最新产科抗磷脂综合征诊治手册发病机制到管理全文Word文档格式.docx

1、第13届国际抗磷脂抗体大会上提出了非标准抗磷脂抗体，包括抗凝血酶原/丝氨酸复合物抗体（anti-phosphatidylserine-prothrombin complex antibodies, aPT/PS）、抗膜联蛋白A5抗体（anti-annexin-A5 antibodies,aAXN5）、抗磷脂酰乙醇胺抗体（anti-phosphatidylethanolamine antibodies, aPE）、抗磷脂酰肌醇抗体、抗磷脂酰胆碱抗体和抗鞘磷脂抗体等。在第14届国际抗磷脂抗体大会上提出了产科APS，临床标准包括早期复发性流产（10周妊娠）、胎儿死亡（10周妊娠）、子痫前期和胎盘机能

2、不全、不孕症和与APS产科不良结局相关的补体介导的炎症反应；实验室标准同前。Arachchillage等在2015年提出了非典型产科APS概念。一项包括115例产科APS病例的研究中，其随访期间，12例（10.4%）发生血栓，其中9例为动脉血栓（血栓部位均为脑部），静脉血栓有3例（肺栓塞、卵巢静脉血栓和大腿近端深静脉血栓各1例），提示需要重视产科APS 的诊断和处理。在对产科APS应用肝素和阿司匹林治疗后, 患者（尤其是既往有血栓病史者）的相关并发症发生率仍然很高。3种抗体阳性患者中，治疗后获得活产儿的机会大致30%。除经典的血栓性胎盘因素外,其他因素包括炎症和补体激活也在并发症发生中起重要作

3、用。图1为产科APS疾病谱和影响。二、发病机制产科APS的临床表现主要有子痫前期、胎儿生长受限和死胎等，其特征是绒毛外滋养细胞未能充分重建螺旋动脉，母体流入胎盘的血流减少、中断，导致胎盘缺氧、缺血、损伤，影响胎儿营养输送。1.抗磷脂抗体引起血栓形成（1）抗磷脂抗体与抗2糖蛋白I抗体在细胞表面结合及内皮细胞相互作用，诱导促凝和炎症反应。（2）抗磷脂抗体上调内皮细胞及单核细胞组织因子表达，促进内皮细胞黏附、细胞因子分泌及前列腺素E2合成。（3）抗磷脂抗体识别血小板上表达的磷脂结合蛋白，增强血小板聚集。（4）抗磷脂抗体通过抑制抗凝活性影响纤溶作用以及通过膜联蛋白A5作用，促进凝血及血栓形成。凝血是A

4、PS发病的重要机制，凝血形成通常需要两个步骤：（1）抗磷脂抗体存在形成“第一次打击”。（2）当伴随有另一种促凝剂条件，即“第二次打击”时产生凝血。补体激活在凝血形成过程中起重要作用。2.抗磷脂抗体引起胎盘发育异常（1）抗磷脂抗体识别抗2糖蛋白I抗体触发早孕绒毛外滋养细胞产生高水平促炎细胞因子（如干扰素和趋化因子），抑制滋养细胞自发迁移。（2）增加滋养细胞抗血管生成可溶性类fms酪氨酸激酶-1（fms-like tyrosine kinase 1，Flt-1）分泌，抑制绒毛外滋养细胞的增殖和植入，滋养细胞重铸螺旋动脉缺陷，胎盘灌注不良，可溶性Flt-1和可溶性内皮素产生，可溶性Flt-1阻止血管

