健康食品之调节血糖功能评价方法修订草案.docx

1、健康食品之调节血糖功能评价方法修订草案健康食品調節血糖功能評估方法修正草案壹、前言 根據統計，全球罹患糖尿病的人數高達1.35億1.6億。以美國、加拿大為例，糖尿病就位居該國十大死因的第三位，僅次於心血管疾病及癌症之後。在我國，根據本署的統計，2008年死於糖尿病的人口有8,036人，平均約每小時有1人死於糖尿病，居十大死因的第5位，此數據不含死於因糖尿病而併發其他血管疾病等。台灣地區的糖尿病型態以第2型糖尿病(Type 2 DM)為主，約佔罹患率的95%左右。從罹患情形來看，中廣體型者較高於同BMI，但身材均於肥胖者；居住都市者明顯高於居住鄉村者，顯示糖尿病是都市化、工業化的一種文明病。糖尿

2、病的病症除了有過高的血糖濃度及明顯的尿糖外，糖尿病最可怕的是會引起一些併發症，如視網膜症、腎症、神經障害、乃至於腦及循環系統的障害。因此如何控制血糖，使血糖調節到一定的濃度以避免併發症的發生則是糖尿病控制的原則之一。到目前為止，糖尿病的治療基本上有三大方法，分別是(1)飲食療法(2)運動療法(3)藥物療法，其中以飲食療法為最基本，也是最重要的療法。據估計，約50% 以上的患者可以因良好的飲食療法而改善病情。此外，在進行藥物療法時，飲食療法亦非常重要。如果沒有適當的飲食療法配合，藥物也將無法發揮其功能。因此對糖尿病患者而言，如何透過良好的飲食療法使血糖濃度得到良好的控制是最基本也是最重要的課題。

3、在可見的未來，糖尿病患者必將逐年上升，因此如何透過健康食品的研究與開發，使患者的生活品質及健康得到更好的保障應該是政府、學界與業者共同努力的目標。血液中主要醣類為葡萄糖。由實驗動物模式或人體試食實驗的研究，經由觀察空腹血糖值、葡萄糖耐量、飲食耐量、醣化血色素或其他一般生化分析等項目，可瞭解受試物是否具有調節血糖作用。在糖尿病的發展上，簡單來說，患者會先步入所謂的糖尿病前期(pre-diabetes)，其可以說是一種正常人邁向糖尿病的過度狀態，此時期雖然還未發展成糖尿病，但具轉變為糖尿病的高危險性，若無適當的治療與飲食運動控制，則患者容易發展成糖尿病。因此調節血糖健康食品的開發，必須符合有效降低

4、糖尿病或糖尿病前期患者血糖之準則。根據美國糖尿病協會(ADA)對糖尿病的最新診斷標準，如果空腹血糖126 mg/dL或餐後2小時血糖200 mg/dL，就可診斷患有糖尿病。而糖尿病前期可分為兩類，即空腹葡萄糖異常(Impaired fasting glucose; IFG)與葡萄糖耐受不良(Impaired glucose tolerance; IGT)，空腹葡萄糖異常是指空腹血糖升高，但未達到糖尿病的診斷標準，即空腹血糖在100126 mg/dL之間；葡萄糖耐受不良是指飯後2小時後的血糖值升高，超過正常的140mmol/L，但仍未達到200 mg/dL的糖尿病診斷標準。因此若欲開發降血糖之健

5、康食品，則需先釐清此產品之保健功效，是有助於改善糖尿病或糖尿病前期患者之血糖異常。動物實驗可比照此原則誘發適當的動物模式來進行健康食品功能性評估實驗。廠商除提供與其產品相關之資料與文獻，以佐證該產品或其部分原料可能具有調節血糖作用之功能外，必須針對擬以健康食品上市之產品，進行下列所規定之動物實驗或人體試食試驗。若所提產品無安全顧慮，但其功能性的相關科學研究證據尚不明確或很難解釋其作用機制時，宜考慮進行人體試食試驗，以加強證據之可信度。貳、誘發高血糖動物實驗模式之建立一、以Streptozotocin (STZ) 誘發高血糖常用藥物誘發糖尿病的動物模中，可分為 streptozotocin (S

