关于罕见病诊治的一点思考一Word文档格式.docx

1、2，缺乏相应的医生资源，因为十分少见，所以医生对罕见病的认识十分匮乏，只有少数专注于罕见病研究的医生有一定的经验，但和庞大的患者群体相比，这远远不够，此外，一个医生也仅仅只是对少数的罕见病进行研究，精力有限，无法覆盖所有的罕见病，比如中日医院的顾卫红主要研究精力在共济失调、神经类疾病相关的罕见病领域，上海儿童医院主要在代谢类罕见病领域，很难有一个医院能够覆盖全部领域，更何况绝大部分医院都不具备罕见病诊治经验。3，罕见病患者分布在全国各地，因为十分罕见，所以患者往往无法在第一时间内找到正确的医疗资源获得救助，有的患者要辗转多地历时数年才能得到最终确诊，从而错过了最佳治疗窗口期。4，缺乏对应的治疗

2、药物和方案，大部分罕见病目前均无有效的治疗手段，能够得到有效治疗的罕见病不足3%，在中国甚至达不到该比例；即便有对应的治疗药物，但由于我国对进口药品的管理制度而导致患者无法通过正常便利的渠道获得药物；此外，这些药物往往价格十分昂贵，非普通家庭能够承受，由于这个领域的医保政策缺失，从而导致了许多患者无法得到持续有效的治疗。国家政策面属于顶层制度设计问题，超出本文讨论范畴，笔者一直在考虑能否利用技术手段解决上述困难，正如前文所述，由于罕见病十分少见，所以绝大多数的医生都不具备罕见病的治疗经验（有些医生甚至不如患者或患者亲属知道的多），那么是否有一种产品能够帮助医生缓解这一问题呢？比如说只需要把患者

3、的临床症状提供给这个产品，这个产品就给出可能的疾病，而由于大部分罕见病是基因缺陷所致，如果这个产品再能给出致病的基因，从而协助医生快速诊断，这样的话即便对那些没有罕见病诊断的医生而言也能轻易的使用这个产品，如果真能做到这样，那就省去了患者辗转全国四处求医的困局，让其以最少的经济成本确诊疾病，从而为下一步的行动做合理的规划，比如确诊疾病是共济失调，那么就可以直接到北京的中日医院寻求顾卫红大夫的治疗，这样让治疗过程更加有针对性，减去了很多不必要的开支，并在最佳治疗窗口期获得治疗。抱着这个目的，笔者开始动用强大的搜索引擎（包括谷歌和XX），经过一段时间的测试整理，发现国内外共有如下一些和罕见病相关的

4、在线系统可供专业人士使用。为了测试，笔者到医脉通上随机找了一病例（ cm，头颅前后径短，耳位低，耳外形无异常，眼距较宽，鼻根部凹，颧部平，鼻孔前倾，口腔、下颌无畸形，心尖区闻及IV级全收缩期粗糙杂音，双肺、腹部无异常，肛门、外生殖器外观无异常，左足小趾多并趾，四肢肌张力低，内收肌角180，足跟耳征（+），双膝反射可引出，病理征（-）。Gesell发育量表示大运动、精细动作、语言、个人-社会、适应性得分为4154分（均属中度低下水平）；血液生化、尿液GC-MS遗传代谢性病筛查（敏路思北京医学检验所）均正常。笔者看着这一长串的临床症状描述，不得不对工作在一线的医护人员投以敬佩的目光，笔者硬着头皮反

5、复看了多遍，并借助强大的搜索引擎才大概理解。但接下来还有一个障碍，国外这些系统要求输入的临床症状只能是英文，而且必须是他们规定的术语集，不过这可难不倒笔者，同样借助搜索引擎，笔者找到了一个叫做CHPO的网站，上面总结了各种人类罕见病的临床症状术语（后文还要再次介绍CHPO，此处先略去不表），经过笔者的辛苦比较，总算整理了如下临床症状：笔者认为“反应淡漠，不易逗笑，与人对视少，唤名无反应” 对应的CHPO术语就是 “情感淡漠”，对应的英文单词是Apathy。笔者认为“不能指认常见物品” 对应的CHPO术语就是“认知障碍”，对应的英文单词是Cognitive impairment。笔者认为“头颅前

