新版GMP疑难问题及解答10Word格式.docx

1、如果已知某一成分在生产或储存期间含量会降低，生产时可适当增加投料量，以保证有效期内含量能符合规定。遇到此类情况，按制剂标准限度的上限投料是符合规定的，也可经过验征，并符合注册要求，超过上限。问题305 :注射剂中辅料活性炭的用量，一定要严格称量、准确投入使用吗？必须要加除尘罩除尘吗？比如按工艺处方比例以100 g，95 g 或110 g 用量投入使用有影响吗？（因为炭飞扬，操作过程不难，但是房间难清洁）。应按照处方量投入使用。除尘必须考虑，但不一定是加除尘罩。【第一百八十五条】应当建立划分产品生产批次的操作规程，生产批次的划分应当能够确保同一批次产品质量和特性的均一性。问題306 :生产过程因

2、受总混锅量的限制，批量受限制。如果采取验证方法，证明产品是均一的，操作步骤是：先总混两锅，再分别从两锅中各取一半进行总混，可以吗？此方法不足以证明产品是均一的。2010年版GMP 第三百一十二条明确规定口服或外用的固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合所生产的均质产品为一批，此方法不符合规定。一般对最终混合的要求是在同一容器内、同一时间内完成的混合，并经确认证实物料的均一性。问题307:小容量注射剂，一次配液后灌封，由于灭菌柜容量有限，因此一批药液灌封后要分两柜灭菌，灭菌和热原检查均按柜次取样检查，如保证产品生产的追溯性，我们对产品的批号制订为同一配液罐一次配制的药液为大批号

3、，每一灭菌柜次为亚批号，产品出厂批号是大批号加亚批号的形式，即我们的批生产记录为“一头一尾”的形式，配液之前是大批号，从灭菌开始到灯检再到包装按亚批号分开记录，这样做妥否？为完成某些生产操作步骤，可以采取亚批的方式，进行批号控制。对于问题中所提供的信息，可以釆用统一配液分批制备灌装，釆用分柜按亚批检验，但需要建立产品的质量追溯方法，最终产品可不用亚批号标示，也可以采用制备批号进行最终放行。问题308:我们有一个最终灭菌品种，灭菌时有两个亚批号，如果根据附录1 的方法取样，是否可以将无菌试验和动物实验作为一个批号来进行，而不是分作两个亚批号来做？应该分别取样、分别检测，出一个报告书。如两个亚批号

4、不一致，通过OOS调查处理。问题309:经过回顾分析、验证及风险评估后，中药固体制剂能否采用1998年版GMP的要求进行多次混合作为一批？最终混合应符合批的概念，在同一容器内一次完成混合。【第一百八十六条】应当建立编制药品批号和确定生产日期的操作规程。每批药品均应当编制唯一的批号。除另有法定要求外，生产日期不得迟于产品成型或灌装（封）前经最后混合的操作开始日期，不得以产品每装日期作为生产日期。问題310: 个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品，是否可以？可以，但要编制两个批号。一个配液罐的同一批产品，供两个灌装机分别生产不同规格的产品时，应按灌装机分别分配批号，防止混淆，批

5、号应可追溯到配液罐的生产信息。注意合理计算、控制批平衡。【第一百八十七条】每批产品应当检查产量和物料平衡，确保物料平衡符合设定的限度。如有差异，必须査明原因，确认无潜在质量风险后，方可按照正常产品处理。问题311:每批产品必须要做物料平衡计算吗？能否仅做产量（成品率），只有当超过某个限度后再做平衡计算？因为成品率也可以反映混淆为质量问題？依据第一百七十五条，批记录上仅在“必要时”的平衡计算，能否理解为不是每批产品都要做平衡计算？收率不能代替物料平衡，所以每批不同的主要生产工序必须做物料平衡。物料平衡的设置，其目的是防止混淆或差错风险事后进行控制的有效手段。产量（成品率）也称收率，其目的是反映批

