ACOG妇产科临床处理指南多囊卵巢综合征分享Word格式.docx

1、多囊卵巢 NR NR 缩写：R，诊断必须；NR，为诊断标准但是不是必须具备* 所有推荐的诊断标准，除外引起这些症状和体征的其他可能病因，出现多种表现时可诊断 Dunaif A, Given JR, Haseltine FP, Merriam GR, editors. Polycystic ovary syndrome. Boston（MA）:Blackwell Scientific Publication;1992. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risk related to polycy

2、stic ovary syndrome. Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Fertil Steril 2004;81:19-25. Azziz R, Carmina E, Dewailly D, Diamanti-Kandarakis E, Escobar-Morreale HF, Futterweit W, et al. Position statement: criteria for defining polycystic ovary syndrome as a predominantly hype

3、randrogenic syndrome: an Androgen Excess Society. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4237-45. 高雄激素可以为多毛症的表现或者血生化检测的高雄激素血症。PCOS的发病率因诊断标准不同而有差异。在生育年龄的女性中大约7%有高雄激素性慢性无排卵（如，NIH标准）。在黑人以及白人女性中多毛症或者循环中雄激素水平增高的发病率没有明显的差异（6）。更广泛采用的鹿特丹标准与NIH相比，正常性激素水平无排卵女性的流行率增加了91%至55%不等（7）。而使用雄激素过多协会的诊断标准时，其流行率在两个值之间（4）。框1：多囊卵

4、巢综合征患者的评估体格检查 血压 体重指数BMI（体重（kg）除以身高（m）的平方） 25-30为超重，大于30是肥胖 腰围来决定体脂分布 腰围大于35英寸为异常 出现高雄激素血症和胰岛素抵抗的红斑 痤疮、多毛症、雄激素性秃头、黑棘皮症实验室检查 生化证实高雄激素血症 总睾酮和性激素结合球蛋白或者有生物活性的游离睾酮 排出其他原因的高雄激素血症甲状腺刺激的激素水平增高（甲状腺功能紊乱） 泌乳素（高泌乳素血症）17-OH孕酮（21-羟化酶缺乏引起的非经典的先天性肾上腺增生） 随机游离水平低于4ng/ml 或者晨起空腹水平低于2ng/ml可考虑筛查库欣综合征（Cushing综合征）以及其他罕见病，

5、如肢端肥大评价代谢异常2小时口服糖耐量试验（空腹血糖低于110mg/dl为正常，110-125mg/dl为空腹血糖受损，高于126mg/dl为2型糖尿病），随后给予75g葡萄糖口服，2小时后测葡萄糖水平（低于140mg/dl为正常糖耐量，140-199mg/dl为糖耐量受损，高于200mg/dl为2型糖尿病） 空腹血脂及脂蛋白水平（总胆固醇、高密度脂蛋白低于50mg/dl为异常、甘油三酯高于150mg/dl为异常、低密度脂蛋白通常用Friedewald方程计算）超声检查l 多囊卵巢的诊断：在一侧或者两侧卵巢中，直径为2-9mm的未成熟卵泡大于或者等于12个，或者卵巢的体积增大（超过10cm3）

6、。如果卵泡的体积大于10mm，需要在早卵泡期重新测一次以计算卵巢体积和面积。一侧卵巢呈多囊样改变即可诊断。l 鉴别异常的子宫内膜可考虑的其他检验l 检测促性腺激素以确定闭经的原因l 对年轻、有胰岛素抵抗和高雄激素血症的红斑的或者接受诱导排卵的女性检测空腹胰岛素水平l 对迟发的多囊卵巢综合征症状或者库欣综合征红斑的女性进行24小时尿游离皮质醇分泌试验或者低剂量地塞米松抑制试验病因PCOS相关的致病基因尚不明确，目前还没有推荐的基因学筛查方法。也没有证实某些特异的环境因素可以引起PCOS。胰岛素抵抗可能是该病的重要病因（5）。伴有肥胖时可能会加重PCOS病情。但肥胖不是PCOS的诊断标准，大约20