6、后径短” 对应的CHPO术语就是 “短头畸形”，对应的英文单词是Brachycephaly。笔者认为“耳位低”对应的CHPO术语就是“低耳位”，对应的英文单词是low-set ears。笔者认为“眼距较宽” 对应的CHPO术语就是“眼距过宽”，对应的英文单词是hypertelorism。笔者认为“鼻孔前倾”对应的CHPO术语就是“鼻孔前翻”，对应的英文单词是anteverted nares。其它几个临床症状恕笔者能力有限，实在没法找出对应的CHPO术语，不过笔者在想其他使用者应该也会碰到类似问题，估计很少有人能够做到完整地把临床上的描述转换成如此专业的描述，换个角度想一想，这不正是这些系统的价

7、值所在吗，在信息不充分的情况下做出判断，然后再想一想医生们日常的工作，他们每天也要面对在信息不充分的情况下做出判断和决策的问题，准备工作结束，下面开始测试笔者整理收集的各个系统。1， phenolyzer，网址是http:/phenolyzer.usc.edu/，这个网站是由国际上知名的生物信息领域内的专家开发的，专业性和权威性应该没有问题，在这个系统中仅需输入患者的临床症状（在生物信息研究领域，临床症状叫表型，英文单词是phenotype）就可以给出可能致病的基因和疾病，笔者亲测了一下这个系统，把步骤贴出来：第一步，输入临床症状：难能可贵的是这个系统提供中英文翻译，不过经过笔者亲测，翻译结果

8、和笔者自己从CHPO上找到的对应单词还是有出入，所以笔者还是坚持用了自己找到的对应词，提交成功之后会出现如下页面：这一步是告诉用户提交成功，可以点击连接查看结果，笔者点击后结果出现如下页面：意思是说正在处理，页面10s中会刷新一次，笔者经过耐心的等待（笔者测试时大约等待了2分钟的样子），结果显示：大意是说没有找到对应的记录，后来笔者又通过修改输入的临床症状反复测了几次，均提示没有找到结果，笔者只好放弃，只能说这个系统对笔者这样的非专业人士而言太高冷了，估计临床医生也不会比笔者好多少，再加上临床医生可没笔者这等闲心。既然这个系统拒绝了笔者，那就换下一个。2，phenomizer，网址是http:

9、/compbio.charite.de/phenomizer/，这个网站也是专业人士开发的，专业性和权威性应该也可以得到保障。第一步，输入临床症状，需要逐个输入，下图是笔者所输入的所有表型。第二步，点击Get diagnosis，结果如下：很不错，像笔者这样的非专业人士竟然能第一次就用对，这个系统给出了可能的疾病并且给出了p-value（科学研究领域里经常用来表示置信度的一个衡量指标），同时给出了可能的基因，见上图，Kleefstra syndrom排到了第二位，和EHMT1基因相关，从pvalue上看，它和排名第一的疾病其实有相同的p-value，所以可以理解为他们是并列第一的。笔者本想看一

10、下这个疾病包含哪些临床症状（笔者相信肯定不止笔者在查询时提供的这几个症状），目的是为了进一步和病例中的临床描述做对比，以判断属于此疾病的可能性有多大，但遗憾的是这个系统并不提供此功能，笔者只好作罢，可以到HPO网站上进行查询。3，HPO，网址是http:/compbio.charite.de/，这个系统笔者已在前文中数次提及，这个团队整理了一套术语集即HPO（Human phenotype ontology：人类表型术语集数据库），对所有罕见病的临床症状做了分门别类的整理，目的是为了研究者们使用同一套临床症状描述术语，有利于同行之间沟通交流，笔者计算了下，HPO中共包括了1万多个术语，基本涵盖

11、了绝大部分临床症状了。但这个系统的主要目的主要是术语查询和信息检索，而非提供类似诊断这样的功能，即输入多个临床症状之后给出可能的疾病，但它支持只输入一个临床症状，然后给出和此临床症状相关的疾病和基因，所以它离临床使用还是有差距，此处笔者就不展示了，不过笔者还是要强调一点，HPO这样的系统在推进学术交流、以及生物信息研究成果向临床上的转化方面的贡献还是很大的，所以国内的顾卫红等医生及一些行业内知名的机构（如华大基因）也都在做HPO的汉化和推广工作，这里笔者要给他们点个赞。4，findzebra，网址是pute.dtu.dk/，名字挺有意思，叫做findzebra，直译过来就是寻找斑马，笔者猜它大

