整理药厂纯水注射用水系统设计指引文档格式.docx

1、注射用水必须在防止内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合二部注射用水项下的规定。灭菌注射用水（Sterile Water for Injection）为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得。其质量符合灭菌注射用水项下的规定。2. 制药用水的水质标准 饮用水：应符合中华人民共和国国家标准生活饮用水卫生标准（GB5749-2006）纯化水：应符合2005中国药典所收载的纯化水标准。药典描述：1）酸碱度：取本品10ml，加甲基红指示液2滴，不得显红色；另取10ml，加溴麝香草酚蓝指示液5滴，不得显蓝色。2 ）氯化物、硫酸盐与钙盐：取本品，分置三支试管中，每管各50ml第一管中加硝酸5滴与

2、硝酸银试液1ml，第二管中加氯化钡试液2ml，第三管中加草酸铵试液2ml，均不得发生浑浊。3 ）硝酸盐：取本品5ml置试管中，于冰浴中冷却，加10%氯化钾溶液0.4ml与0.1%二苯胺硫酸溶液0.1ml，摇匀，缓缓滴加硫酸5ml，摇匀，将试管于50oC水浴中放置15分钟，溶液产生的蓝色与标准硝酸盐溶液取硝酸钾0.163g，加水溶解并稀释至100ml，摇匀，精密量取1ml，加水稀释成100 ml，再精密量取10 ml加水稀释成100 ml摇匀，即得（每1 ml相当于1gNO3）0.3ml，加无硝酸盐的水4.7 ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（ 0。000006%）。4 ）亚硝酸盐：取

3、本品10ml，置纳氏管中，加对氨基苯磺酰胺的稀盐酸溶液（1100）1ml及盐酸萘乙二胺溶液（0.1100）1ml，产生的粉红色，与标准亚硝酸盐溶液取亚硝酸钠0.750g（按干燥品计算），加水溶解，稀释至100 ml，摇匀，精密量取1 ml，加水稀释成100 ml，摇匀，再精密量取1 ml，加水稀释成50 ml，摇匀，即得（每1 ml相当于1gNO2）0.2ml，加无亚硝酸盐的水9.8ml，用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.000002%）。5） 氨：取本品50ml，加碱性碘化汞钾试液2ml，放置15分钟；如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml

4、）1.5ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00003%）。6 ）二氧化碳：取本品25ml，置50ml具塞量筒中，加氢氧化钙试液25ml，密塞振摇，放置，1小时内不得发生浑浊。7 ） 易氧化物：取本品100ml，加稀硫酸10ml，煮沸后，加高锰酸钾滴定液（0.02mol/L）0.10ml，再煮沸10分钟，粉红色不得完全消失。8） 不挥发物：取本品100ml，置105oC恒重的蒸发皿中，在水浴上蒸干，并在105oC干燥至恒重，遗留残渣不得过1mg。 9 ）重金属：取本品40ml，加醋酸盐缓冲液（pH3.5）2ml与硫代乙酰胺试液2 ml，摇匀，放置2分钟

5、，与标准铅溶液2.0ml加水38 ml用同一方法处理后的颜色比较，不得更深（0.00005%）10 ） 微生物限度 取本品，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录 J），细菌、霉菌和酵母菌总数每1ml不得过100个。表 1：纯化水水质标准：项 目 中国药典（ 2000年版） 欧洲药典（ 2000年增补版） 美国药典（第 24版） 来源本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜方法制得由符合法定标准的饮用水经蒸馏、离子交换或其他适宜方法制得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经适宜方法制得性状无色澄明液体，无臭、无味酸碱度 pH符合规定氨0.3g/ml氨化物、硫酸盐与钙盐、亚硝酸

6、盐、二氧化碳、不挥发物硝酸盐0.06g/ml0.2g/ml重金属0.5g/ml0.1g/ml铝盐生产渗析液时需控制此项目易氧化物总有机碳0.5mg/L电导率2S/cm4.3S/cm（20）细菌内毒素0.25E.U./ml无菌检查符合规定（用于制备无菌制剂时控制）微生物超标纠正标准 100个/ml注射用水：应符合2000中国药典所收载的注射用水标准 。1） pH值：应为5.07.0。 2） 氨：如显色，与氯化铵溶液（取氯化铵31.5mg，加无氨水适量使溶解并稀释成1000ml）1ml，加无氨水48ml与碱性碘化汞钾试液2ml制成的对照液比较，不得更深（0.00002%）。3） 细菌内毒素：每1m