7、%的PCOS患者不伴有肥胖。美国的肥胖患者比其他国家要多，所以PCOS的表型可能不同。代偿性的高胰岛素血症可能会引起性激素结合球蛋白（SHBG）水平的降低，从而使得循环中具有生物活性的雄激素水平升高，从而起了刺激肾上腺和卵巢的雄激素产物增加的作用。胰岛素对下丘脑也有直接作用，如异常的饮食刺激和促性腺激素分泌。临床表现PCOS通常表现为月经紊乱（从闭经到月经过多都可以出现）和不孕。因此，对这部分女性要关注其诱导排卵的风险，因为她们有卵巢过度刺激和多胎妊娠的风险增加。另外，PCOS女性发生妊娠合并症的风险增加，包括妊娠期糖尿病和妊娠期高血压疾病等（8）。在不孕治疗时出现的医源性多胎进一步加重了妊娠

8、合并症的风险。皮肤表现，尤其是外周雄激素增多引起的症状如多毛症和痤疮，以及更少见的雄激素性秃头，在多囊卵巢综合征患者中很常见（9）。PCOS患者发生胰岛素抵抗以及相关疾病的风险增加，如代谢综合征（见框 2）（10），非酒精性脂肪肝（11），以及肥胖相关的疾病如睡眠呼吸暂停等（12）。近些年来，对PCOS相关的情绪障碍和抑郁的认知逐渐增加。 PCOS的鉴别诊断其鉴别诊断包括雄激素增加的其他原因（见框 3）。病史和体格检查中用于鉴别诊断可能病因的要点如框1所示。询问病史时需要着重于雄激素过多的各种体征的开始时间以及时程、月经情况以及用药情况，包括外源性雄激素的使用情况。有糖尿病和心血管疾病的家族史

9、（尤其是一级亲属患有早发的心血管疾病男性早于55岁，女性早于65岁）也很重要。体格检查应该包括评价秃顶情况、痤疮、阴蒂增大以及体毛分布，也包括盆腔检查来判断是否有卵巢增大。要注意有无痤疮以及严重程度。要记录胰岛素抵抗的征象如高血压、肥胖、向心性脂肪分布以及黑棘皮症等表现。黑棘皮症为皮肤出现天鹅绒样、苔样疣状的色素过度沉着，主要出现于颈背部、腋下、乳房下方、甚至分布于外阴。黑棘皮症更倾向于是胰岛素抵抗或者药物反应的体征，而其本身并不是独立的疾病。其他的与黑棘皮症相关的罕见的疾病也应当考虑到，如胰岛素瘤和恶性疾病，尤其是胃部的腺癌。阴蒂增大很少见于多囊卵巢综合征患者，一旦出现需要查明其他的原因。库

10、欣综合征极为罕见（发病率约1/1,000,000），而且其筛查试验的敏感性或特异性不是100%（15），所以，并不推荐对高雄激素性慢性无排卵的所有女性常规进行库欣综合征的筛查。而对于那些有库欣综合征的伴发症状的女性应当进行筛查，包括满月脸、水牛背、腹纹、向心性脂肪分布、或者高血压（见框1）。近端肌肉病变和易挫伤，也可以协助鉴别出库欣综合征患者，其并不是PCOS的典型表现。卵巢和肾上腺的雄激素分泌性肿瘤总是伴有循环血中雄激素水平的升高。但是，没有确定的绝对值可以确定诊断肿瘤，因为并没有可以排除肿瘤的最低雄激素水平。曾经认为睾酮水平高于2ng/mL和硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）水平高于700mg/

