妊娠期肝内胆汁淤积症文档格式.docx

1、目前其确切的发病机 制尚未十分明确，但是根据大量的流讣病学调查。临床观察及实验事工作研 究，可以认为其发病与雌激素及遗传等同索女密切关系。（-）雌激素与ICP的关系1、流行病学证据在临床上根据流行病学的观点有很多表现提示雌激素 水平过高可能是诱发icp的原因，现列举如下：icP多发生干妊娠的晚期， 正值雌激素分泌的高峰期；ICP在双胎中发生率较单胎中明显增高，约56 倍；应用含雌激素及孕激素的避孕药物妇女中发生胆汁淤积的表现与ICP的 症状十分相似；应用避孕药的妇女妊娠时发生ICP再次妊娠时复发率较一般 的更咼；实验室研究不少学会研究雌激素对动物胆汁分泌过程的影响，在对各种动物中发生 胆汁淤积

2、的研究，用雌激素后发生的变化则以鼠与人最为相似，因之选用鼠 作为动物模型。胆汁分泌过程，包括肝细胞内胆盐的生成，向肝细胞浆膜转 运、排入肝小管，还牵涉到肝膜向肝小管内运转的过程；山于其过程复杂， 20多年来，科研工作者已发表了大量文献。根据VOre及ReyeS的总结，对 雌激素导致胆汁淤积可能通过以下途径：胆树的渗透性增加1969年FOrker首先报告雌激素可导致胆汁流量和有机阴离子的排出减 少，他提出除了转运减少外并有逆向弥散增加，不少学者曾支持这种观点； 1987年JOeOChb长时间用雌激素造成渗透性增加，但他认为这种变化可能是 胆汁淤积的继发变化。因此胆汁流量减少应该是细胞异常的结果。

3、钠、钾一三磷酸腺昔酶活性下降胆盐在经肝细胞传运的过程中，首先是经肝窦间隙依幕钢高于依赖性载 体的转运入肝细胞，然后在肝细胞内易位转运，结构图以非离子依赖性载体传递入肝小管；存雌激素的影响下，窦状隙区域受影 响，胆汁流量降低，胆盐转运受到阻碍。膜的流动性下降细胞膜是一种双层脂质的相嵌性液态结构，具有流动什，对鼠用大是雌 激素后，血中胆固醇水平明显降低，同时，细胞的受体增加而血浆脂蛋白的 消除率增加。肝的胆固醇摄入增加导致浆细胞膜的胆固醇酯的增加，山于内 细胞膜成分的改变，流动性下降，使阴盐的通过发生障碍。；有不少研究认 为膜的改变主要还在窦状隙区域内。雌激素代谢产物自然的雌激素通过16羟基化后代

4、谢成雌三醇、16羟基雌酮、2疑基雌 酮和2屮基雌酮，其中雌三醇有3硫雌三醒、3搪醛酸雌三醇。3流一 16 一葡萄糖醛酸雌三醇以及16 一葡萄糖醛酸雌一醉。Vre等曾对鼠静脉注射D 环葡萄糖醛酸（如16和17葡萄糖醛酸）雌二醇、雌二醇及快雌醇，受试鼠 立即产生明显的可逆的胆酸淤积，其程度与量大小有关。但如给以A环（如 3葡萄糖醛酸）类雌激素，则使胆汁分泌增加。至于其机理则尚未明确。 Vre等认为可能这与共收受体有关。因D环葡萄糖醛酸雌激素与醛酸的结构 相似而成为胆酸载体的竞争性抑制物。妊娠期产生大量雌激素，其代谢产物 必然增加，D环葡萄糖醛酸雌激素对能导致妊娠期某些妇女的胆汁淤积，但 这些妇女对