7、中含内毒素量应小于0.25EU。 4） 微生物限度 取本品至少200ml，采用薄膜过滤法处理后，依法检查（附录 J），细菌、霉菌和酵母菌总数每100ml不得过10个。 5）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧二碳、易氧化物、不挥发物与重金属 照纯化水项下的方法检查，应符合规定。表 2：注射用水标准 本品为纯化水经蒸馏所得的水为符合法定标准的饮用水或纯化水经适当方法蒸馏而得由符合美国环境保护协会或欧共体或日本法定要求的饮用水经蒸馏或反渗透纯化而得无色澄明，无臭、无味pH5.0-7.0用于生产渗透液时需控制此项目1.1S/cm（20）10个/ml注释： 欧洲药典中TOC和易氧化物项目，可任

8、选一项监控。 美国药典中规定：企业自用的注射用水（原料）监测TOC和电导率，商业用的注射用水应符合无菌注射用水的试验要求。表中所列为企业自用注射用水的监测项目。 微生物超标纠正标准是指微生物污染达到某一数值，表明注射用水系统已经偏离了正常运行的条件，应采取纠偏措施，使系统回到正常的运行状态。灭菌注射用水：1）pH值 应为5.0-7.0（附录 H）。2）氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸辣盐、氨、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属与细菌内毒素 照注射用水项下的方法检查，应符合规定。其他应符合注射剂项下有关的各项规定。（附录 B）3. 制药用水的用途 饮用水可作为药材净制时的漂洗、制药用具的粗

9、洗用水。除另有规定外，也可作为药材的提取溶剂。制备纯化水的水源纯化水 ：纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用药材的提取溶剂；口服、外用制剂配制用溶或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。也用作非灭菌制剂所用药材的取溶剂。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。用作溶剂、稀释剂或精洗用水，一般应临用前制备。制备注射用水的水源。注射用水可作为配制注射剂用的溶剂或稀释剂及注射用容器的精洗。也可作为滴眼剂配制的溶剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。4. 制药用水系统设计4.1 水质处理 4.1.1纯化水处理工艺流程本品为蒸馏法、离子交换法、反渗透

10、法或其他适宜的方法制得的供药用的水，不含任何附加剂。（摘自药典第二册）在制水工艺中通常采用在线检测纯化水的电阻率值的大小，来反映水中各种离子的浓度。制药行业的纯化水的电阻率通常应0.5M.CM/25；去离子水必须用饮用水为水源，经离子交换后制备。离子交换柱的组合方式，以能符合纯水质量标准为原则。蒸馏水水质应符合中国药典标准。 蒸馏水可用饮用水经蒸馏而制备。传统工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一级反渗透 设备中间水箱中间水泵离子交换器纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器用水点推荐新工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器第一级反渗透PH调节中间水箱

11、第二级反渗透纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器 微孔过滤器用水点新工艺 原水原水加压泵多介质过滤器活性炭过滤器软水器精密过滤器一级反渗透机中间水箱中间水泵EDI系统纯化水箱纯水泵紫外线杀菌器微孔过滤器用水点4.1.2 注射用水处理工艺流程本品为纯化水经蒸馏所得的水。蒸馏过程通过加热蒸发、汽液分离、冷却来达到去除化学物质、微生物、热源。蒸馏设备按照蒸馏方式分为塔式、多效式 、压气式 。目前较大型的蒸汽系统中常用以下两种方法：多效蒸馏法（multiplr-effect still）除了房地产市场外，在不同职业和地点的工资差别中也可以发现类似的情形。（2）区域、流域、海域的建设、开发利用规划。 环境影响篇章