11、dL分别为可疑卵巢和肾上腺肿瘤的临界值，但是这些截断水平的敏感性和特异性很差（16）。目前还没有检测循环中雄激素的最佳方法来描记不明原因的雄激素过多。目前AES推荐的是通过平衡透析法直接检测游离睾酮浓度，或者通过精确测定总睾酮浓度（如通过使用色层分析柱的放射免疫检测，或者质谱测定）和SHBG（如使用竞争结合或者高效免疫为基础的试验测定）计算游离睾酮浓度。每位临床医生都应该了解自己单位实验室的检测分析方法和参考值范围，因为美国境内尚没有统一的睾酮检测方法，而且，在女性中的敏感性和可信性通常都比较差（17）。检测DHEAS水平在女性迅速发生男性化时很有用（作为肾上腺来源疾病的标志物），但是用于评价

12、常见的多毛症时，其作用有限。框 2 ：代谢综合征诊断女性的代谢综合征最常使用的标准是更新的成人治疗小组III诊断标准，包括升高的血压（130/85mmHg）、腹围增加（35英寸）、空腹血糖水平升高（100mg/mL）、降低的高密度脂蛋白胆固醇水平（50mg/dL）、以及升高的甘油三酯水平（150mg/dL）。Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, et al. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart

13、 Association/National Heart, Lung, and Blood Institute scientific statement: executive summary. Circulation 2005;112;e285-e290.框 3：多囊卵巢综合征的鉴别诊断需要考虑的因素分泌雄激素性肿瘤外源性雄激素库欣综合征非经典的先天性肾上腺皮质增生肢端肥大症胰岛素作用的基因缺陷原发性下丘脑性闭经原发性卵巢功能衰竭甲状腺疾病泌乳素疾病肾上腺和卵巢都会增加女性循环中雄激素水平。肾上腺倾向于分泌弱的雄激素，如脱氢表雄酮（DHEA）或者硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）（共计90%的肾上腺来

14、源）。这些激素，除雄烯二酮外，均可以作为更强效的雄激素的前体激素，如睾酮或者脱氢表雄酮。卵巢是睾酮的主要来源，据估计约有75%的循环中的睾酮来源于卵巢（主要来自干燥、脂肪以及皮肤等部位的激素前体的外周转化，也通过直接分泌）。雄烯二酮，主要是卵巢来源，是唯一的一种绝经前女性循环中水平高于男性的雄激素，但是，其雄激素效能仅相当于睾酮的10%。脱氢表雄酮是最强效的雄激素，尽管其循环水平很低，并主要是睾酮经细胞内的5-还原酶作用而来。泌乳素轻度增高在PCOS中很常见（18）。泌乳素水平可以鉴别泌乳素瘤，因为其分泌大量的泌乳素并可以刺激卵巢产生雄激素，但是却极少引起高雄激素性慢性无排卵。考虑到月经紊乱的

15、女性其甲状腺疾病的复杂临床表现和频率，检测血清中甲状腺雌激素（FSH）的水平也很有用。临床中的注意事项和推荐规范哪些人需要进行非经典的先天性肾上腺皮质增生的筛查以及怎样筛查？非经典的肾上腺皮质增生，经常也成为迟发型先天性肾上腺皮质增生，可见于无排卵合并多毛症的成年女性中，主要是由于产生类固醇的酶即21-羟化酶（CYP21）的基因缺陷。在欧洲和美国，先天性肾上腺皮质增生在德系犹太人中的发病率最高，其次是西班牙裔、南斯拉夫裔、阿拉斯加的美国因纽特土著人、以及意大利裔（19）。患非经典的先天性肾上腺皮质增生的高危组女性以及可疑诊断为PCOS者应该筛查17-羟孕酮的水平。为筛查CYP21突变引起的非经