5、此也比较敬感。这些问题仍然有待于今后的解释。肝的雌激素受体以及蛋白合成对肝的雌激素受体介绍已经很多，它在分泌件蛋口合成方面起中介作 用，例如，在细胞色素P450及低密度脂蛋口受体合成方面就和雌激素有 关。所以人们可以推测雌激素可以使有机阴离子及胆酸载体合成的减少。但 也有实验在先于快雌醉后，用14C胆酸盐测肝浆膜的胆酸转运，醛酸转运 载体的亲和力及数量均未减少。雌激素还影响细胞内结合蛋口的有机阴离子 的易位。分泌小泡至胆小管区域的运行等；所以雌激素对肝内雌激素受体和 肝内蛋白合成的作用有待于更新的实验手段加以说明。流行病学与遗传学问题发病率ICP在各个国家的发病率有很大差异，的瑞典、南美的、玻

6、利维亚是 高发地区，瑞典为2. 8%4. 2%,其中妊娠瘙痒为1. 6%3. 2%,妊 娠合并肝内胆汁淤积为1. 2%。智利的发病率最高，妊娠瘙痒高达 13. 2%,妊娠合并肝内胆汁淤积发生率为2. 4%。ReyeS发现智利的 AraUCanian混血种人的ICP发生率最高，妊娠瘙痒高达22. 1%,妊娠合并 高达5. 5%。提示了此病的发生与种族因素及遗传学有关。我国、上海等地 区的发生率亦高，这是一个值得注意的问题。家族性不少文献报导ICP有家族性发生的倾向。1965年HCfZbCh报告1例典型 的家族性ICP病例，患者第一，二，三次妊娠均有严重瘙痒，第四胎为 ICP,产后恢复正常，但在服

7、用避孕药nOrethindrOne及mestranol后黄疽 重视，停药20天后消退，患者母亲6次妊娠均有瘙痒，其姊2次妊娠亦均 有黄疽，分娩后消退。1976年DePagier报道一个家族四代133名成员中， 有4例发生ICP有9例在孕期出现病痒或黃疽，有2例在口服避孕药后出现 瘙痒。1983年乂对一个五代50人容易发生ICP的家族中的三代18岁以上的 男性和女性作了详细研究，对其中临床上有迹象的对象（包括男性）进行口 服固醇类激素激惹试验和，结果表明ICP的亲代遗传是按照优势遗传的模式 进行的。因此HOIZbaCh认为本症确有遗传的特点，家族中的男性可以是携 带者，其表型是被抑制的。基因研究

8、出于对ICP有遗传可能的考虑，1996年MelIa报告以DNA扩增方法研究 智利的26名无血缘关系的复发性黄疽及30名无血缘关系的正常孕妇，发现 在HLA-DPBIO412等位基因上，ICP组的出现频率（69%）高于正常妊娠组 （43%）,不过无统计学差异。虽然本研究没有十分明确的结论，但从遗传 学方面已开了以分子生物学水平研究本病的先河。病理变化肝结构完整，肝细胞无明显炎症或变性表现，仅在肝小叶有些胆小管内 可见胆检，胆小管直径正常或有轻度扩张。小叶中央区的肝细胞含有色素， 并可见嗜碱性的颗粒聚集。山于病变不明显有时可被忽略。电镜检査细胞一般结构完整，线粒体大小、电子密度及其分布均正常，粗面

9、内质 网、核糖体及糖原的外形和分布亦属正常；光滑内质两轻度扩张，其主要病 理表现在肝细胞的胆管极，溶酶体数量轻度增加，圉绕毛细管的外胞浆区增 宽，毛细胆管有不同程度的扩张，微绒毛扭曲、水肿或消失。管腔内充满颗 粒状的致密电子物质（可能为胆汁）。临床表现ICP在妊娠中、晚期出现瘙痒，或瘙痒与黄疽同时共存，分娩后迅速消 失。瘙痒瘙痒往往是首先出现的症状，常起于2832周，但亦有早至妊娠12周 者。等报道的250例中，除去开始时间不详的6. 4%以外，瘙痒起始于早期 妊娠（孕12周以前）中期妊娠（1一2周）及晚期妊娠（2840周）者各占1. 2%23. 2%及69. 2%。瘙痒程度亦各有不同，可以从