12、概是想说寻找罕见病（或群体）的意思吧，还挺形象的，但这个系统貌似只能输入一个临床症状，此处笔者就不给出测试截图了，有兴趣的读者可以试试看。上面这几个系统都很专业，有一些系统的作者是生物信息领域内的知名人士，所以结果应该说都还是比较可信的，但有如下不足：首先，这些网站无一例外都是英文，这对整天生活工作在中国大陆的白衣天使而言，要去使用这些纯英文系统恐怕多少会有一些障碍，而且效率可能也不高。其次，这些系统都使用HPO术语集，而对于临床医生而言，他们日常描述临床的专业术语和HPO存在差异，所以面临着理解和转换的困难；从笔者的亲测经历就能看出来，需要先阅读病例中的临床症状描述，然后再寻找对应的HPO术

13、语，而且有不少的临床描述很难通过简单的映射找到对应的HPO词条，必须要先理解临床症状描述的含义，然后才能准确地找到对应的HPO词条，而且寻找过程可能还需要一些专业系统的帮助（如笔者借助了CHPO），这无疑又给临床医生的使用带来了一定的障碍。虽然目前国内已有相应的组织（协和医院的顾卫红和华大基因等机构）在组织翻译HPO术语并且把翻译后的结果公布出来供大家使用，但这个系统（即前文提到的CHPO）仅仅只是翻译了术语名字和定义（还有部分没翻译），还是无法让临床医生轻易地理解和使用。最后，这些系统都是科研性质的系统，他主要面对的是这个领域内的科研人士，而非临床人士，所以在信息的整合上（如没有给出疾病的所

14、有临床症状、是否有现成的药物或治疗方案）、易用性方面没有考虑太多（如phenolyzer提交一次请求要等数分钟）。针对上述问题，笔者就尝试着搜索中文的类似系统，功夫不负有心人，总算找到了三个类似的系统，分别是药明康德旗下的博士360和一个新成立的生物技术公司（公司名叫奇恩生物科技有限公司）开发的罕见病辅助诊断系统以及华大基因的疾因搜，笔者接下来就为读者介绍。首先是博士360，这是一款由药明康德开发的产品，药明康德是中国大陆知名的药物研发企业，无需笔者做过多介绍，直接看产品，网址是 蓝色字体表示可以点击的连接，点击后就进入到信息检索页面可以查看这个术语（疾病或基因）的信息，十分方便；2， 每一个

15、术语（除了基因外）基本上都同时给出了中文和英文，笔者猜测估计是为了解决中文翻译混淆的问题（读者们可能也有过和笔者类似的经历，不同的英文单词被翻译成了相同的中文从而引发困惑，早年笔者读研究生时看文献，有时候看中文翻译不知所云，看了英文原文后大呼如此简单），没办法，谁让咱中文博大精深呢。3， 支持自动补全，就像大家日常使用XX等搜索引擎一样，能够自动补全会减少使用者输入的麻烦，特别对于专业术语，如果给出适当的提示，在某种程度上解决了映射的问题，如案例中提到的耳位低，在这个系统中叫低耳位。4， 还有一个很有意思的特性，就是临床症状做了分级，比如说我输入一个呕吐，选中它后它又自动给出了阵发性呕吐和喷射

16、性呕吐两个临床症状，笔者猜可能是系统在引导使用者尽可能输入精确的临床症状，这样的引导方式对于笔者这样的非专业人士而言使用起来也十分顺手和自然，不得不点个赞。5， 此外，这个系统还支持英文，即临床症状的输入时可以用英文单词，并且也支持自动补全，简直是大爱。6， 每一个临床症状对疾病的影响值都用一个色块标识，看起来整齐美观，当鼠标移动到色块上时，会给出相应的数据。7， 对比表格中的临床症状出现频率也使用圆形色块标识，同样的，鼠标移动到色块上时也给出了提示，而且还有很方便的一点，在对比表格中竟然可以通过鼠标双击直接把一个表型添加至搜索条件中，这在在多个疾病对比时十分方便。8， 整个交互过程是实时的，