16、典的先天性肾上腺皮质增生，需要检测清晨的空腹17-羟孕酮水平。其值低于2ng/mL为正常。如果为卵泡期的清晨血样，一些调查者将其截断值定的比较高，达4ng/mL（20）。黄体期的血液样本，其特异性降低。17-羟孕酮水平增高时需要进行促肾上腺皮质激素（ACTH）刺激试验。在肥胖的PCOS女性中，减轻体重会改善卵巢功能吗？肥胖主要引起PCOS患者的生育和代谢异常。多项研究显示体重减轻可以降低循环中的雄激素水平改善PCOS患者内分泌综合征的主要因素，从而使月经恢复。体重的减轻与妊娠率的提高、多毛症的减轻以及血糖和血脂水平的改善有关（21-24）。在PCOS中应用降低体重的药物治疗的研究中，如肠道脂肪

17、吸收抑制剂奥利司他，或者降低食欲的药物西布曲明，也发现了卵巢功能有相似的改善（25,26）。病态肥胖并患有PCOS的女性接受胃旁路手术后，其生育和代谢异常几乎恢复正常（27）。而报道的上述变化，体重只降低了初始值的5%（28）。而体重减轻后游离睾酮水平的降低可能主要是由SHBG的增高引起（28）。正常体重PCOS女性，其体重减轻的作用尚不明确。PCOS是否会增加2型糖尿病的风险，以及哪些人群需要筛查？诊断为PCOS的女性需要通过检测空腹血糖以及随后口服75g葡萄糖并进行2小时血糖水平的检测，来筛查是否患有2型糖尿病和糖耐量受损（29）（见框 1）。对该类患者回顾性研究发现，与对照组人群相比，P

18、COS女性的糖尿病风险增加2-5倍（30，31）。在一项前瞻性队列研究中，11.9%的30岁以上的PCOS女性被内科医生诊断为2型糖尿病，而对照组只有1.4%（32）。其他的队列研究表明，即使应用最不严格的世界健康组织（WHO）诊断标准（2小时血糖水平140mg/mL），仍有高达40%PCOS女性被证实有糖耐量受损（33，34），尽管在较瘦的欧洲人中发病率略低（35）。在这些PCOS的队列研究中，未诊断的糖尿病患者占3-10%。在PCOS女性中期糖耐量受损的高危因素，包括年龄、体重指数（BMI）增高、高腰臀比以及糖尿病家族史等，与其他人群一致。目前还没有推荐的检测胰岛素抵抗的筛查试验。然而，对

19、代谢综合征的认知越来越多，代谢综合征是一种胰岛素抵抗伴有糖尿病和心血管疾病风险增加的临床表型（见框 2）。在多囊卵巢综合征女性中代谢综合征很常见，在一项大型的多中心研究中，其中33%的女性受其影响（10）。空腹血糖水平对糖耐量受损风险的预测能力有限，因此，一些组织推荐增加一项口服糖耐量试验（OGTT）来进行代谢综合征的筛查。该发现呈现出新的临床意义，是继糖尿病预防计划和其他糖尿病预防试验的推荐的生活方式的干预以及降糖药物如二甲双胍等显著降低了糖耐量受损的女性发展为糖尿病的风险后的又一发现（36）。对PCOS女性常规进行胰岛素水平的间的作用有限。没有研究证实胰岛素水平的评估可以协助鉴别出治疗有效

20、的女性。 PCOS对心血管疾病是否有长期作用，哪些人群需要接受筛查？患有PCOS女性应当进行心血管疾病风险的筛查，包括计算体重指数BMI、检测空腹血脂和脂蛋白水平以及代谢综合征的危险因素（见框2 和框3）。该类女性应当定期再次评估心血管疾病风险，因为每年大约有20%的转化为糖耐量受损（37），尽管低密度脂蛋白（LDL）水平随着时间改变仍趋于稳定（38）。定期运动和控制体重已经证实可以降低心血管疾病的发病率和致死率。这些改变应该优于用药。血脂异常是常见的代谢异常。根据美国国家胆固醇教育计划的指南，近70%的PCOS女性处于临界或者高血脂水平（39）。低密度脂蛋白水平不成比例的增加（38，39）。

