临产和分娩时预防性抗生素的使用Word文件下载.docx

1、这似乎是由于预防性抗生素选择耐药的內源性菌群的结果，如同院内感染耐药菌。 分娩时对于新生儿耐药菌感染的潜在不良后果的认知不断地增加。比较1998年至2000年和1991年至1993年出生的极低出生体重儿（低于1500克），发现B组链球菌（GBS）致早发性新生儿败血症明显减少，但是由大肠杆菌引起的败血症增加（2）。 已报道新生儿分离得到的大肠杆菌耐药模式发生变化，尤其是孕妇在服用抗生素后（3-8）。大肠杆菌所致败血症的增加和耐氨苄青霉素的增加主要局限于早产和低体重人群，但在足月的婴儿中也显示有类似情况（9-10）。极低体重儿感染耐氨苄青霉素的大肠杆菌要比感染易感菌致命的多（7）。除了耐药大肠杆菌

2、，一些研究表明高达30%的GBS菌株耐红霉素、克林霉素。这些结果引起旨在预防侵入性新生儿GBS感染的产时方案设计发生显著的变化（11-14）。 过去，由于新药的研发和老药的改造阻止了耐药。然而，现在医药行业的发展似乎越来越不可能跟上耐药菌的迅速崛起（15）。例如，过去20年，治疗多药耐药的肺结核，以及治疗金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌的耐药株遇到很多困难（16）。 当制定预防性抗生素的策略时，其潜在产生耐药细菌的可能及治疗费用也是要考虑的。治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的产科患者在美国估计每年花费要超过800万美元（17）。抗生素过敏和过敏性反应的风险与者，进行临床随机对照试

3、验评价预防性抗生素在择期剖宫产和紧急剖宫产的疗效。本系统评价发现使用预防性抗生素后整体病率，伤口并发症和子宫内膜炎降低。研究发现，选择性剖宫产术后子宫内膜炎的风险降低76%（相对风险RR 0.24,95%置信区间CL，0.25-0.35）。不管是选择性还是急诊剖宫产，所有的风险降低有显著性差异（35）。最近一项包括9000多人足月临产前行剖宫产的调查表明当接受了预防性抗生素，产后子宫内膜炎和伤口并发症都明显降低。施莱弗国立儿童健康与人类发展资助的母胎医学研究证明面对未临产剖宫产术后很低发病率基线的并发症显著降低（子宫内膜炎2.6%，伤口感染1%）。当与那些胎膜早破但临产而行剖宫产的患者对照相比

4、这些风险的减少仍有显著性差异（36）。抗生素治疗方案的时机和选择 有效地抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及一些厌氧菌的抗生素是剖宫产时预防性主要使用的药物。已证明是有效的预防性抗生素包括头孢唑啉，头孢替坦，氨苄西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁和氨苄青霉素-舒巴坦。一项包括2,280例非选择性剖宫产回顾性研究报导，表明第一代头孢菌素头孢唑啉，第二代头孢菌素头孢西丁，同样有效地预防子宫内膜炎。而头孢唑啉的成本低于头孢西丁的80%（37）。类似的，一项包括51种抗生素实验荟萃分析证实剖宫产的预防用药时氨苄青霉素和第一代头孢菌素与第二代、第三代头孢菌素相比，疗效相当（38）。然而，氨苄青霉素，相对于

5、头孢唑啉，由于其半衰期较短，不太适合用于术前预防性用药。同样的研究表明第一代头孢菌素和抗菌谱更广的第二代或第三代头孢菌素在手术预防用药的疗效总体而言没有明显差距。 单剂量疗法在大多数研究中已被证明是和多剂量治疗的疗效是一样有效的（39-42）。单剂量疗法降低了成本、潜在的药物毒副作用和耐药的风险。因此，有针对性的单剂量抗生素，如第一代头孢菌素，是一线首选药物，除非出现显著的药物过敏反应。对于有青霉素和头孢菌素过敏史（过敏性反应，血管神经性水肿，呼吸窘迫，或荨麻疹）的患者，单剂量克林霉素联合氨基糖苷类药物是剖宫产预防用药的一种合理的选择。 广谱抗生素，如阿奇霉素，一些研究者已提议作为替代或辅助一

6、代头孢菌素用于剖宫产预防性用药，在断脐前后使用。一个文献指出切皮后使用阿奇霉素和切皮前使用头孢唑啉的疗效似乎可以相比（43）。目前，关于阿奇霉素的优势还未证明，在常规使用前还需要进一步系统研究。 单剂量1g头孢唑啉静脉内用药后，疗效约维持3-4小时；如果患者肥胖，可能需要更高的剂量。尽管肥胖的孕妇的具体用药剂量尚未研究，但如前所述，体重指数（BMI）大于等于30或实际体重大于100kg的肥胖患者术前应提高其预防性抗生素的剂量（27）。需要进一步研究的是，对于那些达到或超过极度肥胖症定义或WHO的III类肥胖（BMI大于40-45）的患者是否需要额外增加抗生素的剂量。 使用预防性抗生素的最佳时间

