209 LYK200摇摆式颗粒机清洁验证方案Word格式.docx

1、NOEL（mg/60kg体重）主药检测方法硫酸软骨素钠片720Kg288万片硫酸软骨素钠易溶0.3高效液相色谱法磷酸苯丙哌林片645.3Kg189.4万片磷酸苯丙哌林33复方氨酚烷胺胶囊397.3Kg100万粒对乙酰氨基酚微溶5.91滴定法盐酸金刚烷胺1.5胃膜素胶囊600Kg150万粒胃膜素-氨咖黄敏胶囊480Kg120万粒咖啡因4.2人工牛黄甲硝唑胶囊492Kg甲硝唑3紫外-可见分光光度法胆红素对乙酰氨基酚片72万片蹄甲多肽片1050Kg200万片蹄甲多肽本验证方案以日常生产量大，产品的活性成分水溶度低、检测方法灵敏度高、活性或毒性较强的品种作为参照检测对象，在设备生产该品种结束后，进行清

2、洁验证。根据上表分析，故选对氨咖黄敏胶囊作为本次确认参照对象。6.2.清洗方法6.2.1.生产结束后岗位操作者取下设备状态标识，切断电源对设备进行清洁。6.2.2.按照设备操作规程拆下棘轮、棘爪、棘爪轴、筛网、滚筒，移至工器具清洗室放进清洁桶内用75%乙醇浸泡10分钟，用洁净擦布擦去残留物，再用纯化水冲洗，纯化水冲洗量为2L，达到洁净、光滑、无异物、异味。控干后用消毒剂喷洒灭菌，置于工器具存放室干燥灭菌。6.2.3.用纯化水润湿的洁净擦布将设备内外表面擦拭两次至目测表面无生产遗留物痕迹，再用洁净擦布沾消毒剂擦拭机器内外表面两次进行消毒。6.2.4.电器部分用干洁净擦布擦拭干净。6.2.5.每次

3、进行清洁完后，务必进行登记。6.2.6.设备清洗完毕后，将使用的清洁工具用饮用水（如需要使用清洁剂，则按清洁剂的配制方法配制）清洗至洗出液无色或无泡沫，存放于洁具存放间。6.2.7.清洁完毕后及时填写设备、仪器使用日志，经QA检查清洁完成情况及清洁效果，合格后更换设备状态标志（已清洁）。6.3.最终淋洗水法验证：6.3.1.取样：用洁净的取样瓶从设备出料口取最后清洗水500ml，用于外观及pH值检测。6.3.2.可接受限度标准6.3.2.1.外观检查：最终淋洗水无可见异物与不溶性微粒。6.3.2.2.pH值：最终淋洗水与未清洁用过的饮用水pH值相差范围应保证在1。6.3.3.检测方法6.3.3

4、.1.外观检查：在光亮处取最终淋洗水用目视法检查；6.3.3.2.pH值对比检查：取最终淋洗水与未清洁用过的饮用水，按中国药典2015版四部通则pH值检查法进行检测，将两者检测结果进行对比分析。6.4.表面擦拭法验证6.4.1.可接受限度标准6.4.1.1.外观检查：用干净的白色绸布搽试设备的内表面，应无污迹及可见残留物。6.4.1.2.残留物限度标准：根据食品法规的习惯要求，污染不超过10ppm（即下一个产品每kg中许可含上一个产品不超过10mg），按下列公式计算：10ppm=10g/g10mg/Kg表面残留物限度L（mg/棉签）=10下批产品每批批量（Kg）/共用设备直接接触药品内表面积（

5、cm2）：残留浓度总表面积S计算：CH-200型槽型混合机与药品直接接触的部位主要是料斗，形状类四方形。CH-200型槽型混合机内表面积S1： 料斗前后壁长L180cm； 料斗宽B152cm； 料斗高H168cmS1=2（L1B1+B1H1+L1H1）=2（8052+5265+8065）=25480cm2SH-1500型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。 SH-1500型双锥混合机内表面积S2：料口上半径r2 100cm、下半径R2 17.5cm、母线L2 98.1cm、混合室半径A2 100m、高度H2 100cm S

