1、目前其确切的发病机 制尚未十分明确,但是根据大量的流讣病学调查。临床观察及实验事工作研 究,可以认为其发病与雌激素及遗传等同索女密切关系。(-)雌激素与ICP的关系1、流行病学证据在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素 水平过高可能是诱发icp的原因,现列举如下:icP多发生干妊娠的晚期, 正值雌激素分泌的高峰期;ICP在双胎中发生率较单胎中明显增高,约56 倍;应用含雌激素及孕激素的避孕药物妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的 症状十分相似;应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP再次妊娠时复发率较一般 的更咼;实验室研究不少学会研究雌激素对动物胆汁分泌过程的影响,在对各种动物中发生 胆汁淤积
2、的研究,用雌激素后发生的变化则以鼠与人最为相似,因之选用鼠 作为动物模型。胆汁分泌过程,包括肝细胞内胆盐的生成,向肝细胞浆膜转 运、排入肝小管,还牵涉到肝膜向肝小管内运转的过程;山于其过程复杂, 20多年来,科研工作者已发表了大量文献。根据VOre及ReyeS的总结,对 雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径:胆树的渗透性增加1969年FOrker首先报告雌激素可导致胆汁流量和有机阴离子的排出减 少,他提出除了转运减少外并有逆向弥散增加,不少学者曾支持这种观点; 1987年JOeOChb长时间用雌激素造成渗透性增加,但他认为这种变化可能是 胆汁淤积的继发变化。因此胆汁流量减少应该是细胞异常的结果。
3、钠、钾一三磷酸腺昔酶活性下降胆盐在经肝细胞传运的过程中,首先是经肝窦间隙依幕钢高于依赖性载 体的转运入肝细胞,然后在肝细胞内易位转运,结构图以非离子依赖性载体传递入肝小管;存雌激素的影响下,窦状隙区域受影 响,胆汁流量降低,胆盐转运受到阻碍。膜的流动性下降细胞膜是一种双层脂质的相嵌性液态结构,具有流动什,对鼠用大是雌 激素后,血中胆固醇水平明显降低,同时,细胞的受体增加而血浆脂蛋白的 消除率增加。肝的胆固醇摄入增加导致浆细胞膜的胆固醇酯的增加,山于内 细胞膜成分的改变,流动性下降,使阴盐的通过发生障碍。;有不少研究认 为膜的改变主要还在窦状隙区域内。雌激素代谢产物自然的雌激素通过16羟基化后代
4、谢成雌三醇、16羟基雌酮、2疑基雌 酮和2屮基雌酮,其中雌三醇有3硫雌三醒、3搪醛酸雌三醇。3流一 16 一葡萄糖醛酸雌三醇以及16 一葡萄糖醛酸雌一醉。Vre等曾对鼠静脉注射D 环葡萄糖醛酸(如16和17葡萄糖醛酸)雌二醇、雌二醇及快雌醇,受试鼠 立即产生明显的可逆的胆酸淤积,其程度与量大小有关。但如给以A环(如 3葡萄糖醛酸)类雌激素,则使胆汁分泌增加。至于其机理则尚未明确。 Vre等认为可能这与共收受体有关。因D环葡萄糖醛酸雌激素与醛酸的结构 相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素,其代谢产物 必然增加,D环葡萄糖醛酸雌激素对能导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积,但 这些妇女对