6、生产的经济指标。物料平衡与收率的计算的差异，在于物料平衡是否包括可收集的废品及生产过程、成品取样的数量，物料平衡可以准确反映物料的使用情况和去向。而收率因计算方式、设备装备水平、生产管理水平、生产作业方式不同受到干扰影响，难以发现混淆差错缺陷的出现。问题312:条款中指出“确保物料平衡符合设定的限度，如有差异，必须查明原因”。这种物料平衡差异调查，是否按照偏差对待，并且展开偏差调查？超出物料平衡限度范围的物料平衡差异属于偏差，当出现偏差后，应当进行偏差处理。物料平衡是产品生产过程中出现异常情况时控制质量的重要手段，也可以有效地预防物料、不合格品、印字包材的流失失控以及混淆。当出现物料平衡超限，

7、说明生产过程出现了异常状况，根据批生产记录确定超限的工艺区间。应重点调查物料数量的多少，包括供应商供应的数量、称量（计量）的准确性；生产过程、称量过程是否有抛撒、残留、挥发，是否有与其他产品的混淆等因素。【第一百八十八条】不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作，除非没有发生混淆或交叉污染的可能。问題 313：“不得在同一生产操作间同时进行不同品种和规格药品的生产操作”，口服制剂：如一个操作间有多台热风循环干燥箱，在同一天分不同时段对不同产品分别上料和收料生产，行不行？对于口服制剂，交叉污染是药品生产的主要风险，对于同一操作间多台热风循环干燥箱同时进行多品种生产，有交叉污染的风

8、险，仅上料和收料时分时段，不可行。对于固体制剂生产，热风循环干燥箱难以做到密闭生产，所以在同一天、不同时段吗，不得对不同产品分别上料和收料生产。问题314 :同一品种、同一规格产品的不同生产工序 （物料状态不同）可否在同一操作间内进行？可以在同一操作间内进行。在同一品种、同一规格产品的不同生产工序，在同一操作时间内进行生产应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。如工序高API（活性成分）含量的物料交叉污染低API含量的工序，对产品质量、工艺过程产生影响。问题315: 不得在同一生产操作间内同时进行不同品种和规格药品的生产操作；对于同一品种、同一规格但

9、不同批号的药品是否可以？同一规格、不同批号的药品在同一生产操作间内同时进行生产，有发生混淆的风险，宜分开。不可避免时，同一品种、同一规格产品的不同生产工序在同一操作间内进行生产，应进行必要的风险评估，针对可能的风险进行必要的控制，防止不同工序间的交叉污染和混淆。问題316：中药口服固体制剂车间与化学药口服固体制剂车间可否共用车间？经过风险评估，决定是否可以。应经验证确认产品间无相互影响，验证时至少应考虑物料、原料、微生物、生产环境不相互影响，清洁后的残留符合规定。问题317: F。值小于8的中药注射剂可以与F。值大于8的化药注射剂（最终灭菌）共用一条生产线吗？应进行共线的风险评估，并且两种产品

10、都严格执行非最终灭菌工艺的要求。【第一百八十九条】在生产的每一阶段，应当保护产品和物料免受微生物和其他污染。问题318:对于非无菌API（活性成分）一般区，如何确保免受微生物污染？答: 非无菌API一般区也应保护产品和物料免受微生物和其他污染，为保证成品的质量奠定基础。由企业根据产品的需要，通过过程控制，防止其他污染，还应决定是否采取免受微生物污染的控制措施。对于生产区的微生物控制，应从进入生产区的人员、生产设备设施器具、物料、相关控制程序文件、生产坏境五个方面进行控制。【第一百九十条】在干燥物料或产品，尤其是高活性、高毒性或高致敏性物料或产品的生产过程中，应当采取特殊措施，防止粉尘的产生和扩