6、H-1500型双锥混合机内表面积S2=上、下料口表面积+混合室表面积 S2=2【（r2+R2）L2+R22】+2A2H2 =2【3.14（100+17.5）98.1+3.1417.52】+23.14100100=137111.2cm2WF-40B万能粉碎机与药品直接接触的部位主要是料斗和粉碎仓，料斗为上部为空的类三角锥形，粉碎仓为圆柱形，粉碎机转子为圆盘形。WF-40B万能粉碎机内表面积S3：正三角锥形边长为L3 45cm，高为H3 19cm；粉碎仓圆柱形半径r3 25 cm，高 h3=7cm；粉碎机转子圆盘直径为R327cmWF-40B万能粉碎机内表面积S3=料斗内表面积+粉碎仓内表面积+圆

7、盘内表面积S3=4（L3H32）+（2r32+2r3h3）+2R32=4（45192） +（2252+2257）+213.52 =7878.5cm2LYK-200摇摆式颗粒机与药品直接接触的部位主要是料斗与下料通道，料斗形状为上、下为空的梯形体，下料通道为上、下为空长方体，LYK-200摇摆式颗粒机内表面积S4：料斗梯形体上底边长L445cm，宽B423cm；下底边长：l4=36cm，b4=15cm；高H4=26.7cm；下料通道底边长a4=36cm，宽b4=15cm，高h4=36cmLYK-200摇摆式颗粒机其内表面积S4=料斗表面积+下料通道表面积。S4= -（L4B4+a4b4）+2（a

8、4h4+b4H4）= -（4523+3615）+2（3636+1536）=25392.8cm2YK-160摇摆式制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗，料斗形状为上部为空的长方体。YK-160摇摆式制粒机内表面积S5：料斗长L5 43.5cm、宽B5 40.7cm、高H5 34cm。YK-160摇摆式制粒机内表面积S5=料斗内表面。 S5=2H5（L5+B5）+L5B534（43.5+40.7）+43.540.7=7496cm2 SH-5000型双锥混合机与药品直接接触的部位主要是混合室与上下料口，混合室为上、下为空的圆柱形，料口为下部为空的为圆台形。 SH-5000型双锥混合机内表面积S6：料

9、口上半径r6 200cm、下半径R6 125cm、母线L6 91.8cm、混合室半径A6 900cm、高度H6 200cm SH-5000型双锥混合机内表面积S6=上、下料口表面积+混合室表面积 S6=2【（r6+R6）L6+R62】+2A6H6（200+125）91.8+3.141252】+2900200=1415888.8cm2FL-200型沸腾制粒机与药品直接接触的部位主要是料斗及沸腾室，沸腾室为底部为空的类圆柱体，料斗为上部为空的圆台形。FL-200型沸腾制粒机内表面积S7：料斗上半径r7 70.5cm 、料斗下半径R7 50cm、圆台母线L7 72.9cm、沸腾室半径A7 80cm、

10、沸腾室高H7 150cm FL-200型沸腾制粒机内表面积S11=沸腾室表面积+料斗表面积S7=2A7H7+（r7+R7）L7+R7280150+3.14（70.5+50）72.9+3.14502= 110523.2cm2QB-1000荸荠包衣机与药品直接接触的部位主要是锅体，锅体为上部为空的类圆台形。QB-1000荸荠包衣机内表面积S8：上半径r8 54cm、下半径R8 36cm、母线L8 80cmQB-1000荸荠包衣机内表面积S8=锅体表面积S8=（r8 +R8）L8+R82=3.14（54+36）80+3.14362=26677.4cm2NJP2000全自动胶囊填充机与药品直接接触的部

11、位主要是料斗和计量盘，料斗由一个大圆柱体、圆台和一个小圆柱体组成混合体，计量盘为上部为空的圆柱体。NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9：大圆柱体圆半径r9 14cm 、高度h9 33cm、圆台上半径R9 14cm、圆台下半径A9 2.5cm、圆台母线L9 24cm、小圆柱体半径B9 2.5cm、小圆柱体高度H9 15.5cm、计量盘半径C9 16.5cm、高度D9 7cm。NJP2000全自动胶囊填充机内表面积S9=药斗表面积+计量盘表面积S9=2r9h9+（R9+A9）L9+2B9H9+2C9D9+C921433+3.14（14+2.5）24+22.515.5+216.57+3.141