10、轻度偶然的直到严重的全身瘙痒，个别甚 至发展到无法入眠而需终止妊娠。手掌和脚掌是瘙痒的常见部位，瘙痒都持 续至分娩，大多数在分娩后2天消失，少数名1周左右消失，持续至2周以 上者罕见。黄疸瘙痒发生后的数日至数周内（平均为2周）部分患者出现黄疽，在文献 中ICP的黄疸发生率15%60%,吴味辛报告为55.4%,戴钟英报告为 15%。黄疸程度一般轻度，有时仅角膜轻度参染。黄殖持续至分娩后数日内 消退，个别可持续走产后1月以上；在将发生黃值的前后，患者尿色变深， 粪便色变浅。其他症状发生呕吐、乏力、胃纳不佳等症状者极少。实验室检査SALT 和 SAST大多数ICP患者的SALT和SAST均有轻度升高

11、，吴味辛报道的134例中 测定SAlT的Ill例，异常者81例，平均为121U；戴钟某报告的250仅中 均作SALT检查，升高者（4OU,赖氏法）216例（86, 4%）,平均在 101. 6U,其中超过200U者较少，RiSZkOWiSki报告的43例中单纯ICP29 例，其SALT及SAST平均各为141U及69U, ICP合并尿路感染者15例， SALT及SAST平均各为149U和73L。根据多数学者意见，SALT较SAST更为 敏感。胆红素在早期文献中，ICP患者的血清胆红素水平明显升高，1966年Haemmerh 报告29例血清胆红素水平均有升高，总胆红素最高者达137UmOI/L,

12、直接胆 红素也达85. 5umolL: 1968年RoSZkOWSki报告的43例，血清总胆红素平 均为30. 78unolL,直接胆红素为22. 2umolLo但在晚期对ICP的研究 中，胆红素升高者无如此之多，如吴味辛报告中作胆红素测定者1门问，总 胆红素升高者66例，其中单纯瘙痒者11例，兼有黄疸者55例，平均为 37. 45umolL （18. 47218. 88UmoI / L）； 一分钟胆红素测定的 89 例中， 升高者59例，其中单纯瘙痒各8例，兼有黄疸者51例，平均为16. 93UmOI /L （4. 6252. 33pnolL）。戴钟英报告的 176 例 ICP1. 69mg

13、%,最 高者为50mg%, 1分钟胆红素升高者28例问5. 9%）,平均为0. 69mg%o碱性磷酸酶（AKP）ICP患者AKP值常升高，吴味辛报告的134例中曾测定AKP升高者98 例，81例值升高，其中单纯瘙痒者29例，兼有黃疽者52例。FriedIo ender （1967）报告103例中测定AKP者24例，升高者22例（92%）。但 由于正常孕妇中AKP值升高者较多，其中部分为胎盘分泌的同功酶，因此该 项测定在诊断ICP时并无明显价值。胆汁酸胆汁酸（b订eacid）是胆汁中胆烧酸的总称，人类的胆汁酸主要有两种二胆 酸（ChOliCdCid）及鹅脱氧胆酸（henodexycholicac

14、id, CDCA） J 在结肠 中，细菌可将胆酸转变成脱氧胆酸（deoxycholicdcid, DCA）,并可将鹅脱 氧胆酸转变成石胆酸（IithOChOlieaCid）,脱氧胆酸和石胆酸都是次级胆 酸。在肝细胞损伤或肝分泌功能减退时，胆酸排泄不畅，因之在周围血清中 积累。1966年SjOVaI 1首次报道了妊娠痒患者的血清胆酸水平。70年代以 来，因胆汁酸来研究ICP的文献较多。Laatikainen （ 1977）及Heikkainen （98）报告在芬兰的正常孕妇CA无明景变化，十均值为0. 50. 6umol / L； CDCA浓度则随妊娠月份增加而逐渐上升，自妊娠16周的0. 25