21、PCOS女性被高度怀疑其心血管疾病的风险增加且发病较早，但是证据不足。没有前瞻性的研究表明PCOS女性发生心血管事件的风险增加。但是，许多队列研究，包括护士健康研究，表明绝经人群中既往月经稀发（40）或者伴有PCOS的其他症状（41，42），与心血管疾病或者事件，呈现剂量-反应风险增加。对绝经前的女性的研究发现，其亚临床动脉粥样硬化的发病率较对照组增加（从不足10%的PCOS女性有颈动脉内中膜厚度增加到40%的出现冠状动脉钙化不等）（43-45）。对无生育要求的PCOS女性，月经紊乱的最佳治疗方案是什么？联合激素避孕药治疗PCOS的月经问题有很多的可选方案。联合低剂量的激素避孕药是最常用的长期

22、治疗方案，是推荐的治疗月经紊乱的主要药物。尽管有很少的设计缜密的针对PCOS女性的研究，一般而言，联合激素避孕药通过多种机制发挥有益的作用，包括抑制垂体的黄体生成素的分泌，抑制卵巢的雄激素分泌，并增加循环中SHBG水平。个体用药时可能有不同的剂量和药物联合，因此会有不同的风险-获益比值。例如，不同的孕激素被证明对循环中SHBG水平有不同的作用（46），但是这是否会有临床获益目前还不明确。目前没有足够的证据证明哪种药物治疗最为有效。孕激素没有进行长期使用醋酸甲氢孕酮或间歇性口服醋酸甲氢孕酮治疗多毛症的研究。PCOS女性使用周期性口服孕激素治疗或者使用预防子宫内膜癌最有效的含孕激素的宫内装置的方案

23、还不清楚。单用孕激素的避孕药或者含孕激素的宫内装置是保护子宫内膜的可选方法，但是大约有50-89%的使用者会出现异常的出血（47）。胰岛素增敏剂最初用于治疗2型糖尿病的的药物也用于治疗PCOS。多数研究开始着重于研究通过降低循环中胰岛素水平来改善外周的胰岛素敏感性的药物。这类药物包括双胍类药物（如二甲双胍）和噻唑烷二酮类药物（如比格列酮和罗格列酮）（48，49）。这些药物极少引起低血糖。这些药物通常被称为胰岛素增敏剂，但是其药物的作用和风险-获益比不同。它们有种类的差异，例如，双胍类可以降低体重而噻唑烷二酮类会增加体重。即使是同一类药物，不同药物的风险-获益比也有显著的不同（50）。使用噻唑烷

24、二酮类治疗PCOS时这些作用会使获益减弱。尽管如此，使用这些药物改善胰岛素的敏感性与循环中的雄激素水平的降低，排卵率的增加和糖耐量的改善有关。（51，52）。因为治疗后排卵率很可能会改善，所以避孕的选择很重要。改善胰岛素敏感性的作用与降低血清的雄激素水平的作用很难完全区分，因为任何胰岛素敏感性的改善均会增加循环的SHBG水平，进而降低生物活性的雄激素水平。上述的降糖的药物目前都没有被美国食物药物管理局（FDA）批准用于治疗PCOS相关性月经异常，尽管二甲双胍的风险-获益比最安全。目前，还没有一项随机对照研究对这些药物治疗成年、儿童或者青少年PCOS的时间超过1年。这些药物预防PCOS的子宫内膜

25、增生或者子宫内膜肿瘤的作用很不清楚。对无生育要求的PCOS，降低心血管疾病和糖尿病的最佳医疗措施是什么？生活方式的调整是降低心血管疾病和糖尿病风险的最好的方法。胰岛素增敏剂和他汀类药物也可以考虑。生活方式的调整一致认为增加锻炼和饮食调整可以降低糖尿病风险，其作用与药物一致，甚至优于药物（36）。减轻体重可以改善多囊卵巢综合征相关的代谢异常。在减轻体重方面，热量的控制，而不是饮食的组成，是关键因素（53），针对PCOS的小型研究表明特别的低热量饮食最具有优势（54）。因此，对于PCOS女性而言，饮食调整最好的是限制热量摄入。糖尿病预防计划声明二甲双胍可以延缓高危人群（如糖耐量受损的人群）进展为糖