12、6.52=5968.4 cm2根据表面残留物限度计算公式，选批量最小共用面积最大的产品为最低残留物量，由公式计算可得：=10397.3 =0.507mg/25cm2即最大允许残留量为：0.507mg/25cm2。6.4.1.3.微生物取样可接受标准：50CFU/25cm2。6.4.2.化学残留取样方法回收试验6.4.2.1.样品的涂布取一块洁净、平整光洁的不锈钢板；用钢锥划出100 mm100 mm的区域；配制浓度为10mg/ml 的对乙酰氨基酚对照品溶液，精密量取1 mL对照品溶液尽量均匀地滴在100 mm100 mm的区域内，自然干燥。同法涂布6块。 6.4.2.2.取样方法：将棉签头按在

13、取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面，擦拭过程应覆盖整个表面；翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直。（如下图）。擦拭完后，用剪刀剪下棉签头放入锥形瓶中，盖上瓶塞，备用。6.4.2.3.检测方法：a.色谱条件与系统适应性试验：用辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠8.95g，磷酸二氢钠3.9g，加水溶解至1000ml，加10%四丁基氢氧化钠溶液12ml）-甲醇（90：10）为流动相。检测波长为245nm；柱温40，理论板数按对乙酰氨基酚峰计算不低于2000。b.对照品溶液的制备：取对乙酰氨基酚对照品适量，精密称定，加溶剂甲醇-水（4:6

14、）溶液制成每1ml含20g的溶液，即得。c.供试品溶液的制备： 向装棉签头的锥形瓶中精密加入10ml甲醇-水（4:6），振摇，使溶解，作为供试品溶液。d.测定法：分别精密吸取对照品溶液与供试品溶液各20l，注入液相色谱仪， 测定，计算回收率和回收率的RSD。回收率=测得量/涂布量*100%。6.4.2.4.可接受标准：回收率应大于70%，相对标准偏差应不大于20%。6.4.2.5.计算：回收率=测得量/涂布量*100%相对标准偏差（RSD）=标准偏差（SD）/计算结果的算术平均值*100%6.4.2.6.回收取样法检测结果板号涂布量（g）测得量（回收率（%）平均回收率（%）回收率RSD（%）1

15、2456小结：执行人：日期：复核人： 6.4.3.微生物棉签擦拭取样方法回收试验6.4.3.1.菌液的制备6.4.3.1.1.金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌菌液的制备接种金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌新鲜培养物至胰酪大豆胨液体培养基中，3035培养1824小时。取上述培养物用0.9无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU工作菌液。6.4.3.1.2.白色念珠菌菌液的制备接种白色念珠菌的新鲜培养物至沙氏葡萄糖液体培养基中，2025培养23天。取上述培养物用0.9无菌氯化钠溶液做10倍系列稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU的工作菌液。6.

16、4.3.1.3.黑曲霉菌液的制备接种黑曲霉的新鲜培养物至沙氏葡萄糖琼脂斜面培养基上，2025培养57天，加入35ml含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液将孢子洗脱。用含0.05%（ml/ml）聚山梨酯80的0.9%无菌氯化钠溶液稀释制成每0.1ml含菌数50100CFU的工作菌液。6.4.3.2.试验操作过程6.4.3.2.1.染菌不锈钢载片制备6.4.3.2.2.载片脱脂：处理载片放在含肥皂的水中煮沸30min，以纯化水洗净，再用纯化水煮沸10min；最后用注射用水漂洗至pH中性晾干备用。6.4.3.2.3.菌液滴染将经灭菌的载片（50mm50mm）平铺于无菌平皿内

17、，滴加金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉含菌量为50100CFU的菌液0.1ml，并均匀涂布于整个载体表面。滴染菌液后，载片置超净工作台晾干后备用。每种菌平行制备两个染菌不锈钢载片。6.4.3.2.4.染菌玻璃载片制备因培养皿的材质为玻璃，故用培养皿代替玻璃载片进行染菌试验。进行菌液滴染前，用记号笔在培养皿菌液滴染面的背面画出染菌面积（50mm50mm），标注清晰。菌液滴染操作同“6.4.3.2.3”。6.4.3.2.5.擦拭取样：取无菌医用棉签2支，用0.9无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将其中1支棉签头按在染菌载片上，用力使其稍弯曲，平稳而缓