12、或说明 仍以森林为例，营养循环、水域保护、减少空气污染、小气候调节等都属于间接使用价值的范畴。表一：项目基本情况；2）按发布权限分。环境标准按发布权限可分为国家环境标准、地方环境标准和行业环境标准。通过安全预评价形成的安全预评价报告，作为项目前期报批或备案的文件之一，在向政府安全管理部门提供的同时，也提供给建设单位、设计单位、业主，作为项目最终设计的重要依据文件之一。一、环境影响评价的发展与管理体系、相关法律法规体系和技术导则的应用（3）生产、储存烟花爆竹的建设项目；蒸汽压缩法2.环境保护行政法规 （二）安全评价的基本原则在无锅炉蒸汽情况下，可采用电热蒸馏水器。此种属于小型设备。4.2 管路设

13、计4.2.1 管路设计原则：1）纯化水、注射用水的制备、贮存、输配应防止细菌、微生物污染。2）贮罐、输送管道要无毒、耐腐蚀、经得起消毒或灭菌的温度。实现原则的技术手段包括以下几点：1）系统管道的设计和安装应避免死角，盲管；2）贮罐和配水管道应定期清洗和灭菌。3）贮罐的通气口安装不易脱落纤维的疏水性除菌滤器；（呼吸器）4）注射用水宜贮存于优质低碳不锈钢贮罐，在80以上保温或65以上保持循环。5）制药用水水质定期检测。6）设计应考虑到取样及验证的要求。4.2.2 纯化水纯化水一般采用常温输送。纯水在室温下宜用不锈钢或搪玻璃贮罐密闭贮存。纯水的输送宜采用连续循环的密闭系统，管道宜采用不锈钢，应消除弯

14、管和其它使水滞留的部位，并应能定期清洗灭菌。有空气洁净度要求的区域，工艺管道的干管宜敷设在技术夹层、技术夹道中。需要拆洗、消毒的管道宜明敷。如敷设在技术夹层、技术夹道内，应采取相应的通风措施。干管系统应设置必要的吹扫口，放净口和取样口。输送纯水、注射用水、无菌介质和成品的管道材料宜采用低碳优质不锈钢或其他不污染物料的材料。 工艺管道上阀门、管件和材料应与所在管道的材料相适应。洁净室内采用的阀门、管件除满足工艺要求外，应采用拆卸、清洗、检修均方便的结构形式。 管道与阀门连接宜采用法兰、螺纹或其他密封性能优良的连接件。凡接触物料的法兰和螺纹的密封应采用聚四氟乙烯。穿越洁净室墙、楼板、顶棚的管道应敷

15、设套管，套管内的管段不应有焊缝、螺纹和法兰。管道与套管之间应有可靠的密封洁净室内的管道应根据其表面温度，发热或吸热量及环境的温度和湿度确定保温形式。冷保温管道的外壁温度不得低于环境的露点温度。4.2.3 注射用水注射用水宜贮存于优质低碳不锈钢贮罐，在80以上保温或65以上保持循环。使用前宜用孔径为0.45m的过滤器过滤。 为防止污染，输送注射用水的管道系统应符合下列要求：1） 管道材料宜采用优质低碳不锈钢，尽可能采用焊接或法兰连接、法兰垫片材料宜采用聚四氟乙烯；2） 宜采用连续循环的密闭系统，管道内维持较高的温度，并不宜与其它管道系统相连。3） 减少弯管和其它能引起长期滞留的支管或盲管；主管与

16、支管间安装阀门时，支管长度与管径之比应小于6。4） 设置输水管道的清洗消毒灭菌设施。5） 管道内部注射用水呈湍流状态。即流速2m/s以上。6） 系统应能够在线灭菌。一边在水质变化、检修或其他必要场合下，用纯蒸汽进行灭菌。7）管道有一定的倾斜度，便于排除存水生物制品生产用注射用水应在制备后6小时内使用；制备后4小时内灭菌72小时内使用。4.2.4 注射用水分配系统分析资金比较少和水系统比较小的情况可采用单罐贮存直流配水系统,但此系统抗微生物污染能力较差。在用水点多,温度要求不同,用水区域范围较大,单循环管路不经济,或不宜采用加大流速的情况下,可以采用平行环状配水系统.设计重点:平衡两个温度回路以