26、尿病（36），许多降糖药在高危人群中使用可以重复出相似的结果。使用二甲双胍治疗的PCOS女性，随时间进展其糖耐量会改善或者维持稳定不加重（55）。二甲双胍也会降低体重，但是研究结果并不一致（52）。二甲双胍通常联合生活方式的调整来治疗PCOS。最近的研究表明调整生活方式联合二甲双胍比单独调整生活方式几乎没有更多的好处（56,57）。二甲双胍有较低的乳酸酸中毒风险，主要见于糖尿病控制不好或者肾功能损伤的女性。胃肠道症状（腹泻、恶心、呕吐、腹胀、腹部不适以及厌食）是主要的不良反应，降低起始剂量并逐渐加量或者服用缓释片可能会改善。常用剂量为1,500-2,000mg/天，分次给药。目前，没有足够的证

27、据推荐胰岛素增敏剂用于预防PCOS发生糖尿病。但是，糖尿病预防试验的结果认为，当出现糖耐量受损或者代谢综合征时，支持更积极的处理来预防糖尿病。他汀类关于PCOS的心血管疾病和内分泌获益的文献，另一个领域的证据日渐增多，就是使用他汀类药物方面的（58）。但是，其对于预防年轻PCOS女性的心血管疾病的长期效果，尤其是青少年女性，其作用尚不清楚。联合激素避孕药和孕激素没有证据表明联合激素避孕药和孕激素有增加PCOS的糖尿病和心血管疾病风险的副作用，因此，这些药物可以使用。在一般人群中，激素避孕药的使用不会增加2型糖尿病的发病风险（59）。激素避孕药的使用没有增加糖尿病风险，尽管经常会有胰岛素的敏感性

28、改变的副作用，该作用有剂量依赖性（60，61）。因此，推荐使用低剂量的激素避孕药。口服避孕药也会与循环中甘油三酯和高密度脂蛋白（HDL）水平的显著升高有关系，尽管这些似乎不会随着时间变化而进展（62）。没有证据表明服用口服避孕药后其心血管事件的发病率高于一般人群，尽管不良事件的高危因素必须考虑，如高血压、肥胖、血栓史和吸烟等。单用孕激素对代谢性疾病高危因素的作用不同，并不是很清楚。 对有生育要求的PCOS女性，哪个诱导排卵的方法有效？对PCOS女性而言，目前还没有基于证据的模式来指导诱导排卵的方案的初始的和随后的选择。最近的美国生殖协会和欧洲人类生殖和胚胎协和联合会议（ASRM/ESHRE）推

29、荐在开始任何干预之前，孕前咨询应当强调生活方式的重要性，尤其是超重女性的减轻体重和运动、戒烟和减少饮酒。推荐的诱导排卵的一线治疗方案仍是抗雌激素药克罗米芬。如果应用克罗米芬不能妊娠，推荐的二线方案是外源性使用促性腺激素或者腹腔镜卵巢手术（63）。所有诱导排卵的药物都可增加多胎妊娠以及相关的产科和新生儿风险有关，如早产和高血压疾病。使用克罗米芬的双胎妊娠的风险增加10%，而使用外源的促性腺激素其风险更高（63）。对PCOS女性进行诱导排卵，相应的发病率会更高（63）。克罗米芬传统上，克罗米芬是无排卵女性的一线治疗药物，包括PCOS，多项多中心的随机对照研究支持克罗米芬为一线治疗方案。六个月的活产率20-40%不等，取决于纳入的人群（64-66）。约50%的使用克罗米芬的女性人群起始剂量为50mg/天，另外的20%每天服用100mg/天（67）。尽管每月