6、TZ) 及 Alloxan兩類化學藥劑 (Mordes and Rossini, 1981；Rossini et al., 1985) ，這兩種都是會對胰臟細胞產生不可逆的毒性，藉此破壞胰臟細胞，使胰島素分泌下降，進而血糖濃度上升，因此在型態上與人類因先天基因缺陷或自體免疫破壞胰臟細胞而造成的第1型糖尿病均極接近。STZ 之化學式：2-deoxy-2- 3- (methyl-3-nitrosoureido) -D-glucopyranose ；結構式：C8H15N3O7 ；分子量：265.221 g/mol。STZ 是由Streptomyces achromogenes (Weiss, 198

7、2) 所產生之抗生素 (Lewis and Barbiers, 1959) ，外觀為白至淡黃色粉末，可溶於水或100%乙醇，半衰期為515分鐘， LD50 値約為130 mg/kg。STZ 具有致癌性 (oncogenic) 、致糖尿病性 (diabetogenic) 及溶瘤性 (oncolytic) 。其屬於致癌源之衍生物 MUN ，因其結構類似醣類，可經由葡萄糖轉運蛋白2（GLUT-2）之幫助而被胰臟細胞吸收 MUN (Elsner et al., 2000) ，釋放出大量自由基，對胰臟細胞造成傷害或壞死 (Konrad and Kudlow, 2002)。STZ會選擇性地破壞胰臟細胞，是

8、公認誘發第1型糖尿病重複性很高的藥劑 (Dong et al., 2006) 。STZ主要造成細胞死亡的可能機制為：（a） DNA alkylation：STZ的nitroso端分解出高反應性之carbonium ion (CH3+)，造成DNA因烷基化而斷裂，使核內酵素poly (ADP-ribose) synthase活化，刺激進行 poly ADP-ribosylation而消耗NAD+來修補DNA，造成不可逆的NAD+耗竭 (LeDoux et al., 1986) ，導致依賴NAD+為能量的蛋白質代謝中止，而造成細胞失去功能及死亡，終使胰島素之合成與分泌量下降 (Cam et al.

9、, 1999) ，此為標準之第1型糖尿病。（b）產生一氧化氮：實驗證實STZ所產生的一氧化氮 (Nitric oxide, NO) 參與了STZ的細胞毒性作用 (Kroncke et al., 1995；Miller and Morgan, 1994) ，但STZ在體外並不產生NO，必須在細胞內被代謝後才產生，且不需NO合成酶的參與 (Kroncke et al., 1995) 。（c）產生自由基 (free radical) ： STZ 會抑制 Krebs cycle並減少粒線體的氧消耗量，嚴重抑制細胞粒線體之 ATP 的生成，引起 ATP 的耗竭 (Masiello et al., 199

10、8；Masiello et al., 1990；Szkudelski, 2001) ， ATP 的去磷酸化增加 xanthine oxidase 受質供應， xanthine oxidase 則催化產生 O2- ，而後形成 H2O2 與 OH- (Hayden and Tyagi, 2002；Szkudelski, 2001)， 此所增加的 ROS 自由基，會造成 DNA 雙股斷裂，導致細胞死亡而使胰島素分泌下降。二、 以Nicotinamide (NA) + Streptozotocin (STZ) 誘發胰島素阻抗之高血糖 （一）人類第2型糖尿病的原理與特徵據統計，全球罹患第2型糖尿病（Ty

11、pe 2 diabetes mellitus）的人數高達1.35億1.6億。過去稱為非胰島素依賴型糖尿病（non-insulin dependent diabetes mellitus, NIDDM），也稱為成年型糖尿病（Maturity-onset diabetes），其又可細分為肥胖型 (NIDDM in obese) 、非肥胖型 (NIDDM in nonobese) 及年輕人成年型糖尿病 (Maturity-onset type diabetes of theyoung-mody) 。第2型糖尿病好發於30歲以上成年人，目前近約9095的糖尿病患者屬於此類型，且約有80病患屬於肥胖體型