5、此也比较敬感。这些问题仍然有待于今后的解释。肝的雌激素受体以及蛋白合成对肝的雌激素受体介绍已经很多,它在分泌件蛋口合成方面起中介作 用,例如,在细胞色素P450及低密度脂蛋口受体合成方面就和雌激素有 关。所以人们可以推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成的减少。但 也有实验在先于快雌醉后,用14C胆酸盐测肝浆膜的胆酸转运,醛酸转运 载体的亲和力及数量均未减少。雌激素还影响细胞内结合蛋口的有机阴离子 的易位。分泌小泡至胆小管区域的运行等;所以雌激素对肝内雌激素受体和 肝内蛋白合成的作用有待于更新的实验手段加以说明。流行病学与遗传学问题发病率ICP在各个国家的发病率有很大差异,的瑞典、南美的、玻
6、利维亚是 高发地区,瑞典为2. 8%4. 2%,其中妊娠瘙痒为1. 6%3. 2%,妊 娠合并肝内胆汁淤积为1. 2%。智利的发病率最高,妊娠瘙痒高达 13. 2%,妊娠合并肝内胆汁淤积发生率为2. 4%。ReyeS发现智利的 AraUCanian混血种人的ICP发生率最高,妊娠瘙痒高达22. 1%,妊娠合并 高达5. 5%。提示了此病的发生与种族因素及遗传学有关。我国、上海等地 区的发生率亦高,这是一个值得注意的问题。家族性不少文献报导ICP有家族性发生的倾向。1965年HCfZbCh报告1例典型 的家族性ICP病例,患者第一,二,三次妊娠均有严重瘙痒,第四胎为 ICP,产后恢复正常,但在服
7、用避孕药nOrethindrOne及mestranol后黄疽 重视,停药20天后消退,患者母亲6次妊娠均有瘙痒,其姊2次妊娠亦均 有黄疽,分娩后消退。1976年DePagier报道一个家族四代133名成员中, 有4例发生ICP有9例在孕期出现病痒或黃疽,有2例在口服避孕药后出现 瘙痒。1983年乂对一个五代50人容易发生ICP的家族中的三代18岁以上的 男性和女性作了详细研究,对其中临床上有迹象的对象(包括男性)进行口 服固醇类激素激惹试验和,结果表明ICP的亲代遗传是按照优势遗传的模式 进行的。因此HOIZbaCh认为本症确有遗传的特点,家族中的男性可以是携 带者,其表型是被抑制的。基因研究
8、出于对ICP有遗传可能的考虑,1996年MelIa报告以DNA扩增方法研究 智利的26名无血缘关系的复发性黄疽及30名无血缘关系的正常孕妇,发现 在HLA-DPBIO412等位基因上,ICP组的出现频率(69%)高于正常妊娠组 (43%),不过无统计学差异。虽然本研究没有十分明确的结论,但从遗传 学方面已开了以分子生物学水平研究本病的先河。病理变化肝结构完整,肝细胞无明显炎症或变性表现,仅在肝小叶有些胆小管内 可见胆检,胆小管直径正常或有轻度扩张。小叶中央区的肝细胞含有色素, 并可见嗜碱性的颗粒聚集。山于病变不明显有时可被忽略。电镜检査细胞一般结构完整,线粒体大小、电子密度及其分布均正常,粗面
9、内质 网、核糖体及糖原的外形和分布亦属正常;光滑内质两轻度扩张,其主要病 理表现在肝细胞的胆管极,溶酶体数量轻度增加,圉绕毛细管的外胞浆区增 宽,毛细胆管有不同程度的扩张,微绒毛扭曲、水肿或消失。管腔内充满颗 粒状的致密电子物质(可能为胆汁)。临床表现ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒,或瘙痒与黄疽同时共存,分娩后迅速消 失。瘙痒瘙痒往往是首先出现的症状,常起于2832周,但亦有早至妊娠12周 者。等报道的250例中,除去开始时间不详的6. 4%以外,瘙痒起始于早期 妊娠(孕12周以前)中期妊娠(1一2周)及晚期妊娠(2840周)者各占1. 2%23. 2%及69. 2%。瘙痒程度亦各有不同,可以从
