1、(1)肝功能严重障碍(Child-Pugh C级),或明显黄疸、肝性脑病、难治性腹腔积液或肝肾综合征。(2)凝血功能严重减退,且无法纠正。(3)合并活动性肝炎或严重感染且不能同时治疗。(4)肿瘤远处广泛转移,估计生存时间3个月。(5)恶病质或多器官功能衰竭。(6)外周血WBC和PLT显著减少,WBC3.0109/L(非绝对禁忌证,如脾功能亢进者,与化疗性WBC减少不同),PLT2 mg/dL或者肌酐清除率30 mL/min。重点强调:HAIC的适应证与传统的TACE治疗有较大重叠,但是两者之间可以互为补充。相对于传统的TACE,HAIC具有以下优势:(1)不良反应发生率较低,适应证更广。HAI
2、C不用任何栓塞剂,可以杜绝栓塞综合征及异位栓塞等不良事件的发生,具有更好的安全性,减少栓塞所致的不良反应4-5;同时对于合并门静脉主干癌栓,动静脉瘘的病人,HAIC也同样适用。(2)对后续手术操作影响小。HAIC通常不会造成肿瘤与邻近器官如膈肌、胆囊、胃肠等的粘连,减少后续手术的操作困难及出血风险。(3)易操作,易普及。HAIC多数只需置管于肝右动脉或肝左动脉,超选要求较低,在各级别医院都可按照统一标准执行。(4)对巨大肝癌的客观有效率和手术转化率更高6-7。在以下情况时,可以优先考虑TACE治疗或者TACE联合HAIC治疗:(1)肿瘤负荷小,比如肿瘤最大径+肿瘤数目2 000 mL/d,促进
3、化疗药物排泄,减少化疗药物对正常组织的毒性而引起不良反应。对于HAIC相关不良反应的处理原则:12级不良事件,对症处理,无需调整剂量;3级或4级不良事件,终止当次灌注并进行积极对症处理,下1个疗程治疗时应相应调整化疗药物剂量,必要时终止HAIC治疗。三、HAIC的疗效评价肝癌HAIC治疗常规每3周重复1次,建议每23次HAIC后复查影像学进行疗效评估。疗效评估首选实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1标准),建议行肝脏动态MRI检查和胸部CT检查。目前研究结果显示:FOLFOXHAIC的中位显效时间为4个疗程,首次评价病灶没有明显进展的情况下,建议HAIC治疗维持至少4个疗程以上;如果在肝内
4、病灶获得控制的同时,肝外病灶进展,建议在维持HAIC治疗的基础上联合系统性治疗。如果肝内病灶明显进展,或者出现不可耐受的不良反应,建议停止HAIC治疗。影响HAIC疗效的主要因素有:(1)肝硬化程度和(或)肝功能状态。肝功能差者,不良反应大,疗效欠佳。(2)肿瘤的体积和负荷量。肿瘤负荷过大3/4肝脏,或合并多器官转移者,通常治疗效果欠佳。(3)门静脉、肝静脉、胆道系统是否有癌栓,合并脉管主干癌栓通常效果较差。(4)肿瘤类型,巨块型肿瘤通常疗效较好而弥漫型肿瘤疗效较差。(5)肿瘤供血动脉是否多来源,多血供来源的肿瘤通常效果较差。(6)是否接受过栓塞等影响肿瘤血供的治疗。四、以HAIC为基础的联合
5、治疗依靠单一的治疗手段通常难以获得满意的疗效,多学科联合治疗是目前肝癌治疗的主要模式。以HAIC为基础的联合治疗包括HAIC+系统性药物(靶向、免疫)、HAIC+TACE、HAIC+放疗等。(一)HAIC联合系统性药物治疗既往以顺铂为基础的HAIC联合靶向药物未能表现出明显获益8,14。而近期基于FOLFOX方案的HAIC联合靶向药物显示出明显优势10,15。研究结果显示:HAIC联合索拉非尼治疗在总体生存时间(13.37个月比7.13个月,P0.001)、无进展生存时间(7.03个月比2.60个月,P0.001)、客观缓解率(40.8%比2.5%,P0.001)以及手术转化率(12.8%比0
6、.8%,P0.001)方面均明显优于单纯靶向药物治疗10。目前临床应用的靶向药物均有与HAIC联合应用的报道,均体现出不同的疗效16-17。初步研究结果显示在HAIC的基础上,联合免疫治疗主要是抗程序性死亡受体-1(programmed death-1,PD-1)和(或)程序性死亡配体-1(programmed death ligand-1,PD-L1)治疗,可以进一步提高HAIC效果:中位总体生存时间从14.6个月提高至18.0个月(P=0.018);中位无进展生存时间从5.6个月提高至10.0个月(P=0.006);疾病控制率从66%提高至83%(P=0.006)16。还有研究结果显示:对