15、umolL.上升至妊娠 40 周的 0. 7umolLCA: CDA 为 I： 1 左右，DCA 在 妊娠期间无明显变化（0. 40. 5umolL）。故总胆汁酸浓度为1. 7 3. 4umol / LoICP患者的CA及CDCA 一般于妊娠30 一 32逐步升高，至妊娠40周时， 各增加 20 倍及 10 倍，CA 均值为 9. 64PmOI / L, CDCA 为 4. 74umolL, DCA 为1. 07umolL, CA:CDCA=2: 1。妊娠合并单纯瘙痒而无肝功能损害者，CA 均值有轻度升高，少数患者可高于正常值的上限。（诊断及鉴别诊断）对ICF的诊断，具体可按以下标准：在妊娠期

16、出 现以皮肤瘙痒为主的主要症状；肝功能异常，主要是血清转氨酶的轻度升 高，谷丙及谷草转氨酶大约达100单应左右，超过200单位以上者较少； 可以伴有轻度黄疸，血清胆红素约在1. 15mgdl:患者般情况良 好，无明显呕吐、食欲不佳、虚弱及其他疾病症状；一旦分娩，瘙痒迅速 消退，肝功能亦迅速恢复正常；6、胆酸水平升高。在鉴别诊断上，主要 是。治疗早期诊断Heikkinen （1983）对正常孕妇及ICP患者CA、CDCAC及DCA血清浓度 的研究中发现于症状出现前即已进行观察的8例ICP,其CA、CDCA及DCA在 妊娠32周已超过正常值的上限，CA： CDCA的比值大干1,此8例、“ICA开始

17、 升高时仅4例有轻度瘙痒，SALT增高者4例，故CA值的升高，CA： CDCA1 及SALT活性增加对早期诊断有一定的意义，但其实用价值不大，难以在临 床上推广。早期诊断上要依靠对ICP的重视，例如每次产前检杏时医师要常规询问 是否有僵痒；如有瘙痒，及时跟踪作SGPT检查，这对早期诊断有较大意 义，各个医院产妇中ICP的发生率差异较大，很可能和产前检查是否重视 ICP以及细致地询问、检査有关。胎儿监护由于ICP孕妇的胎儿常在产前突然死亡，1976年Garoff8例ICP患者 分别用尿E3、HPL及AFP对胎儿监护，发现结果正常者并不能除外发生胎儿 窘迫的可能，而结果异常者则需作进一步观察，故其

18、价值有限。目前对ICP胎儿的监护，一般认为胎心监护比较可靠，1981年AmmaIa报告用胎儿监护仪观察胎心率（FHR）的短程变异（Shortterinvariatdlit） 以预测ICP患者的胎儿窘迫。在64例ICP中，发生胎儿窘迫合5例。而FHR 短程变异阳性者9例，其中属真阳性（发生胎儿窘迫）4例，其敬感度为 80%,预测值为44%,故有一定意义。1982年ShdW对ICP患者亦以NST作 每H监护，测胎儿肺成熟及时引产，18例胎儿均存活。1984年 Laatikainen对117例ICP患者亦以NST进行监护，妊娠35每周一次， 3537周时住院每日作ST监护直至分娩为主，该117例中仅

19、发生死胎1 例，围产儿死亡率仅为0. 75%,回顾10年和20年询，其围产儿死亡率各 为6. 4%和24%,所以围产儿死亡率的降低与监护有关。近年来对用NST 监护亦有不同意见，1994年，RioSeCO的研究表明，ICP患者NST异常发生 率与对照组相同，因此在产前是否应按每周一次、两次棋至在妊娠35周以 后每日常规作NST监护尚待保留态度，另外1994年GUerrO等对ICP患者中 有黃疽者。无黄渲者及正常孕妇的血液流速进行研究，他们发现子宫动脉、 脐动脉及胎儿脑动脉的血流指数在以上3组孕妇小并无小者。问题是ICP患 者的胎儿在宫内的变化往往十分突然，他们仍主张积极地监护，包括ST及 胎动