5、内皮生长因子和胎盘生长因子与其受体结合，血管生成障碍。（3）抗磷脂抗体抑制合体滋养细胞生长，导致合体滋养细胞死亡增加，人绒毛膜促性腺激素产生减少。（4）抗磷脂抗体激活补体系统，导致抗血管生成因子释放而影响正常妊娠所需血管生成因子，导致产科APS。抗磷脂抗体相关妊娠胎盘病理分析显示，胎盘与抗磷脂抗体相关的特征包括胎盘梗死，螺旋动脉重铸受损，蜕膜炎症，合体细胞结节增加和血管平滑肌细胞膜减少。图2为产科APS的发病机制。三、临床表现产科APS可作为原发疾病独立存在，也可与其他自身免疫疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus, SLE）同时存在。在健康孕妇，3种抗

6、磷脂抗体（尤其是抗心磷脂抗体或抗2糖蛋白I抗体）中的一种或多种低滴度阳性率为5%，在SLE患者中，上述抗体阳性率高达40%。APS的产科表现如下。1.早期复发性流产早期复发性流产是指有3次或3次以上原因不明的妊娠10周的胚胎丢失。15%早期复发性流产女性抗磷脂抗体阳性。尽管应用低分子肝素和低剂量阿司匹林给予治疗，典型的APS患者早期复发性流产在其下一次妊娠中仍占8.3%。妊娠丢失孕妇中，狼疮抗体、抗心磷脂抗体和抗2 糖蛋白I抗体的阳性率依次为7%12%、3%16%和2%8%。2.死胎死胎是指妊娠20周后胎儿在子宫内死亡。9.6%的妊娠20周死胎抗磷脂抗体阳性，活产对照中抗磷脂抗体阳性率为6%；

7、其他原因不明死胎病例中，抗心磷脂抗体（IgG）和抗心磷脂抗体（IgM）及抗2糖蛋白I抗体（IgG）阳性者死胎风险分别增加5倍、2倍和3倍；14%的原因未明死胎与APS相关，尽管给予治疗，典型的APS患者其下一次妊娠中死胎仍占15.9%。2.胎盘功能不全胎盘功能不全有4个表现，羊水少、胎儿生长受限、脐动脉血流舒张期断流和胎心监护异常。4.子痫前期子痫前期指发生在妊娠20周以后，出现血压升高伴有尿蛋白阳性，或虽无尿蛋白，但出现血小板减少、肝肾功能受损、肺水肿和新发的中枢神经系统异常或视觉障碍。7.9%的重度子痫前期患者抗磷脂抗体阳性，对照组抗磷脂抗体阳性率为0.5%；尽管给予治疗，典型的APS患者

8、重度子痫前期在其下一次妊娠中仍占10%。重度子痫前期伴胎盘功能不全（表现为胎儿生长受限）常引起的34周之前早产，其与抗磷脂抗体阳性的关系尚未最终确定。胎盘功能不全的临床表现包括胎监异常、多普勒超声脐动脉血流异常，羊水过少和胎儿生长受限。5.血栓形成APS最常见的血栓是下肢深静脉血栓形成，约占血栓性APS病例的2/3。6.血小板减少血小板数在50109/L150109/L为轻度血小板减少，小于50109/L为重度血小板减少。四、APS的特殊类型1.难治性产科APS难治性产科APS的诊断依据：（1）典型产科APS。（2）既往妊娠发生抗磷脂抗体相关的产科不良结局，在接受阿司匹林和低分子肝素联合治疗后

9、，仍然发生妊娠丢失（早期流产、死胎）、先兆子痫或HELLP综合征及孕34周前的早产。（3）在妊娠失败后再次妊娠。2.非典型产科APS（1）临床标准：2次不明原因的自然流产；3次非连续的自然流产；晚发型子痫前期；胎盘早剥或晚期早产；2次辅助生殖治疗失败。（2）实验室标准：抗心磷脂抗体或抗2糖蛋白I抗体低度阳性（第9599百分位数）；符合APS临床标准伴非连续抗磷脂抗体阳性。对妊娠发病妇女的临床观察和队列研究表明，非典型产科APS如未处理可能导致不良妊娠结局。3.灾难性APS灾难性APS未包括在国际诊断标准中，通常为1周内出现3个或更多器官的血栓形成，至少1个器官的微血栓形成和持续的抗磷脂抗体阳性

