的化学和物理程序具有极强的抵抗力。它们不会引起一个能测出的免疫反应。物种的天生屏障会限制传染原在物种间的传播，但在适宜的环境下它们仍能在物种间交叉传播。这取决于品系、剂量、作用途径和种属屏障。实验室动物研究表明脑内接种是最有效的传播途径。D.2 人的风险人类在自然中暴露于绵羊的瘙痒病因子至少有200年，但广泛的传染病学研究未检测出有瘙痒病传播给人类的迹象。BSE是在1986年在英国首次被发现。当时大量的牛和个别牛群被感染。其他国家也出现了BSE疫情，有的是从英国进口的动物中发现的，有的则是从本土的动物中发现的。就BSE的生物特性而言，它不同于其它自然形成的TSE。显而易见，物种屏障可能有不同，向人类传播很可能是来自其它物种。人类CJD（vCJV）的一种新的变异形式的出现，使人们进一步意识到BSE因子会传播给人类。因此要慎重审查医疗器械制造用生物材料是否是来自于通过非实验途径而感染上了TSE的物种。在这种情况下，宜按以下指南使这种污染的风险降至最低。所有器械都宜针对具体情况来考虑。D.3 TSE传染原的风险管理D.3.1 原理医疗器械就其潜在的TSE传染原传播方面的安全性取决于很多因素, 最为重要的有以下七个方面：-所用动物种属（见D.3.2）；-地理来源（见D.3.3）；-原料组织的