10、轻度偶然的直到严重的全身瘙痒,个别甚 至发展到无法入眠而需终止妊娠。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位,瘙痒都持 续至分娩,大多数在分娩后2天消失,少数名1周左右消失,持续至2周以 上者罕见。黄疸瘙痒发生后的数日至数周内(平均为2周)部分患者出现黄疽,在文献 中ICP的黄疸发生率15%60%,吴味辛报告为55.4%,戴钟英报告为 15%。黄疸程度一般轻度,有时仅角膜轻度参染。黄殖持续至分娩后数日内 消退,个别可持续走产后1月以上;在将发生黃值的前后,患者尿色变深, 粪便色变浅。其他症状发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。实验室检査SALT 和 SAST大多数ICP患者的SALT和SAST均有轻度升高
11、,吴味辛报道的134例中 测定SAlT的Ill例,异常者81例,平均为121U;戴钟某报告的250仅中 均作SALT检查,升高者(4OU,赖氏法)216例(86, 4%),平均在 101. 6U,其中超过200U者较少,RiSZkOWiSki报告的43例中单纯ICP29 例,其SALT及SAST平均各为141U及69U, ICP合并尿路感染者15例, SALT及SAST平均各为149U和73L。根据多数学者意见,SALT较SAST更为 敏感。胆红素在早期文献中,ICP患者的血清胆红素水平明显升高,1966年Haemmerh 报告29例血清胆红素水平均有升高,总胆红素最高者达137UmOI/L,
12、直接胆 红素也达85. 5umolL: 1968年RoSZkOWSki报告的43例,血清总胆红素平 均为30. 78unolL,直接胆红素为22. 2umolLo但在晚期对ICP的研究 中,胆红素升高者无如此之多,如吴味辛报告中作胆红素测定者1门问,总 胆红素升高者66例,其中单纯瘙痒者11例,兼有黄疸者55例,平均为 37. 45umolL (18. 47218. 88UmoI / L); 一分钟胆红素测定的 89 例中, 升高者59例,其中单纯瘙痒各8例,兼有黄疸者51例,平均为16. 93UmOI /L (4. 6252. 33pnolL)。戴钟英报告的 176 例 ICP1. 69mg
13、%,最 高者为50mg%, 1分钟胆红素升高者28例问5. 9%),平均为0. 69mg%o碱性磷酸酶(AKP)ICP患者AKP值常升高,吴味辛报告的134例中曾测定AKP升高者98 例,81例值升高,其中单纯瘙痒者29例,兼有黃疽者52例。FriedIo ender (1967)报告103例中测定AKP者24例,升高者22例(92%)。但 由于正常孕妇中AKP值升高者较多,其中部分为胎盘分泌的同功酶,因此该 项测定在诊断ICP时并无明显价值。胆汁酸胆汁酸(b订eacid)是胆汁中胆烧酸的总称,人类的胆汁酸主要有两种二胆 酸(ChOliCdCid)及鹅脱氧胆酸(henodexycholicac
14、id, CDCA) J 在结肠 中,细菌可将胆酸转变成脱氧胆酸(deoxycholicdcid, DCA),并可将鹅脱 氧胆酸转变成石胆酸(IithOChOlieaCid),脱氧胆酸和石胆酸都是次级胆 酸。在肝细胞损伤或肝分泌功能减退时,胆酸排泄不畅,因之在周围血清中 积累。1966年SjOVaI 1首次报道了妊娠痒患者的血清胆酸水平。70年代以 来,因胆汁酸来研究ICP的文献较多。Laatikainen ( 1977)及Heikkainen (98)报告在芬兰的正常孕妇CA无明景变化,十均值为0. 50. 6umol / L; CDCA浓度则随妊娠月份增加而逐渐上升,自妊娠16周的0. 25