20、计数，根据多年的经验，瘙痒严重，特别是黃疸明显的孕妇，其胎儿死 亡率高，因此，对该类患者住院后，我们便及早给以每日地塞米松IOmg,静 脉注射，连续3犬，以后每周重复，当已达37周时即主动干预，以剖宫产 终止妊娠，对上次妊娠因ICP而胎儿成新生儿死亡者釆取更为积极的手段， 当妊娠达35周时即考虑终止妊娠。因此，ICP因产儿死亡率逐年下降，1%4 年时为67. 6%, 19851986年及19871989年各为33. 1%及17%,至 1990年后已无因CP而发生围产儿死亡者，1994年Rrite及RiOSeCO等都认 为及时积极干预有助了改善围产儿的预后。药物1. &-腺式基一L蛋氨酸8 腺论

21、基一L 一蛋氨酸（S-AdenOSyi-L -Meothionine, SAM）已经实验证明可使小鼠对雌激素导致的肝脏胆汁淤积 和结石生成有改善作用。对人类，SAMe可通过屮基化对雌激素的代谢物起义 活作用，它刺激膜的磷脂合成，通过使肝浆股磷脂成分的增加防止雌激素所 引起的胆汁淤积。1984年FreeZa用80Onlg / d静脉注射使瘙痒减轻，SALT及胆红素均明显下降，血清胆汁酸如显着减低，停药后大约1天有复 发，如用SAMe200mg / d静脉注射效果不着。1988年FreeZO等乂报告在自 愿者人体试验中证实SAMe可以保护雌激素墩感者的肝脏，并使胆固醇指数 正常化，因此SAMe是一

22、种生理解毒剂。1990年则InaSia等以SAMe800mgd 静脉注射，16日为一疗程，除减轻侵痒、改善肝功能外，并可降低早产率， 他认为这是治疗ICP的安全有效的首选药物，但1991年Ribanltk用SAMe 并未获得理想效果，因此该药的效果尚待进一步评估。2.乌素脱氧胆酸乌索脱氧胆酸（UrSOdeOXy-ChOhCaCid UDCA） 乂名 熊脱氧胆酸，其作用机制尚不明确，可能是改变胆汁酸池的成分，替代肝细 胞膜片对细胞毒性大的有流水性的内原性胆汁酸，并抑制肠道对硫水性胆酸 的重吸收，降低血胆酸水平改善胎儿环境。1992年PaIma对第一组5名ICP 每日口服UDCAIg,共20 0,

23、第二组另3名每日服IS 20日后间断14日 后。再服20日，患者的瘙痒，血中总胆盐及转氨酶均有明显好转，后一组 在治疗期间，瘙痒症状及肝功能均有明显改善，停药后乂有反复，但第二疗 程时乂有改善，该药对母、儿均无副反应，产后5个月随访时，婴儿表现良 好，因之疗改可以肯定。3地塞米松,地塞米松（dexamethazone）能通过胎盘抑制胎儿肾上腺 脱氢表雄酮的分泌，减少雌激素上成以减轻胆汁淤积，地塞米松还能促进胎 肺成熟，以避免导产而发生的新生地，1992年HirViOjd报告对10例28 32妊娠周的ICP,每日口服12mg地塞米松，共7大，在后3天减量致全停 药，结果所有病员瘙痒都减轻或消失、

24、用药后1天，血清雌三醇即明显减 少，用药后4人，血清雌二醇。总胆汁酸均明显降低，因此，可以用为治疗 ICP的药物。4.消胆胺消胆胺（CbJeStyramine）是一种强碱的,在肠腔内它与胆酸 结合，形成种人被吸收的复合体，因此防止胆酸重复进入肝-肠循环，而 使血清腿酸水平降低。Heikkinen曾用消胆胺18gd,治疗ICP患者，7例 中5例瘙痒症状减轻，血CDCAA水平有所下降，且CA水平变化小，停药后 症状又复发。5.苯巴比妥本巴比妥是一种酶诱导剂，它比位肝细驰微粒体增加葡萄 糖醛酸结合的能力及肝脏消除胆红素的功能，使胆红素下降，同时，它还可 以增加胆小管胆汁酸分泌的速度，并通过改变胆固醇

