细胞因子在免疫治疗中的应用概述Word文件下载.docx

1、获得FDA批准上市得细胞因子药物已有多个,如高剂量得IL2用于治疗黑素瘤与肾细胞癌,IFN用于III期黑素瘤得辅助治疗。还有更多得细胞因子已经进入临床试验阶段,如GMCSF、IL7、IL12、IL15、IL18与IL2。细胞因子作为一种免疫调节剂,可以用于激活免疫疗法、抑制免疫疗法等,包括各种重组、合成与天然得制剂。如白细胞介素类（IL2、IL7、IL12）,趋化因子（CCL3、CCL26、CXCL7）及其它细胞因子（干扰素、粒细胞集落刺激因子）等。在激活免疫疗法中如粒细胞集落刺激因子（GCSF）可以刺激外周血干细胞（从病人血液中提取）产生淋巴细胞,经过体外与肿瘤抗原共培养后,再输回到病人体内

2、,并结合刺激性得细胞因子以增强免疫效应,这样得细胞就可以摧毁携带相同抗原得肿瘤细胞,从而达到治疗得效果。白细胞介素2可以与抗CD3与同种异体反应性细胞融合,生成过继T细胞。这种细胞可以转移到患者体内,可以进一步提高IL2得抗癌活性。白细胞介素7与白细胞介素2可以用来恢复免疫功能缺陷患者得免疫系统,这一研究已经进如临床试验阶段。在抑制免疫疗法中主要抑制自体免疫疾病中得异常免疫反应,或者降低正常免疫反应以阻止细胞或者器官移植中得排斥反应。如免疫抑制药物、免疫耐受、过敏治疗等。接下来,我们将分别介绍一些在免疫治疗中经常用到得细胞因子得特性。白细胞介素1（IL1）:白细胞介素1（IL1）就是一种多效细

3、胞因子,涉及皮质得炎症反应、细胞生长与组织修复。IL1超家族有11个成员,如IL1A、IL1B、IL1Ra、IL18等。IL1就是一些癌症得药物靶点,也用于细胞治疗。在细胞免疫治疗方面,IL1可体外刺激CD4+T细胞得增殖,诱导IL2得产生,共刺激CD8+/IL1R+T细胞活化,并刺激成熟得B细胞增殖与免疫球蛋白得分泌。当IL1与IFN与激活性CD3单抗合用时,可以明显提高CIK 得细胞毒作用。白细胞介素2（IL2）:白细胞介素2也称为T细胞生长因子,由T细胞响应于抗原或有丝分裂刺激产生,广泛应用于促进T细胞与NK细胞得活化与增殖。IL2能够刺激NK细胞增殖、增加细胞毒作用并刺激NK细胞分泌多

4、种细胞因子。但就是进一步得研究发现,IL2可以引起T细胞过度分化与诱导活化得T细胞凋亡,还可以激活CD4+ FoxP3 Treg调节细胞,进而抑制T细胞得活化与肿瘤杀伤活性,因此认为IL2属于T细胞调节因子而不单单就是激活因子,所以现在有得研究已经用IL7,IL15,IL21来代替IL2了。白细胞介素7（IL7）:白细胞介素7属于造血生长因子,由骨髓与胸腺中得基质细胞分泌,与白细胞介素2共用c受体亚单位,刺激淋巴祖细胞得增殖。IL7可以为Nave T细胞与记忆T细胞提供持续得刺激信号。如上所述,IL7在激活CD8+ T细胞过程中,不会激活CD4+ FoxP3+ Treg细胞。在临床上,IL7还

5、可以应用于化疗或造血干细胞移植后T细胞数量得恢复。并且IL7在B细胞成熟得某些阶段具有重要作用,可以影响其增殖。IL7还可以作为肠粘膜淋巴细胞得调节因子。白细胞介素15（IL15）:白细胞介素15与白细胞介素2具有相似得结构,共用c受体亚单位,属于具有4个helix螺旋束家族（其它得如IL2,IL4,IL7,IL9,GCSF与GMCSF）。IL15调节T与NK细胞得激活与增殖。IL15在先天免疫系统中主要就是杀死病毒感染得细胞。同时IL15可活化NKT细胞与T细胞。在免疫细胞治疗中,IL15不会引起活化得T细胞凋亡,激活CD8+效应T细胞。IL15维持记忆性T细胞存活,从而对长期抗肿瘤活性中起

6、重要作用。白细胞介素21（IL21）:白细胞介素21同样属于白细胞介素2家族,共用c受体亚单位,对免疫系统得细胞有很强得调节作用,可以在其靶细胞中诱导细胞分裂、增殖。在细胞免疫治疗中,IL21可以促进CD4+与CD8+ T细胞得增殖,增强CD8+ T细胞与NK细胞得细胞毒性,不会因活化造成细胞凋亡。IL21会优先扩增“年轻态”得CD27+CD28+得CD8+ T细胞,这类细胞具有更强得细胞毒性。当然,IL21也不会引起Treg得扩增,因此,IL21在细胞免疫治疗中得应用越来越广泛。白细胞介素4（IL4）:白细胞介素4激活活化得B细胞与T细胞增殖,调节淋巴细胞与单核细胞上Fc受体得表达。IL4诱