15、umolL.上升至妊娠 40 周的 0. 7umolLCA: CDA 为 I: 1 左右,DCA 在 妊娠期间无明显变化(0. 40. 5umolL)。故总胆汁酸浓度为1. 7 3. 4umol / LoICP患者的CA及CDCA 一般于妊娠30 一 32逐步升高,至妊娠40周时, 各增加 20 倍及 10 倍,CA 均值为 9. 64PmOI / L, CDCA 为 4. 74umolL, DCA 为1. 07umolL, CA:CDCA=2: 1。妊娠合并单纯瘙痒而无肝功能损害者,CA 均值有轻度升高,少数患者可高于正常值的上限。(诊断及鉴别诊断)对ICF的诊断,具体可按以下标准:在妊娠期
16、出 现以皮肤瘙痒为主的主要症状;肝功能异常,主要是血清转氨酶的轻度升 高,谷丙及谷草转氨酶大约达100单应左右,超过200单位以上者较少; 可以伴有轻度黄疸,血清胆红素约在1. 15mgdl:患者般情况良 好,无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状;一旦分娩,瘙痒迅速 消退,肝功能亦迅速恢复正常;6、胆酸水平升高。在鉴别诊断上,主要 是。治疗早期诊断Heikkinen (1983)对正常孕妇及ICP患者CA、CDCAC及DCA血清浓度 的研究中发现于症状出现前即已进行观察的8例ICP,其CA、CDCA及DCA在 妊娠32周已超过正常值的上限,CA: CDCA的比值大干1,此8例、“ICA开始
17、 升高时仅4例有轻度瘙痒,SALT增高者4例,故CA值的升高,CA: CDCA1 及SALT活性增加对早期诊断有一定的意义,但其实用价值不大,难以在临 床上推广。早期诊断上要依靠对ICP的重视,例如每次产前检杏时医师要常规询问 是否有僵痒;如有瘙痒,及时跟踪作SGPT检查,这对早期诊断有较大意 义,各个医院产妇中ICP的发生率差异较大,很可能和产前检查是否重视 ICP以及细致地询问、检査有关。胎儿监护由于ICP孕妇的胎儿常在产前突然死亡,1976年Garoff8例ICP患者 分别用尿E3、HPL及AFP对胎儿监护,发现结果正常者并不能除外发生胎儿 窘迫的可能,而结果异常者则需作进一步观察,故其
18、价值有限。目前对ICP胎儿的监护,一般认为胎心监护比较可靠,1981年AmmaIa报告用胎儿监护仪观察胎心率(FHR)的短程变异(Shortterinvariatdlit) 以预测ICP患者的胎儿窘迫。在64例ICP中,发生胎儿窘迫合5例。而FHR 短程变异阳性者9例,其中属真阳性(发生胎儿窘迫)4例,其敬感度为 80%,预测值为44%,故有一定意义。1982年ShdW对ICP患者亦以NST作 每H监护,测胎儿肺成熟及时引产,18例胎儿均存活。1984年 Laatikainen对117例ICP患者亦以NST进行监护,妊娠35每周一次, 3537周时住院每日作ST监护直至分娩为主,该117例中仅
19、发生死胎1 例,围产儿死亡率仅为0. 75%,回顾10年和20年询,其围产儿死亡率各 为6. 4%和24%,所以围产儿死亡率的降低与监护有关。近年来对用NST 监护亦有不同意见,1994年,RioSeCO的研究表明,ICP患者NST异常发生 率与对照组相同,因此在产前是否应按每周一次、两次棋至在妊娠35周以 后每日常规作NST监护尚待保留态度,另外1994年GUerrO等对ICP患者中 有黃疽者。无黄渲者及正常孕妇的血液流速进行研究,他们发现子宫动脉、 脐动脉及胎儿脑动脉的血流指数在以上3组孕妇小并无小者。问题是ICP患 者的胎儿在宫内的变化往往十分突然,他们仍主张积极地监护,包括ST及 胎动
20、计数,根据多年的经验,瘙痒严重,特别是黃疸明显的孕妇,其胎儿死 亡率高,因此,对该类患者住院后,我们便及早给以每日地塞米松IOmg,静 脉注射,连续3犬,以后每周重复,当已达37周时即主动干预,以剖宫产 终止妊娠,对上次妊娠因ICP而胎儿成新生儿死亡者釆取更为积极的手段, 当妊娠达35周时即考虑终止妊娠。因此,ICP因产儿死亡率逐年下降,1%4 年时为67. 6%, 19851986年及19871989年各为33. 1%及17%,至 1990年后已无因CP而发生围产儿死亡者,1994年Rrite及RiOSeCO等都认 为及时积极干预有助了改善围产儿的预后。药物1. &-腺式基一L蛋氨酸8 腺论