10、。相关疾病包括小血管血栓形成、多器官功能障碍和全身炎症反应，涉及主要器官（如肾脏或肝脏），死亡率高。其他相关临床特征包括免疫性血小板减少症、溶血性贫血、心脏瓣膜病、慢性皮肤溃疡、脊髓病、舞蹈病、偏头痛、癫痫和认知障碍，可以与SLE并存。五、APS的主要抗体及致病强度APS发病相关的主要抗体包括狼疮抗凝物、抗心磷脂抗体和抗2糖蛋白I抗体。新提出非标准抗磷脂抗体包括aPT/PS、aAXN5、aPE、抗磷脂酰肌酶抗体、抗磷脂酰胆碱抗体和抗鞘磷脂抗体等。以下简述主要抗体的检测及致病强度。1.狼疮抗凝物是一种IgG/IgM 型免疫球蛋白，作用于凝血酶原复合物（因子Xa、Va、Ca2及磷脂）以及Tenas

11、e复合体（因子a、a、Ca2及磷脂），检测狼疮抗凝物是一种功能试验，有凝血酶原时间、激活的部分凝血活酶时间、白陶土凝集时间和蛇毒试验，其中以白陶土凝集时间和蛇毒试验较敏感。2.抗心磷脂抗抗体目前标准化的检测是用酶联免疫吸附法，持续中高滴度的IgG/IgM型抗心磷脂抗体与血栓密切相关，IgG型抗心磷脂抗抗体与中晚期流产相关。抗心磷脂抗体分为两类，一类是非抗2糖蛋白I抗体依赖性抗体，多见于感染性疾病；另外一类是抗2糖蛋白I抗体依赖性抗体，多见于自身免疫病。3.抗2糖蛋白I抗体抗2糖蛋白I抗体具有狼疮抗凝物活性，用ELISA法检测，与血栓形成的相关性比抗心磷脂抗体强，假阳性低，诊断产科APS的敏感性

12、与抗心磷脂抗抗体相仿。APS特别是产科APS是新发现和定义的疾病，本病的疾病谱及相关检测抗体的种类及正常值仍然在不断探索中。大量的患者APL实验室指标不能达到中高滴度阳性（第99百分位数），很多仅达到低滴度阳性（第9599 百分位数）。六、诊断和鉴别诊断产科APS诊断的临床标准相对常见且非特异性，最终诊断取决于抗磷脂抗体阳性。诊断产科APS至少需要一个临床标准和抗磷脂抗体阳性，其中实验室诊断标准要求患者具有中等至高滴度的抗心磷脂抗抗体 IgG或IgM抗体、抗2糖蛋白I抗体 IgG或IgM抗体或狼疮抗凝物。需要持续至少间隔12周的两次或更多次阳性的结果。抗体高滴度和多抗体阳性的诊断准确性更高。但

13、妊娠妇女通常无法在治疗前等待12周确诊，在权衡风险和潜在益处后，对存在产科APS临床表现者，如果发现抗磷脂抗体阳性，可诊断非典型产科APS。需要鉴别的疾病包括妊娠急性脂肪肝、HELLP综合征、溶血性尿毒症综合征、微血管病变溶血性贫血和血栓性血小板减少性紫癜等。妊娠合并血栓性微血管病变的鉴别诊断见表1。七、治疗产科APS的治疗目的为最小化或消除血栓形成、流产、死胎、子痫前期、胎盘功能不全和医源性早产风险。根据目前推荐的策略，诊断为APS女性成功妊娠（分娩一个活的婴儿）可能性超过70%。抗磷脂综合征妊娠已成为产科研究的一个重要领域，新的治疗方法亦不断出现。1.肝素肝素（包括普通肝素、低分子肝素）与