17、适当水压及流速运行.热贮存热分配系统适用于制药工艺过程中所有用水点都需要热水（大于65）供应情况.此种系统已向贮罐的夹层通入锅炉蒸汽或在循环管路的回水管道上使用热交换器来保持贮罐内温度.此系统基本不需要进行单独的消毒灭菌处理.热贮存冷却使用后再加热的系统适用于对水质有严格的微生物控制,并且在生产周期中只用很少的间隙时间来作清洗消毒处理.此法可能够用塑料作为系统的结构材料.但在使用前应测的剩余臭氧含量,来保证使用点用水质量的要求.这也是这种系统普及率不高的原因.加热贮存与自带配水系统应用于有较多的低温用水点而且极需要降低能耗的情况.4.2.5 系统消毒与灭菌1）. 微生物与病毒特点 水中微生物大

18、部分属于革兰氏阴性菌，其生长环境温度为-580。 细菌内毒素的特性： 耐高温性: 180/4h、250/45min、180/4h才能完全破坏 可过滤性： 150m；可通过一般过滤装置；但可被活性炭吸附。 不挥发性；2）. 灭菌方法1.纯化水常用巴斯特消毒法。属于低温灭菌。消毒灭菌部位：a.活性炭过滤器具体程序：由热交换器将水加热至80以上（8085），然后用泵进行局部循环，80以上热水作用下微生物被杀菌，已吸附的细菌及细菌内毒素被解吸附。消毒后进行反冲洗，不仅去除了微生物的污染，对活性炭也进行了再生。 b.使用回路80以上（8085）循环12小时。2.注射用水采用121饱和洁净蒸汽消毒。消毒时

19、间20min。对不同系统，灭菌时间需要经验证。洁净蒸汽可由多效蒸馏水机的第一个蒸馏器中获得；另一种是通过洁净蒸汽发生器获得。灭菌时间计算3.臭氧连续除菌常采用臭氧消毒与使用点处加紫外线消毒来降低臭氧残余量的方法来连续除菌。臭氧除菌适合水质及水量稳定的系统。含臭氧浓度1%4%（质量比）的空气可用来消毒臭氧消毒浓度及时间：0.32mg/L 臭氧 0.53min臭氧消毒对水质要求：浊度小于0.5mg/L臭氧残余量控制：0.00050.5mg/L消除1mg/L的臭氧残余量所需的紫外线照射量90000Ws/cm2.4.2.6.管道安装与处理1）.常用管材 2）.不锈钢管道安装与处理a.不锈钢管道安装采用

20、惰性气体保护焊接（TIG）、快装卡箍卫生连接。及螺纹连接。惰性气体保护焊接按照焊接方式可分为手工TIG焊接以及自动轨迹TIG焊接。b.不锈钢管道处理脱脂处理: 主要用于管道加工中残留的油脂。常用的脱脂剂有工业酒精或二氯化碳。管道清洁: 管道清洗分为人工清洗与化学清洗方法。人工清洗法：化学清洗法：管道钝化:方法一：方法二：方法三：5. 制药用水系统验证水系统验证的目的就在于考验该水处理系统在未来可能发生的种种情况下，有可能稳定地供应数量和质量地合格用水，验证就意味着要提供这方面文字性的证据。要完成这一任务，就需要在一个较长的时间内，对系统在不同运行条件下的状况进行抽样试验。5.1常见验证项目检测内容5.2 验证实施过程预验证: IQ及OQ系统工艺验证分三阶段:初始验证:建立合适的操作范围,为清洗和卫生处理的程序和频率提供依据.时间为46个月。同步验证:在初始验证合格后进行,应收集所有贮罐与环状配水管网上用水点的数据.此步验证合格后,系统可移交业主使用.考察延长期:证实在延长一段时间后（通常1年）系统可正常运行.附录1 某纯化水验证文件以上内容参考书目制药工业洁净厂房设计规范 GBT14294-1993 注：此规范将于2009.6.1更新。工业用水软化除盐设计规范 GBT 50109-2006制药用水系统设计与实践 钱应璞 化学工业出版社中国药典