生物标记物在骨关节炎中应用进展Word格式.docx

1、1.1骨代谢标记物通过测定尿中吡啶诺林（pyridinoline , PYD及I型胶原N尾端交联 肽（NTX-I）和C尾端交联肽（CTX-I）水平可反映骨I型胶原的代谢。研 究发现OA患者中PYD水平明显升高，进展期OA患者尿中CTX-I水平 明显高于对照组。血清降钙素作为一种反映骨合成的标记物在 OA患 者的研究中表现出不一致的结果。利用现有的骨代谢标记物反映0A病情欠满意。更多学者致力于挖掘 更具特异性、敏感性的反映软骨和滑膜代谢的标记物。1.2软骨代谢标记物目前可通过数种标记物的检测反映软骨H型胶原的合成代谢， 其中， H型胶原羧基木端肽（CTX- H ）最为重要。多项研究已证实0A和R

2、A患 者中尿CTX-H水平明显升高。通过测定血清PIICP（procollagen type n C-terminalpropeptide ，H型前胶原羧基端前肽）发现H型胶原合 成在0A早期阶段即有增加。Rousseau：2利用ELISA法测定PIIANP， 发现其水平在0A患者中降低。Deberg :3发现了软骨II型胶原2 种降解产物肽：C0II2-1及Coll 2-1 NO2水平在0A患者中升高。Charni:4发现膝0A患者中尿HELIX-n水平较健康对照组显著升高。 表1 骨，软骨，滑膜代谢标记物的BIPED分类组织分子合成标记物降解标 记物BIPED分类方法骨I型胶原1.2.1非

3、胶原蛋白软骨可聚蛋白多糖（aggrecan）为软骨基质中另一重要组成部分。其降解产物中 COMP（cartilage oligomeric matrixprote in） 最具代表性。多项研究证实COM水平在OA患者中增加。此外，研究发现 OA 患者尿戊糖苷水平高于对照组，且不受年龄、 BMI等因素影响而仅与OA相关联。1.2.2 蛋白水解酶多种蛋白水解酶参与软骨基质的降解，包括：基质金属蛋白 （MMPs matrix metalloprote in ases） 禾口可聚蛋白多糖酶 （aggreca nases） 等。 可测定的MMPs勺亚种中，MMP-I和MMP-3被研究最多。MMP通常受

4、TIMPs（tissue in hibitors of metalloprote in ases） 调节，其中较为重要的为TIMP-1和TIMP-2亚种。1.3滑膜代谢标记物研究发现尿中存在吡啶诺林的一种糖基化物：葡萄糖基 -半乳糖基-吡啶诺林（Glc-Gal-PYD），可特异性反映滑膜组织的代谢，0A患者中 其水平明显升高。透明质酸（Hyaluronic Acid ，HA）是软骨滑膜的组 成成分之一，Elliott :5发现在0A患者中HA的水平升高，但HA在人体其他组织中也广泛分布，因此其血中水平可能受 0A外的其他因素影响。YKL-40（软骨糖蛋白）为软骨细胞和滑膜分泌，在体内其他 组织

5、中也有存在（脑、肾和胎盘组织）。研究发现严重膝 0A患者滑液 和血液中YKL-40水平明显升高，且与疾病严重程度呈正相关，提示 血中YKL-40水平主要反映关节代谢情况。2OA中生物标记物的临床应用2.1诊断性标记物尽管目前研究的大部分标记物水平（CTX- n, COM, PYD等）在大部 OA个体中明显升高，但在一定比率患者中却表现出正常水平。这提 示这些标记物单独作为OA诊断工具仍不具备足够敏感性。在无髋 OA 影像学特征性表现的患者中，血 COMP勺升高已被观察到与髋部相关 症状（疼痛，僵直）有关联，但在膝OA患者中无此发现。COM和NTX-I 被发现与老年女性OA患者影像学进展有一定相

6、关，在影像学表现超 过4年的绝经后膝OA女性患者中，COM和NTX-I水平升高。研究发 现在伴有膝部创伤的患者中，在X线尚无表现但已有关节镜下发现的 软骨退化的早期阶段，滑液中 PIICP水平即有升高，Chevalier :6 发现滑液中CTX-n水平在影像学无表现的 OA早期阶段即有升高，且 其水平较对照组升高达三倍之多。总之，尽管一些标记物可能在 OA早期阶段即明显升高，但这些标记 物因缺乏足够敏感性，特异性尚不能被单独用于个体 OA患者的诊断。 2.2疾病严重度标记物疾病严重度标记物（burden ofdiseasemarkers） 主要评估OA的严重 程度或累及范围，特别是某一时间点的

7、疾病情况1在一项71例 女性OA患者的研究中发现，全身多发性OA患者中CRPPYDYKL-40, MMP-刑nMP-1水平相对于仅罹患膝 OA患者明显升高。Elliott :5 在一项包含多人种样本病例的大型研究中发现白色人种 HA水平相对黑种人明显升高，男性高于女性。另一项含 291例白人膝OA患者的 研究发现：血 COM水平随着患者 K-L（Kellgren-Lawrenee grades） 评分增加而显著升高。Garnero : 7在324例绝经后妇女中研究发现，不同部位OA患者尿中CTX-n水平也不相同，提示可以此鉴别不同部位的OA用于评估疾病严重程度的标记物与那些用于诊断的标记物参数