18、慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。另取1支棉签再进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直。擦拭完后，用无菌手术剪刀把棉签的头部（棉花部位）剪断，投入装有50ml0.9无菌氯化钠溶液的锥形瓶中，密闭。6.4.3.2.6.检验操作：将装有样品的锥形瓶反复振摇，使棉签上的微生物释放到溶液中。照薄膜过滤法进行过滤，取出滤膜，菌面朝上，贴于胰酪大豆胨琼脂培养基上。6.4.3.2.7.菌液计数：取适宜稀释的菌液0.1ml（约50100CFU）分别注入平皿中，立即倾入冷却至45左右的胰酪大豆胨琼脂培养基，每株试验菌平行制备2个平皿，测定所涂布的试验菌数。6.4.3.2

19、.8.阴性对照：将无菌医用棉签用0.9无菌氯化钠溶液润湿后，在锥形瓶上挤压除去多余的溶液。将棉签头按在已灭菌的载片上（未染菌的载片）擦拭取样，操作同上。平行制备两份样品。6.4.3.2.9.培养及计数：检验结束后，将需氧菌平皿倒置于3035C培养箱培养3天计数。6.4.3.2.10.可接受标准：应进行3次独立的平行试验；阴性对照均应无菌生长，每种、每次擦拭回收菌落数回收率应大于70%。6.4.3.2.11.计算回收率%=擦拭回收菌落数试验菌涂布菌落数100%6.4.3.2.12.检验结果第一次试验结果 名称项目金黄色葡萄球菌铜绿假单胞菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉试验菌菌落计数平均菌落数不锈钢

20、载片阴性不锈钢载片擦拭菌落数不锈钢载片擦拭回收率（%）玻璃载片阴性玻璃载片擦拭菌落数玻璃载片擦拭回收率（%）第二次试验结果第三次试验结果6.4.4.取样方法及检测6.4.4.1.取样点的确定：根据设备的结构，需选择最难清洗部位代表设备清洁验证取样点。根据生产经验，我们选择最难清洗部位为料斗底部、粉碎机转子、刮料器处。选择依据是料斗底部、粉碎机转子与物料接触时间较长，易堆积物料而不易清洗。刮料器处易粘附物料而不易冲洗干净。6.4.4.2.微生物验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：微生物验证取样应在化学验证前取样，在确定的取样点不同部位取样。在取样前，先将无菌棉签头用0.9%无菌氯化钠溶液浸湿。

21、取样时，握住棉签柄，以30角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的无菌模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入50ml的0.9%无菌氯化钠液溶液中，充分振摇，作为供试品，按照薄膜过滤法进行检验。6.4.4.3.化学验证取样（采用棉签擦拭法取样）及检测：在确定的取样点取样。在取样前先将洁净的棉签头用甲醇浸湿，取样时，握住棉签柄，以30角与取样表面接触，缓慢并充分擦拭，取样面积25cm2（可用特定的模板确定擦拭面积），然后将棉签头折断放入70%乙醇中，充分振摇，作为供试品，按“6.4.2.3”测试方法进行检测。6.5.设备清洁验证取样点确定表设备名称摇摆式制粒机设备编号SB

22、AYB01设备型号LYK-200设备位置口服固体制剂车间制粒室取样点编号取样方法检验目的取样点位置最终淋洗水外观、pH值出料口棉签擦拭表面残留物料斗前后壁料斗侧壁刮料器处微生物限度76.6.验证重现性：该验证连续进行3次。6.7.检测结果记录：设备清洁验证检测结果记录（一）清洁时间： 年 月 日 产品名称： 产品批号：检测项目外观检查表面残留物/pH值检测结果微生物限度检测结果可接受标准淋洗水应无可见异物与不溶性微粒最终淋洗水与未清洁用过的纯化水pH值相差范围应保证在-擦拭应无污迹及可见残留物0.507mg/25cm250CFU/25cm2淋洗水pH：纯化水pH：结果评价设备清洁验证检测结果记录（二）设备清洁验证检测结果记录（三）