21、基一L 一蛋氨酸(S-AdenOSyi-L -Meothionine, SAM)已经实验证明可使小鼠对雌激素导致的肝脏胆汁淤积 和结石生成有改善作用。对人类,SAMe可通过屮基化对雌激素的代谢物起义 活作用,它刺激膜的磷脂合成,通过使肝浆股磷脂成分的增加防止雌激素所 引起的胆汁淤积。1984年FreeZa用80Onlg / d静脉注射使瘙痒减轻,SALT及胆红素均明显下降,血清胆汁酸如显着减低,停药后大约1天有复 发,如用SAMe200mg / d静脉注射效果不着。1988年FreeZO等乂报告在自 愿者人体试验中证实SAMe可以保护雌激素墩感者的肝脏,并使胆固醇指数 正常化,因此SAMe是一
22、种生理解毒剂。1990年则InaSia等以SAMe800mgd 静脉注射,16日为一疗程,除减轻侵痒、改善肝功能外,并可降低早产率, 他认为这是治疗ICP的安全有效的首选药物,但1991年Ribanltk用SAMe 并未获得理想效果,因此该药的效果尚待进一步评估。2.乌素脱氧胆酸乌索脱氧胆酸(UrSOdeOXy-ChOhCaCid UDCA) 乂名 熊脱氧胆酸,其作用机制尚不明确,可能是改变胆汁酸池的成分,替代肝细 胞膜片对细胞毒性大的有流水性的内原性胆汁酸,并抑制肠道对硫水性胆酸 的重吸收,降低血胆酸水平改善胎儿环境。1992年PaIma对第一组5名ICP 每日口服UDCAIg,共20 0,
23、第二组另3名每日服IS 20日后间断14日 后。再服20日,患者的瘙痒,血中总胆盐及转氨酶均有明显好转,后一组 在治疗期间,瘙痒症状及肝功能均有明显改善,停药后乂有反复,但第二疗 程时乂有改善,该药对母、儿均无副反应,产后5个月随访时,婴儿表现良 好,因之疗改可以肯定。3地塞米松,地塞米松(dexamethazone)能通过胎盘抑制胎儿肾上腺 脱氢表雄酮的分泌,减少雌激素上成以减轻胆汁淤积,地塞米松还能促进胎 肺成熟,以避免导产而发生的新生地,1992年HirViOjd报告对10例28 32妊娠周的ICP,每日口服12mg地塞米松,共7大,在后3天减量致全停 药,结果所有病员瘙痒都减轻或消失、
24、用药后1天,血清雌三醇即明显减 少,用药后4人,血清雌二醇。总胆汁酸均明显降低,因此,可以用为治疗 ICP的药物。4.消胆胺消胆胺(CbJeStyramine)是一种强碱的,在肠腔内它与胆酸 结合,形成种人被吸收的复合体,因此防止胆酸重复进入肝-肠循环,而 使血清腿酸水平降低。Heikkinen曾用消胆胺18gd,治疗ICP患者,7例 中5例瘙痒症状减轻,血CDCAA水平有所下降,且CA水平变化小,停药后 症状又复发。5.苯巴比妥本巴比妥是一种酶诱导剂,它比位肝细驰微粒体增加葡萄 糖醛酸结合的能力及肝脏消除胆红素的功能,使胆红素下降,同时,它还可 以增加胆小管胆汁酸分泌的速度,并通过改变胆固醇
25、-7a 水解酶的活性以 影胆汁的生成,1982年Heikkinen用苯巴比妥Ioomg / d治疗12名ICP患 者,6例瘙痒有不同程度减轻,SGPT轻度下降,但血CA和CDCA水平改变不 大,Heikkinen认为它可能是神经通过的镇静作用而减轻瘙痒症状。预后直至70年代中期甚至80年代初期,不少妇产科或肝脏病专着还认为 ICP对母婴无不良影响,但实际上早在1960年HaenInoe山总结文献中复发 性黄疽就提到早产及早产婴死亡问题,70年代中期以后,学者们普遍注意到 ICP对胎儿领后有一定影响。Reid明确提出ICP的早产双胎窒息是危及胎儿 生命的重要因素,他所报告的56例ICP中,围产儿