11、散。问题319:高活性物料和产品指什么样的产品和物料？单位重量相对活性高的物质就是高活性物料。目前国内没有法定的评价方法，可以通过物料的MSDS （材料安全数据表）等分类标准进行分类。高活性物料和产品是指以下几个方面活性高的物质：高生物活性（细菌、病毒等）；高毒性，高致敏性 （参考半致死量LD50数值）；以及高环境风险的原辅料和药品。具体可参考危险化学品名录。【第一百九十四条】每次生产结束后应当进行清场，确保设备和工作场所没有遗留与本次生产有关的物料、产品和文件。下次生产开始前，应当对前次清场情况进行确认。问题320: 清场确认与生产前确认应由哪个部门或人员来进行？本部门指定人员？还是质量部人

12、员？清场检查属于药品生产过程控制中的一部分，此项工作一般由生产部门人员进行。清场检查，需建立以下工作：1）建立清场控制程序，规定清场检查的项目、方法、检查时机、检查可接收标准、检查结果现场控制要求、检查结果记录等内容；2）从事清场检查人员应经过培训与评价，予以岗位资格确认；3）质量管理部门应对清场检查人员的检査进行评价，并对检查结果的相关记录进行审核。问题321:第一百九十四条和第二百零一条的区别；“每次”“每批”企业要做到在每批生产结束后要清场设备和场所与本次生产有关的物料，那是否每批压片结束后要把所有的模具和冲头都折下来清场使之符合要求？“每次”“每批”的表述没有本质的区别。第一百九十四条

13、和第二百零一条都要求每个生产阶段生产结束后进行清场，第一百九十四条的内容是讲清场的原则要求，主要是生产后的清场要求和生产前的清场确认的要求，第二百零一条主要是清场记录的具体要求。药品生产根据剂型、生产工艺要求、生产作业方式等不同，清场可采用单批次生产或多批次连续生产两种方式。对于连续生产，经过风险评估，可以采用大清场或小清场两种方式。单批次生产的产品每次结批后需要把所有与物料接触的部分进行彻底的清洁、清场，所有与上批相关的生产物料、文件等清离现场，使之符合下次生产的要求，即所谓的“大清场”，即包括把所有的模具和冲头都折下来清洁。多批次连续生产的产品可以在批与批间进行所谓的“小清场即仅需将标识有

14、上一批批号的产品、文件等与下批生产无关的物料进行清场。不必把所有的模具和冲头都折下来清洁，对设备外表面及环境进行清洁。【第一百九十七条】生产过程中应当尽可能采取措施，防止污染和交叉污染，如：（一）在分隔的区域内生产不同品种的药品； （二）采用阶段性生产方式；（三）设置必要的气锁间和排风；空气洁净度级别不同的区域应当有压差控制；（四）应当降低未经处理或未经充分处理的空气再次进入生产区导致污染的风险；（五）在易产生交叉污染的生产区内，操作人员应当穿戴该区域专用的防护服；（六）采用经过验证或已知有效的清洁和去污染操作规程进行设备清洁；必要时，应当对与物料直接接触的设备表面的残留物进行检测；（七）采用

15、密闭系统生产；（八）干燥设备的进风应当有空气过滤器，排风应当有防止空气倒流装置；（九）生产和清洁过程中应当避免使用易碎、易脱屑、易发霉器具；使用筛网时，应当有防止因筛网断裂而造成污染的措施；（十）液体制剂的配制、过滤、灌封、灭菌等工序应当在规定时间内完成；（十一）软膏剂、乳膏剂、凝胶剂等半固体制剂以及栓剂的中间产品应当规定贮存期和贮存条件。问题322:原料药要求包装环境D级（约10万级），外装（复合塑料编织袋）能够进入D 级环境吗？复合塑料编织袋应不脱落纤维，并进行有效地清洁处理后，可以进入。问題323: 个房间中有两个罐子，一个用于溶解原料，另一个用于中间产品贮存，有可能溶解的与中间贮存的是