17、无需任何等待，这要比phenolyzer表现的好。笔者前文中也提及，对于临床医生而言，他们平时使用的术语集和HPO是有区别的，所以怎么才能降低医生使用门槛呢，这个系统提供了一种叫做表型树输入的方式，笔者点击后反应如下：基本上按照医生对患者进行体格检查的顺序对临床症状进行了分类组织，笔者尝试着使用了一次，因为笔者非医学人士，所以在寻找分类时还不是特别顺畅，但至少不需要借助别的系统来进行转换了，从这一点上看，这个系统确实做得很用心。笔者点击信息检索之后系统反应如下：笔者就试着输入Kleefstra综合征的基因，系统反应如下：给出了基因的基本信息、还有相关的临床症状、疾病以及和此基因相关的一些资源，

18、看来这个系统整合了大量的专业信息，这样就不用使用者到处去寻找这些信息了，各位读者可能不清楚，笔者在测试比较这些系统期间，发现生物信息领域内的信息分散在各处，并没有一个集中的地方，更困难的是你不知道“你不知道”，所以会遗漏一些重要的信息来源，如果能有一个信息汇总的地方，这样就不会遗漏。笔者试着输入了一个临床症状，系统反应如下：它给出了表型的中英文定义、所属系统、与之相关的疾病和基因，信息已经挺全面的了。笔者再输入疾病，系统反应如下：不出所料，给出了疾病的名字信息、遗传模式、发病年龄、发病率，值得一提的是给出了ICD-10编码，这个临床医生们应该很熟悉了；还有一个小细节，笔者是也使用后才知道的，疾

19、病名字边上有一个添加对比的按钮，笔者试着点了一下，发现这个功能和表型诊断那个页面上的疾病对比是相同的行为，笔者猜想这个功能在使用者主动检索和对比多个疾病的时候应该会很有用。这个页面上给出了一些外部链接，笔者都一一点开看了，OMIM前文已经提到过了，这里要重点提一下malacards，笔者打开后发现这个网站也给了很多综合性信息，包括基因信息、药物信息、临床试验信息等等，笔者想这在临床医生查看一个罕见病的药物信息时应该很有帮助。笔者还注意到了一个细节，在疾病的中文名后面有一个连接叫做点击查看治疗方案，笔者试着点开看了一下，发现它是跳转至OMIM了，不过笔者并不死心，换了几个罕见病，结果发现有部分罕

20、见病这个系统做了一些信息整理，比如杜氏肌营养不良症，点击查看治疗方案后就显示如下内容：从内容上看确实也做了很多工作，值得肯定，不过美中不足的是有许多疾病并未提供类似上述的信息，不知道该公司会不会继续投入资源整理。 接下来笔者试着点击了页面上的诊断记录，结果反应如下：这特别像是医院里使用的医疗信息系统的查询界面，临床医生使用起来应该毫无障碍，笔者试着点了下“找到致病疾病，点击查看详情”，结果系统反应如下：原来这是一个诊断报告，笔者看了下，整个报告分成四部分，第一部分是患者的疾病信息、第二部分是基因诊断结论、第三部分是位点诊断结论、第四部分是表型诊断结论，对笔者来说第一部分、第二部分和第四部分都比

21、较容易理解，只是看不太懂第三部分，太过专业了，当笔者点击“致病”字样时提示需要登录，笔者这才反应过来，原来表型诊断、信息检索这些功能都是不需要注册即可使用的，这和博士360形成了对比，当时让笔者各种难受，笔者平时比较讨厌动不动就让使用者先注册的行为，作为使用者而言，仅仅只是看一看就需要注册简直是耍流氓，不过这个系统竟然让笔者如此顺畅的使用了这么久才意识到自己并未注册，这个使用体验正是笔者喜欢的。笔者又试着点击了基因诊断，结果显示需要登录，笔者猜想可能是需要填写一些信息才能做基因诊断吧，这部分太过专业，笔者于是就放弃了，不过后来笔者看了下这个系统的帮助介绍，才发现原来基因诊断需要提交一些数据，而且诊断结果产生后需要通知用户，所以需要注册登录才能使用，这么解释，笔者也觉得合情合理。有意思的是在这个系统的登录界面显示它的名字叫做伦琴，而且说免费开放，笔者猜想大概这个公司想让这个产品做到像X射线那样能够洞察内部病因吧：）。鉴于笔者愉快地使用体验，在此预祝这个公司能够顺利。最后介绍华大基因的疾因搜，笔者心想作为国内基因服务行业的领军者，华大基因的产品应该甩其它公司几条街才对，所以把它作为压轴产品来介绍，于是打开网址