7、于局部晚期、潜在可切除的肝癌病人,采取HAIC联合PD-1的治疗方案,可实现更高的客观缓解率和手术转化率,延长病人生存时间17。HAIC联合靶向和免疫治疗的三联方案,也显示出良好的安全性和优异疗效18-20。已有的研究结果显示:采取HAIC+仑伐替尼+PD1的三联方案治疗组较标准的单纯靶向药物仑伐替尼组获得了更长的无进展生存时间(11.1个月比5.1个月,P0.001)和总体生存时间(未达到比11个月,P0.001);更高的疾病控制率(90.1%比72.1%,P=0.005)和客观缓解率RECIST1.1标准:59.2%比9.3%,P0.001;实体瘤疗效评价新标准(mRECIST标准):67
8、.6%比16.3%,P0.001;此外,三联方案治疗组中有14.1%病人达到mRECIST标准的完全缓解19。(二)HAIC联合TACE对于肿瘤数目多且位于不同肝叶的病人,可采取TACE联合HAIC的治疗方案;如果肿瘤动脉有多血供来源,可以行TACE栓塞非主要供血动脉,HAIC灌注主要供血动脉;如果肿瘤血供异常丰富,可先行TACE栓塞部分供血动脉(不完全去血管化),再联合HAIC;若多次行HAIC后,仍残留部分活性肿瘤,可联合TACE行栓塞治疗。对于不可切除的肝癌,TACE联合HAIC的治疗方案较单纯TACE具有更高的手术转化率(48.8%比9.5%,P0.001)和客观缓解率(RECIST1
9、.1标准:14.6%比2.4%,P=0.107;mRECIST标准:65.9%比16.7%,P(2)残留肝脏体积达到手术要求。(3)可达到R0切除。(4)无其他手术禁忌证。重点强调,HAIC转化后手术可行性的评估应基于肝癌多学科治疗团队的讨论,转化切除仅是中晚期肝癌治疗的阶段性目标,实现长期生存才是最终目标。具体后续治疗抉择可参考中国肝癌多学科综合治疗专家共识3。2.转化治疗成功后的手术时机把握:如果仅单纯行HAIC转化治疗,切除手术建议在末次HAIC治疗34周后施行;如果HAIC联合其他治疗手段(如靶向治疗、免疫治疗等),尤其是安维汀等抗血管生成药物,手术时间建议适当延长至末次联合治疗后6周
10、以上。(二)新辅助治疗对于超米兰标准的肝癌,单纯手术治疗的预后仍不理想。既往新辅助治疗常用的TACE可能引起栓塞后综合征,治疗后炎症反应较大,可能增加后续手术难度和出血风险。基于FOLFOX方案的HAIC治疗摒弃栓塞剂,产生的炎症反应较小,是更理想的新辅助治疗手段。新辅助HAIC治疗超米兰标准的巴塞罗那临床肝癌分期A期和(或)B期肝癌,病理学完全缓解率达到10.1%,客观缓解率为63.6%,疾病控制率高达96.0%;与不行新辅助治疗的病人比较,3年总体生存率从46.3%提高至63.5%。对于存在高危复发因素的病人,新辅助HAIC治疗或许有助于降低术后复发及死亡风险24。(三)术后辅助治疗对于合
11、并复发高危因素(如肿瘤最大径5 cm、子灶、合并微血管侵犯等)的肝癌病人,需要进行术后辅助治疗已逐渐成为外科学界共识。TACE是目前高危复发肝癌病人较广泛应用的辅助治疗方案。最新的研究结果显示:在合并微血管侵犯的肝癌病人中,R0切除术后行2个疗程辅助性FOLFOX-HAIC治疗,也可以明显降低复发率,延长生存时间;且无明显的不良反应,病人耐受性和依从性良好25。因此,对于手术后发现有微血管侵犯的肝癌病人,术后辅助性HAIC治疗可能有助于降低术后复发风险及延长生存时间。术后辅助性HAIC治疗建议在手术后12个月内进行。六、HAIC的前景及展望目前HAIC在技术层面已经非常成熟,我国学者创新性地将
12、FOLFOX方案应用于肝癌HAIC治疗中,使HAIC的疗效得到显著提高。FOLFOX-HAIC已暂露头角,以其为核心的联合方案已初显成效。研究者仍在继续探索,将HAIC与靶向、免疫治疗药物相互组合,尝试寻找更优的治疗方案,并对药物种类、剂量、灌注时间等进行深入研究,力求在保证疗效的同时尽量提高治疗的便利性,减少不良反应。综上,以FOLFOX-HAIC为核心的联合治疗可能延长肝癌病人生存时间、改善病人预后,但仍有待大样本量的随机对照研究提供更多高级别证据支持。随着更多医学中心的参与以及更多HAIC相关临床研究的相继开展,可以预见以FOLFOX-HAIC为核心的具有我国特色联合治疗方案将为全世界肝癌病人提供新的、有效的治疗选择。
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