26、死亡率高达11%。ICP对妊娠预后的影响主要在以下儿方面:()早产1966年Haemmerh报告的18例ICP患者,共有43次妊娠,23次以早产 为结局,其中22次早产集中干8名患者。FrideIaender报告的103例ICP 早产儿(250Og发生率为33%;,围产儿死亡率高达19%。1976年Reid 报告56例ICP,活产50例中早产18例,早产率36%;体重V2500g者13 例,围产儿死亡率11%。我国吴味辛报告的134例中早产24例(18%), 围产儿死亡率为6%, 1981年Heihinen报道30例子常妊娠的孕期为40. 2 周,45例ICP的孕期为38. 2周,1984年L
27、aatikainen报告的117例ICP 平均孕期为33. 5周;1987年戴钟英等报告的250例ICP,平均孕期为 38. 7周,早产34例(13. 60%),新生儿体重250Og者21例(8. 20%) 以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。关于发生早产的原因,Laatikainen认为ICP孕妇妇的胎儿无能力将胎 盘大量生产的16 d疑基去氢表雄酮,转变成情性较大的雌二醇,因此, 大量的DHAS通过胎盘的其他途径变成具有活性的雌2醇而导致早产。近 来,动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力,胆汁酸还可以促进前列 腺素的释放,以致诱发子宫收缩,发生早产。(二)胎儿窘迫Reid报告
28、的56例中,6例死胎,围产儿死亡率为11%。活产中5例因头 盆不称作剖宫产,余45例中,羊水严重污染者12例(27%),胎心率V IOObPnI者8例,其中妊娠瘙痒合并黃疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯 瘙痒者为高GarOff报告的84例ICP中,胎儿窘迫发生率为21%,羊水粪染 者33%,胎儿心动异常者12%Aggar评分6者8%。吴味辛报告134例围产 儿死亡8例,其中死胎5例,均突然发生在临产询死胎1例,胎儿窘迫需抢 救者10例,1985年戴钟英报告1984年其全年围产儿死亡32例,围产儿死 亡率为15. 67%,而74例ICP中有5例死于IC (67. 6ryoo),其中4例为 死胎
29、或死产,均在临产将开始前或临产中死亡。根据以上资料可见ICP的胎 儿窘迫发生率确较一般为高。1977年Laatikainen对86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其 分为三组,发现胆酸水平E高,胎儿窘迫发生率亦愈高。1984年 Laatikainen 乂报告117例ICP,再次证明血清胆酸水平愈高,胎儿窘迫率 也愈高,因此动态地测定血清胆酸水平可以作为观测ICP患者胎儿预后的一 种有效方法。发生胎儿窘迫的原因至今未明确。Laatikainen ( 1975)研究 ICP孕妇与胎儿血清胆酸水平的关系41例(1例双胎)ICP中有胎儿窘迫表 现者16例其对照组中脐血CA水平为O. 94ugml, CDCA为0. 88ugml,而 ICP 胎儿脐血 CA 为 3. 74ugml,CDCA 为 1. 90ug / ml,与 ICP 孕妇血清 CA 及CDCA比较
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