TGF信号通路.docx

1、TGF信号通路 TGF- / Smad信号通路图一、TGF- / Smad调节过程转化生长因子（Transforming growth factor beta，TGF-）信号通路参与生物体和胚胎发育的多种细胞过程，包括细胞生长、细胞分化、凋亡、细胞稳态等。尽管TGF-信号通路调节的细胞过程范围很广，但是该过程相对简单。TGF-超家族配体结合一个II型受体，其募集并磷酸化一个I型受体。该I型受体然后磷酸化受体调节的SMAD（receptor-regulated SMADs ，R-SMADs），其结合coSMAD SMAD4。 R-SMAD / coSMAD复合物积聚在细胞核中，作为转录因子并参与

2、靶基因表达的调控。TGF-配体结合受体TGF-超家族配体包括：骨形态发生蛋白（Bone morphogenetic proteins，BMPs），生长和分化因子（Growth and differentiation factors，GDFs），抗缪勒氏管激素（Anti-mllerian hormone，AMH），激活素（Activin），Nodal和TGF-。配体分为两个分支：（1）TGF-/激活素分支和（2）BMP/ GDF分支。TGF-/激活素分支包括TGF-，激活素， Nodal。BMP / GDF分支包括BMP，GDF和AMH配体。信号传导从TGF-超家族配体与TGF-II型受体的结合

3、开始。 II型受体是丝氨酸/苏氨酸受体激酶，其催化I型受体的磷酸化。每种类型的配体结合特异性II型受体，在哺乳动物中有七种已知的I型受体和五种II型受体。II型受体募集I型受体和磷酸化TGF-配体结合II型受体二聚体，其募集I型受体二聚体，与配体形成杂四聚体复合物。II型受体磷酸化I型受体的丝氨酸残基。I型受体磷酸化R-SMAD有5个受体调节的SMAD：SMAD1，SMAD2，SMAD3，SMAD5和SMAD9（有时称为SMAD8）。TGF-，激活素，Nodal和一些GDFs由SMAD2和SMAD3介导，而BMP，AMH和少量GDFs由SMAD1，SMAD5和SMAD9介导。R-SMAD与I型

4、受体的结合由含锌双指FYVE结构域的蛋白质介导。介导TGF-途径的两种这样的蛋白质包括SARA（Smad受体激活锚定蛋白）和HGS（肝细胞生长因子调节酪氨酸激酶底物）。CoSMAD结合磷酸化的RSMAD对coSMAD（例如SMAD4）具有高亲和力，并与其形成复合物。 磷酸盐基团不作为coSMAD的对接位点，而是磷酸化开启了允许相互作用的氨基酸延伸。R-SMAD-coSMAD复合物进入细胞核磷酸化的RSMAD / coSMAD复合物进入核，结合转录启动子/辅因子并引起DNA的转录。骨形态发生蛋白导致涉及成骨，神经发生和腹侧中胚层特化的mRNA转录。TGF-导致参与凋亡，细胞外基质新生和免疫抑制的

5、mRNA转录。它也参与G1细胞周期的停滞。激活素引起参与性腺生长，胚胎分化和胎盘形成的mRNA转录。Nodal引起左轴和右轴特化，中胚层和内胚层诱导中涉及的mRNA转录。二、相关蛋白或基因1. SMADSMAD是细胞内蛋白，其将细胞外信号从转化生长因子配体转移到细胞核，激活下游基因转录。SMADs是I型受体唯一的底物。SMADs分为三个亚族：受体调节SMADs（R-SMADs：SMAD1，SMAD2，SMAD3，SMAD5，SMAD8），被I型受体磷酸化；常用介体SMADs（Co-SMADs：SMAD4），其与活化的R-SMADs低聚；和抑制性SMADs（I-SMADs：SMAD6和SMAD7

6、），其由TGF-家族成员诱导。SMAD6和SMAD7作为抑制性SMAD（I-SMADS），它们在调节TGF-信号中发挥关键作用，并参与负反馈。SMAD7与R-SMADs竞争，并阻止I型受体的磷酸化。SMAD6结合SMAD4，阻止其它R-SMAD与coSMAD的结合。SMADs具有两个保守结构域，N末端Mad同源1（MH1）和C末端Mad同源2（MH2）结构域。MH1结构域通过与DNA结合并与核蛋白质相互作用来调节核进入和转录，MH2结构域调节SMAD寡聚化。在由I型受体磷酸化R-SMADs之后，认为发生SMAD低聚。未磷酸化的SMAD蛋白主要作为单体存在，并且在磷酸化时，R-SMADs形成同源

7、寡聚体，其快速转化成含有Co-SMAD（SMAD4）的异寡聚体。早期实验证实低聚SMADs是三聚体，后来有人提出SMAD2-SMAD4复合物的二聚体构型。2. Activin & inhibin激活素和抑制素。是两个密切相关的蛋白质复合物，生物学效应几乎相反。激活素能增强FSH的生物合成和分泌，并参与月经周期的调节。相反，抑制素下调FSH合成并抑制FSH分泌。激活素是由两个相同或非常相似的亚基构成的二聚体。抑制素也是二聚体，其中第一组分是与激活素中的亚基相似或相同的亚基。然而，与激活素相反，抑制素二聚体的第二个成分是一个相关性远一点的亚基。均属于TGF-蛋白超家族。3. GDFsGrowth

8、differentiation factors，生长分化因子。GDF1主要表达在神经系统中，在胚胎发育中起作用。GDF2（也称为BMP9）诱导和维持胚胎基底前脑胆碱能神经元（BFCN）对神经递质乙酰胆碱的反应，并通过增加铁调素蛋白质的水平调节铁代谢。GDF3也称为“Vg相关基因2”（Vgr-2）。它具有双重功能，抑制和诱导胚胎发育的早期阶段。GDF5在发育的中枢神经系统中表达，在关节和骨骼的发育中起作用，并增加响应多巴胺的神经元的存活。GDF6与骨形态发生蛋白相互作用，调控眼睛发育。GDF8现在被称为肌肉生长抑制素并控制肌肉组织的生长。GDF9，像GDF3，相对于TGF-超家族的其它成员缺乏一

9、个半胱氨酸。其基因表达限于卵巢，并且在排卵中起作用。GDF10与BMP3密切相关，在头部形成中起着重要作用，它也被称为BMP-3b。GDF11调节嗅觉上皮中发生的嗅觉受体神经元的数量和视网膜中发育的视网膜神经节细胞的数量。GDF15（也称为TGF-PL，MIC-1，PDF，PLAB和PTGFB），在组织损伤和某些疾病过程中具有调节炎症和凋亡途径的作用。4. BMPBone morphogenetic proteins，骨形态发生蛋白。最初发现了七种这样的蛋白质。 其中6种（BMP2BMP7）属于TGF-超家族。 BMP1是金属蛋白酶。 此后，又发现了十三个BMPs，总数达二十个。5. NodalNodal是一种分泌蛋白，属于转化生长因子（TGF-）超家族。它受到抑制因子Lefty A，Lefty B，Cerberus和Tomoregulin-1的严格调控，可以干扰Nodal受体的结合。6. LeftyLefty (left-right determination factors)，是新近发现的TGF-超家族成员之一。这些蛋白质是分泌的，并在发育过程中器官系统的左右不对称性测定中发挥作用。编码这些蛋白质的基因的突变与左右轴畸形相关，特别是在心脏和肺中。是Nodal信号途径的拮抗剂。7. TGF-是属于转化生长因子超家族的多功能细胞因子，包括四种不同的同种型（TGF-14）。