16、不同批次的，允许吗？允许。应有防止差错和防止交叉污染的措施。储罐有良好的密封性，可以保证罐与罐之间不相互影响，操作中如果使用挥发性强的溶剂，应避免两罐同时暴露操作造成影响。【第一百九十九条】生产开始前应当进行检查，确保设备和工作场所没有上批遗留的产品、文件或与本批产品生产无关的物料，设备处于已清洁及待用状态。检査结果应当有记录。【第二百零一条】每批药品的每一生产阶段完成后必须由生产操作人员清场，并填写清场记录。清场记录的内容包括：操作间编号、产品名称、批号、生产工序、清场日期、检査项目及结果、清场负责人及复核人签名。清场记录应当纳入批生产记录。问题324:（1）在通常的连续生产状态下，两批产品

17、通常会连续进行，按照第二百零一条，生产后应做清场，紧接着接照第一百九十九条，又需要再次进行清场确认检查，可否在连续生产状态下把两个步骤合为一步，在生产前进行？（2）目前欧盟、美国均强调在生产前进行清场，通常在生产后就不再做清场了。请问我国要求在生产后清场的主要目的是什么？（如果清场的目的是防止污染，在生产前进行就应该可以了。）药品生产的清场包括设备、容器清洗和现场淸理。不同的生产方式，其清场的内容有所不同，如采用连续生产方式的生产清场，在连续生产换批时，清场仅做现场淸理，设备外表面及环境的清洁，不做设备内表面清洗，但必须进行淸场；如换产品或生产到一段时间后进行设备清洗，清场不仅要做现场清理，而

18、且还要对设备进行清洗。生产后清场确认的目的是避免上批物料的遗留，避免对生产环境的污染。生产前的清场其目的是对上批生产清场结果进行确认，并确认与药品直接接触的设备部件、器具的清洁状态，避免产品污染和交叉污染的风险发生。对于连续生产方式清场检查，换批生产时的检查目的是检查上批物料、产品、文件的清理完成结果，检查合格后，方可转换为下批号产品生产。生产结束应及时清场，避免微生物的滋生或产品的降解。欧盟、美国并没讲生产后不再做清场，在生产前进行。不能把生产后的清场和生产前的清场确认混为一谈。下批次生产前的清场检查，其目的是检查上批清场结果是否达到本批生产过程的要求。【第二百零二条】包装操作规程应当规定降

19、低污染和交叉污染、混淆或差错风险的措施。问题325:产品包装，有些异型片或丸不适宜自动机器装瓶，只能手工装瓶，可否？特殊情况下，可以手工包装。注意防止污染和交叉转染。【第二百一十三条】包装期间，产品的中间控制检査应当至少包括下述内容：（一）包装外观；（二）包装是否完整；（三）产品和包装材料是否正确：（四）打印信息是否正确；（五）在线监控装置的功能是否正常。样品从包装生产线取走后不应当再返还，以防止产品混淆或污染。问题326（1）样品从包装生产线取走不应当再返还？如果采用手工包装，中间控制检查也在包装现场进行，能否将样品返还？（2）样品从包装生产线取走后不应当再返还，如何执行？对包装生产线的取样进行评价，确认无混淆或污染风险后放回，并在文件中明确规定，这样可以吗？第二百一十三条设置的目的是防止包装生产过程中因过程控制需要取样进行非破坏性试验，目检时发生混淆的风险。因此，依据第五十六条有关中间控制区域的设定原则，一般在包装生产线现场设置中间控制检测台，包装生产中间控制可以在现场进行检查，可避免样品离开生产线。企业不应当采用风险评估作为企业不遵守或不执行某条法规的理由和借口。企业应合理设置中间控制检查场所，一般建议中间控制设置在生产现场。对于已完成初级包装的产品进行非破坏性试验的，在确认无混淆或污染风险、质量合格后可以放回生产线。