8、相似，因此多数同时隶属于以上两类标记物。由于 0A常存在于1个以上部位且常伴有各部位症状不同程度的叠加， 因此，疾病严重度标记物目前仅应用于临床研究，尚不能在个体患者中仅凭一种标记物精确 地反映疾病严重程度。2.3疾病预后标记物研究发现相对非进展期或控制期患者， 进展期0A患者CTX-I及血清 降钙素水平较高，然而另外一些研究得出相反的结果。这可能由于： 骨代谢标记物不仅反映出 0A引起的软骨下骨异常，同时也反映全身 骨骼代谢情况，因此易受年龄、绝经、骨质疏松及其他骨骼系统疾病 影响。在一项172例4年以上病程原发性膝 0A患者中研究发现，进展期患 者滑液中H型胶原代谢产物 PIICP水平较非

9、进展期患者明显升高。鹿 特丹研究中心随访1 235例膝和（或）髋0A患者6.6年发现CTX-H 和HELIX- H水平的升高与膝和髋 OA的患病率和病情进展密切相关8。在另一项含333例髋0A患者的研究中发现，CTX-II和HA处 于高水平状态的患者伴有影像学上病情的迅速进展表现。 Deberg 9 研究发现膝0A患者尿C0II2-I和Coll2-I NO2 高水平状态超过1年 可预测以后3年间关节间隙狭窄程度的变化。Pavelka : 10随访89 例膝OA患者2年发现，HA高基础水平状态与OA影像学上迅速进展 相关。Sharif : 11对115例膝OA患者随访5年发现，进展期患者 COM

10、基础水平明显高于非进展期患者。 Garnero : 12随访75例膝 OA患者1年发现，低PIIANP水平和高CTX-H水平患者相比对照组膝 关节损害速度加快8倍。在一项230例膝OA患者的研究中发现，通 过测定H型胶原代谢产物（C2C, PIICP，C1, 2C, PIICP）基础水平可 预测18个月间OA影像学进展。由于在OA患者，关节损伤包含骨、软骨、滑膜，因此使用数种标记 物的组合预测疾病预后十分必要。2.4 疗效标记物BRISK研究中心在一项为期1年含186例轻至中度OA患者的前瞻性 研究中发现，选用二磷酸盐制剂治疗后，尿 CTX-n水平显著降低。在一项含201例膝OA患者的研究中发

11、现，应用非类固醇抗炎药治疗 后尿CTX-H水平下降13。 12在另一组选用 COX-2抑 制剂治疗的膝OA患者中得到类似结果。Christgau : 14在212例膝OA患者中研究发现，高 CTX-H基础水平患者在使用硫酸氨基葡萄糖治疗超过 3年后CTX-H水平明显下降。 在一项含301例绝经后女性OA患者的研究中，选择性雌激素受体调 节剂可使尿CTX-H水平明显降低15。Manicourt : 16发现膝OA 患者中，鮭鱼降钙素治疗后尿 CTX-H，C2C和MMP-1 3水平明显下 降。一旦关于OA患者对于软骨蛋白活性药物治疗的反应标记物的相关评测得以完善，生物标记物可能提供更多治疗对于软骨

12、循环作用的相关信息，这将极大补充完善由临床和影像学提供的信息。2.5研究性标记物研究性标记物（investigative markers） 是一类无足够依据包含于其他分类中的标记物，采用新的研究方法获得的标记物可归于此类1 。例如，研究发现尿液中存在一种与膝和髋 0A密切相关的新型标记物并与K-L评分相关可被归于此类。然而，数项关于编码关节软 骨和细胞外基质蛋白基因的研究尚未得到足够证据去证实这些基因 的非同义突变是原发性 0A的危险因素。研究性标记物的临床应用尚 有待时机，但它们提供了 0A发病机理的新信息，临床具潜在应用前 景。3结论在以往关于0A标记物的研究中，II型胶原降解产物CTX-

13、n似乎是 迄今为止最有应用前景的标记物之一68，1216。由于软骨中 可聚蛋白多糖大量存在且起重要作用，结合测量H型胶原和软骨可聚 蛋白多糖合成和代谢产物可能比单一测量某一种标记物提供更多有 效信息，发现系列高敏感性，特异性生物标记物组合和简便行之有效 的检测方法用于0A的早期诊断，监测疾病进展，评估预后将是未来 的研究方向。【参考文献】1 Bauer DC, Hun ter DJ, Abramso n SB， et al. approach J . Osteoarthritis Cartilage , 2006, 14:723-727.2Rousseau JC, Zhu Y, Miossec

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15、1NO2）for studying oxidative-related type II collagen network degradation inpatients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis J.Osteoarthritis Cartilage , 2005, 13:258-265.4Charni N, Juillet F, Garnero P. Urinary type IIcollagen helical peptide（HELIX-II） as a new biochemical marker of cartilage d

16、egradation in patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis J . Arthritis Rheum 2005, 52:1081-1090.5Elliott AL, Kraus VB, Luta G, et al. Serumhyaluronan levels and radiographic knee and hip osteoarthritis in African America ns and Caucasia ns in the Joh nston County OsteoarthritisProject J .

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18、ELYstudy J . Arthritis Rheum , 2004, 50:3137-3144.8Reijman M, Hazes JM, Bierma Zeinstra SM, et al.A newmarker for osteoarthritis:cross-sectional and Iongitudinalapproach J . Arthritis Rheum , 2004, 50:2471-2478.9Deherg M, Labasse A, Christgau S, et al. One-yearin crease of Coll 2-1, a new marker of

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20、rtilage , 2004,12:277-283.11Sharif M, Kirwan JR, Els on CJ, et al. Suggestion of non li near or phasic progressi on of knee osteoarthritis based on measureme nts of serum cartilage oligomeric matrix prote inlevels over five years J. Arthritis Rheum2004, 50:2479-2488.12Garnero P, Ayral X, Rousseau iC

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