25、-7a 水解酶的活性以 影胆汁的生成，1982年Heikkinen用苯巴比妥Ioomg / d治疗12名ICP患 者，6例瘙痒有不同程度减轻，SGPT轻度下降，但血CA和CDCA水平改变不 大,Heikkinen认为它可能是神经通过的镇静作用而减轻瘙痒症状。预后直至70年代中期甚至80年代初期，不少妇产科或肝脏病专着还认为 ICP对母婴无不良影响，但实际上早在1960年HaenInoe山总结文献中复发 性黄疽就提到早产及早产婴死亡问题，70年代中期以后，学者们普遍注意到 ICP对胎儿领后有一定影响。Reid明确提出ICP的早产双胎窒息是危及胎儿 生命的重要因素，他所报告的56例ICP中，围产儿

26、死亡率高达11%。ICP对妊娠预后的影响主要在以下儿方面：（）早产1966年Haemmerh报告的18例ICP患者，共有43次妊娠，23次以早产 为结局，其中22次早产集中干8名患者。FrideIaender报告的103例ICP 早产儿（250Og发生率为33%；,围产儿死亡率高达19%。1976年Reid 报告56例ICP,活产50例中早产18例，早产率36%；体重V2500g者13 例，围产儿死亡率11%。我国吴味辛报告的134例中早产24例（18%）, 围产儿死亡率为6%, 1981年Heihinen报道30例子常妊娠的孕期为40. 2 周，45例ICP的孕期为38. 2周，1984年L

27、aatikainen报告的117例ICP 平均孕期为33. 5周；1987年戴钟英等报告的250例ICP,平均孕期为 38. 7周，早产34例（13. 60%）,新生儿体重250Og者21例（8. 20%） 以上数字均说明ICP的早产发生率确有明显增高。关于发生早产的原因，Laatikainen认为ICP孕妇妇的胎儿无能力将胎 盘大量生产的16 d疑基去氢表雄酮，转变成情性较大的雌二醇，因此， 大量的DHAS通过胎盘的其他途径变成具有活性的雌2醇而导致早产。近 来，动物实验表明胆酸能增加小鼠的子宫肌收缩力，胆汁酸还可以促进前列 腺素的释放，以致诱发子宫收缩，发生早产。（二）胎儿窘迫Reid报告

28、的56例中，6例死胎，围产儿死亡率为11%。活产中5例因头 盆不称作剖宫产，余45例中，羊水严重污染者12例（27%）,胎心率V IOObPnI者8例，其中妊娠瘙痒合并黃疸者的死胎和胎儿窘迫发生率远较单纯 瘙痒者为高GarOff报告的84例ICP中，胎儿窘迫发生率为21%,羊水粪染 者33%,胎儿心动异常者12%Aggar评分6者8%。吴味辛报告134例围产 儿死亡8例，其中死胎5例，均突然发生在临产询死胎1例，胎儿窘迫需抢 救者10例，1985年戴钟英报告1984年其全年围产儿死亡32例，围产儿死 亡率为15. 67%,而74例ICP中有5例死于IC （67. 6ryoo）,其中4例为 死胎

29、或死产，均在临产将开始前或临产中死亡。根据以上资料可见ICP的胎 儿窘迫发生率确较一般为高。1977年Laatikainen对86例ICP根据其血清胆酸水平的升高程度将其 分为三组，发现胆酸水平E高，胎儿窘迫发生率亦愈高。1984年 Laatikainen 乂报告117例ICP,再次证明血清胆酸水平愈高，胎儿窘迫率 也愈高，因此动态地测定血清胆酸水平可以作为观测ICP患者胎儿预后的一 种有效方法。发生胎儿窘迫的原因至今未明确。Laatikainen （ 1975）研究 ICP孕妇与胎儿血清胆酸水平的关系41例（1例双胎）ICP中有胎儿窘迫表 现者16例其对照组中脐血CA水平为O. 94ugml, CDCA为0. 88ugml,而 ICP 胎儿脐血 CA 为 3. 74ugml,CDCA 为 1. 90ug / ml,与 ICP 孕妇血清 CA 及CDCA比较