14、抗凝血酶形成复合物，进而结合凝血酶以及相关的凝血因子，阻止凝血酶发挥凝血作用，抑制纤维蛋白生成，同时抑制V因子和因子活化。低分子肝素是普通肝素酶解或化学降解产物，分子量小，皮下注射低分子肝素对血小板影响小，生物利用度高，半衰期长，有更明显纤维蛋白溶解作用，通常无须常规监测凝血指标。同时，肝素能够抑制自然杀伤细胞毒性、防止抗磷脂抗体诱导滋养层炎症和滋养层细胞死亡、抑制补体活化、减少抗2糖蛋白I抗体在组织的沉积和调节炎症反应等。2.阿司匹林阿司匹林通过阻断环氧化酶抑制血小板合成血栓素，从而抑制血小板聚集，避免形成血栓。阿司匹林通过抗血栓及增加白细胞介素-3分泌而改善子宫血流，促进胚胎着床和胎盘生长

15、。3.强的松强的松为合成糖皮质激素，能够减少免疫反应和降低抗血小板抗体形成，能够抑制脾脏单核巨噬细胞吞噬附有抗体血小板的作用。强的松可抑制补体激活、降低自然杀伤细胞数量、上调人白细胞抗原（human leakocyte antigen,HLA）-C、HLA-E 和HLA-G表达，减轻母体和胎儿间炎症反应，主要用于难治性APS和难治性产科APS治疗。4.丙种球蛋白丙种球蛋白含人血清所具有的各种抗体，可增强机体免疫力。应用丙种球蛋白使低免疫或无免疫状态患者获得暂时免疫保护，主要用于难治性APS治疗。5.羟氯喹羟氯喹为抗疟药，具有抗炎、抑制免疫反应亢进、调节免疫反应、阻断炎症因子合成作用及抑制补体相

16、关的抗原抗体反应作用。与抗血小板抗体的结合，使膜联蛋白A5恢复至正常水平，抑制和减少胎盘血栓形成。同时对磷脂与抗2糖蛋白I抗体复合物结合直接影响，进一步减少胎盘血栓形成。羟氯喹对母亲和胎儿是安全的，也可以在哺乳期应用，主要用于难治性APS治疗。6.其他药物包括肿瘤坏死因子-抑制剂（如阿达木单抗和依那西普、他汀类药如普伐他汀、利伐沙班、达比加仑等）尚处于研究中，可能对难治性APS和灾难性APS有一定治疗作用。八、管理1.妊娠期管理由产科医生与风湿科专科医生评估和监测患者的风险及调整药物，避免应用有明显致畸作用的药物，避免在哺乳期用药。SLE女性孕前应控制病情稳定至少6个月以后再考虑妊娠。加强胎儿

17、监测，包括超声监测和胎心电子监测。产科APS属于高危妊娠，患者容易出现胎盘功能不良，理想的终止妊娠时间尚不明确，有限的资料支持在妊娠39周后择期终止妊娠。2.分娩期管理在腰硬膜外麻醉前24 h停用低分子肝素的抗血栓治疗剂量，改用预防血栓剂量至麻醉前12 h。通常在68 h后可以恢复凝血功能。小剂量阿司匹林并不增加硬膜外腔血肿的风险。3.产后处理在分娩后68周内对有指征的患者继续使用小剂量阿司匹林+普通肝素或低分子肝素，肝素和华法令可以在哺乳期应用。没有血栓病史的产科APS患者，长期小剂量阿司匹林可能会降低初次血栓的风险。部分有指征的患者需要长期抗凝治疗。综上所述，产科APS的基础治疗是小剂量阿司匹林+低分子肝素治疗, 难治性APS患者需用免疫球蛋白、类固醇激素，必要时进行血浆置换。对非典型产科APS的最佳治疗方案仍未确定。抗磷脂抗体介导的血栓事件不能解释所有产科APS临床表现，抗磷脂抗体引起胎盘病理改变可能参与疾病过程，众多问题尚需继续深入研究。