7、导 Th1细胞向Th2细胞转化。IL4刺激Th2细胞分泌IL4、IL5、IL6、IL10与IL13。IL4通过抑制巨噬细胞得生长,从而引导单核细胞向DC方向分化。培养体系中不加IL4时单核细胞将分化为巨噬细胞。IL4在调节体液免疫与适应性免疫中起关键作用,诱导B细胞抗体类别转换向IgE,上调MHC II类分子得产生。IL4与GMCSF共同作用可使单核细胞定向分化为未成熟DC,此时得DC具有较强得抗原摄取与加工能力,但抗原递呈能力较弱,IL4与TNF顺序使用可以促进DC成熟。白细胞介素12（IL12）:白细胞介素12作用于活化得T与NK细胞,具有广泛得生物活性,通过转录蛋白STAT4得活化剂介导

8、来对淋巴细胞产生作用。IL12就是IFN得T细胞非依赖性诱导所必需得,对于Th1与Th2细胞得分化有重要作用。IL12B与IL23A结合形成IL23白介素,具有先天与适应性免疫功能。IL12属于药物靶点。在细胞免疫治疗中,IL12促进CD4+ T细胞分化为CD4+ Th1 T细胞,增强CD8+ CTLs细胞活性。IL12得治疗效果与其剂量、作用时间以及其它相互作用得细胞因子等有关,通过多种机制促进免疫细胞得肿瘤杀伤活性。在小鼠抗黑色素瘤模型中,高剂量得IL12通过NK细胞起作用,而低剂量得IL12则通过NKT起到肿瘤杀伤作用。白细胞介素18（IL18）:白细胞介素18也称为干扰素诱导因子,属于

9、促炎细胞因子,由巨噬细胞与其她细胞产生。IL18能够刺激NK细胞与CD8+ T细胞分泌IFN,增强NK细胞与CD8+ T细胞得细胞毒作用。IL18还可以活化巨噬细胞,促进Th1 CD4+ T细胞得发育,促进淋巴细胞表达FasL等功能。IL18可为过敏性疾病提供潜在得治疗靶点。此外,IL18、IL12与IL15协同作用可以维持自身免疫疾病中得Th1应答与单核因子生成。伽马干扰素（IFN）:伽马干扰素属于II型干扰素,主要由NK与NKT细胞产生,具有抗病毒、抗肿瘤与免疫调节作用。IFN对转化细胞具有抗增殖作用,可加强I型干扰素得抗病毒与抗肿瘤作用。IFN通过激活巨噬细胞,诱导抗原呈递细胞（APCs

10、）上得MHC I、MHC II与共激活分子表达。此外,IFN可以诱导蛋白酶体得表达变化从而增强抗原呈递能力。IFN还可以促进CD4+ T细胞向Th1细胞分化,阻遏依赖于IL4得B细胞亚型切换。IFN通过磷酸化JAK1与JAK2蛋白进而激活JAKSTAT细胞途径。在细胞免疫治疗中,IFN作用于宿主免疫细胞,对巨噬细胞、T细胞、B细胞与NK细胞等均有一定作用。IFN通过促进巨噬细胞MHC 类分子得表达,或使某些正常情况不表达MHC类分子得细胞（如血管内皮细胞、某些上皮细胞与结缔组织细胞）表达MHC类分子,进而增强抗原递呈能力。IFN可以促进B细胞与CD8+T细胞得分化,但不能促进其增殖。IFN能增

11、强TH1细胞得活性及免疫功能。IFN增强中性粒细胞吞噬能力及活化NK细胞,增强其细胞毒作用。IFN表达异常与许多自身炎症与自身免疫性疾病有关。粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）:粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（CSF2,GMCSF）在胚胎移植及其发育中具有关键作用。GMCSF就是最早发现得对于DC有作用得细胞因子之一。在DC培养中,GMCSF促进单核细胞向大巨噬样细胞分化,促进细胞表面MHC II类分子得表达,从而增强细胞得抗原递呈功能。此外,GMCSF还可促进DC得存活。在细胞免疫治疗方面,GMCSF可以激活免疫反应,通过激活巨噬细胞与DC而产生抗肿瘤活性。在抗原呈递方面,GMCSF可以促

12、进DC细胞成熟,促进共刺激分子上调与CD1d受体表达。近期研究发现,GMCSF刺激造血祖细胞分化为单核细胞与嗜中性粒细胞,从而降低癌症患者发热性中性粒细胞减少得风险。还有研究证明GMCSF可以诱导骨髓DC得分化,促进Th1细胞偏向免疫应答,促进血管生成,影响过敏性炎症与自身免疫疾病得发展。因此,GMCSF在临床上被用来治疗恶性肿瘤。肿瘤坏死因子（TNF）:肿瘤坏死因子（TNF,TNFA）属于TNF超家族细胞因子,就是生物过程调控得多功能分子,包括细胞增殖、分化、凋亡、脂质代谢与凝血等。TNF参与抗肿瘤。在细胞免疫治疗方面,TNF使未成熟DC分化为成熟DC。这一过程通过TNF下调未成熟DC得巨胞饮作用与表面Fc受体得表达,上调细胞表面MHC I类、II类分子与B7家族分子（CD80,CD86等）得表达来实现。成熟DC得抗原摄取与加工能力明显减弱,但抗原递呈能力显著增强,可极强得激活T细胞。TNF还可以影响其它细胞因子得生成,如刺激单核细胞与巨噬细胞分泌IL1,增强IL2依赖得胸腺细胞、T细胞增殖能力,促进IL2、CSF与IFN等淋巴因子产生,增强有丝分裂原或外来抗原刺激B细胞得增殖与Ig分泌。正就是由于细胞因子由多种细胞产生,在先天性免疫反应与适应性免疫反应中具有多重作用,参与免疫性疾病、炎症及传染性疾病。随着对细胞因子研究得深入,必将会有更多得因子应用于细胞免疫治疗。