12、者，約10具有糖尿病家族病史，因此第2型糖尿病被認為與肥胖及基因遺傳有關係。第2型糖尿病的主要導因是因為細胞對血糖的攝取發生胰島素阻抗（Insulin resistance）的現象，此類型患者初期仍有分泌胰島素之能力，甚至可因胰島素阻抗而產生代償現象，分泌更多之胰島素，以致此時期空腹血糖值常還是正常。初期大部分患者多服用降血糖藥物控制血糖，因此可不需注射胰島素，但若血糖控制不佳或胰臟細胞過渡分泌，到後期衰竭而分泌胰島素不足，則開始須注射胰島素加以治療。其病理原因為身體細胞的胰島素接受器（Insulin receptors）發生機轉異常或數量不足，造成身體週邊組織對胰島素敏感度下降，使胰島素無法

13、被細胞適當利用，因而讓受胰島素調控的生理代謝機制失衡，以致產生對血糖之攝取和利用能力下降。此現象對細胞而言，有相對胰島素量不足的現象，因此身體為了提升細胞對血糖之攝取和利用，會促使胰臟產生補償性的增加胰島素生成量，進而形成高胰島素血症（Hyperinsulinemia）。在此初期胰臟分泌的胰島素尚能控制禁食血糖和餐後血糖。但長期代償性分泌胰島素下，胰臟 細胞不堪負荷而損傷，造成胰島素分泌減少，逐漸形成低胰島素血症（Hypoinsulinemia），此時期餐後血糖無法獲得良好控制，但禁食血糖仍維持正常範圍。由於胰臟細胞持續惡化，導致血糖控制能力下降，最終惡化產生糖尿病。因此通常在此身體慢慢誘發胰

14、島素阻抗之第2型糖尿病的初期，若只檢測空腹血糖，並無法發現身體已開始有問題，而必須於OGTT檢測中同時觀察其相對時間的胰島素分泌變化，而以其Homeostasis model assessment Insulin Resistance index (Homa IR index)：【insulin（U/mL） glucose（mmol/L）/ 22.5】來判斷胰島素阻抗之情形。 第2型糖尿病可將病理過程細分成5段，第1階段為潛伏階段（Latent stage）：可能身體長期血糖偏高，細胞出現胰島素阻抗來降低對血糖的攝取；或胰臟細胞內部的缺陷 (Beta cell defect) 造成功能障礙 (

15、Dysfunction)，形成胰島素製造、儲存及分泌異常。第2階段為過渡階段（Transition stage）：胰島素代償分泌增加，特徵為持續高胰島素血症(Persistent hyperinsulinemia)、高澱粉酶血症(Persistent hyperamylasemia) 及重塑內分泌腺(Continued remodeling of the endocrine pancreas)。此外，胰臟細胞被某程度的抑制或破壞而造成功能障礙、質量損失、擴散受阻等。第3階段為葡萄糖耐受性異常階段（Glucose intolerance stage）：此階段如進行2小時的葡萄糖耐受性測試，其血糖

16、最高濃度通常為140-199mg/dL，雖超過正常值，但仍未到達糖尿病標準，屬於糖尿病前期（prediabetes）。研究發現，此時期因胰島素作用器官具有胰島素抗性，而造成胰島素補償性的分泌，長時間下易導致胰臟細胞分泌負荷，使分泌系統產生障礙。第4階段是禁食血糖不良階段（Impaired fasting glucose stage):禁食血糖升高至110-120mg/dL ，肝醣生產減弱且糖質新生增加，使肝臟的胰島素抗性增加，並惡性循環加速導致成糖尿病。第5階段是顯然階段（Overt stage）形成明確之糖尿病。（二）產生胰島素阻抗之機制 胰島素阻抗在許多代謝障礙疾病的發生扮演一關鍵性的角色，也是第 2 型糖尿病的主要病徵及發病前兆，因此能改善胰島素阻抗現象之食品或藥物常被視為具有改善調節血糖之機能。最早出現胰島素阻抗名詞在1922年 (陳，1997) ，有研究發現有些糖尿病病患會突然需