7、已被越来越多的研究。最近一篇包括三个随机试验的荟萃分析（44-46），组合749名的样本，获得支持在剖宫产术切皮前最早60分钟内使用预防性抗生素，而不是断脐后使用（47）。在本研究及随后的系统评价中都表明切皮前使用预防性抗生素降低了产后子宫内膜炎和总体感染的发病率，而不影响新生儿预后（47，43）。随后有两个来自几个大的中心回顾性队列研究评估这些机构所有剖宫产患者预防性使用抗生素由断脐后改为切皮前应用这项政策改变的效果。这两项研究总共样本量有10,326名妇女，再次证实术前预防性用药后手术部位和整体产妇两者的低感染率。NICU收住率，新生儿败血症，或疑似败血症在治疗组间没有明显差异，尽管和其他

8、的研究一样，检验效能不是基于评价这些继发性新生儿结局计算的（48，49）。另外，一项回顾性病例对照研究，包括1,600名剖宫产患者，表明切皮前超过1小时使用预防性抗生素，相对于切皮前1小时内使用抗生素，手术切口感染率增加1倍（RR，2.1；CI，1.2-3.8）（50）。至于通常外科手术，切皮前预防性用药的患者经受冗长的手术或失血过多应再给一次术中的抗生素的剂量（51）。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植是否影响剖宫产预防性抗生素使用？ MRSA感染的流行病学已从过去十年医院获得性主要感染和免疫功能低下的患者易感染转变到更致命的MRSA菌株的出现，已成为一个重大的公共卫生问题，不再局限于重症监护病

9、房或医疗机构（52-55）。一项最近的研究表明，MRSA分离培养证实手术部位的感染在5年的研究中从16%增加到21%（56）。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一直伴随着严重的产后感染，特别是剖宫产后（57，78），监测研究表明孕足月无症状的孕妇MRSA在直肠阴道拭子培养定植率达10%，咽拭子培养定植率高达2%（59，60）。尽管受到越来越多的关注，目前的数据仍不足以批准或推荐所有的孕妇术前检查MRSA定植状态，尤其是大部分的MRSA定植的患者不会发展为侵袭性的疾病。 尽管有研究为预防MRSA携带者复发性皮肤或软组织感染进行鼻内或局部（皮肤冲洗）用抗菌药物去定植，这些方案的整体疗效，最佳剂量和用药持续时

10、间仍然不确定（61）。在单独皮肤和软组织感染的情况下，经鼻用莫匹罗星表明降低鼻腔MRSA定植发生率，但不降低首次皮肤和软组织感染的发病率（62）。另外，在一些社区医院通过分离MRSA的菌株发现莫匹罗星耐药的增加也引起了关注（63）。虽然术前皮肤准备使用洗必泰酒精相对于聚维酮证明降低手术感染率（64），但是在MRSA携带者中单独使用洗必泰皮肤擦拭并没有降低皮肤及软组织感染率（65）。最后，Cochrane系统评价发现在医疗保健机构中病人为消除MRSA定植，口服抗生素没有益处，并且口服抗生素目前不常规推荐为MRSA去定植（61）。 另外，MRSA携带者术前去定植的方案的受益者可能仅限于产科人群中那

11、些计划性剖宫产的孕妇，和分娩前已知有MRSA定植（有过MRSA感染史或MRSA培养阳性者）。不推荐产科患者常规筛查MRSA。然而，已知MRSA定植的产科患者接受剖宫产时可考虑在推荐的预防性用药（头孢唑啉或-内酰胺类过敏患者的替代品）之外再给予单剂量的万古霉素。万古霉素本身并不足以涵盖所有的抗菌谱。胎膜早破患者是否需要抗生素预防感染？ 妊娠小于37周的胎膜早破患者，预防性抗生素使用在延长胎膜破裂和分娩之间的时滞是需要的（13，67）（见框1）。大量的试验评估了胎膜早破后预防性静脉使用和口服抗生素延长潜伏期和改善孕妇和新生儿的预后（68-73）。无论抗生素的种类或治疗的持续时间，大多数试验中的数据

12、表明显著延长潜伏期，但没有表明新生儿结局的改善。然而，母胎医学单位网络的多中心试验确实表明使用预防性抗生素后新生儿的发病率和死亡率降低，包括呼吸窘迫综合症的减少，坏死性小肠炎，脑室出血和早期败血症的减少（72）。本项研究中GBS阳性孕妇的新生儿没有得到同样的好处，产前使用过皮质类固醇激素患者的新生儿也没有得到益处。Box1.未足月胎膜早破或早产孕妇的抗生素使用推荐对于胎膜完整的早产病人产时用抗生素防止围产期GBS感染不用抗生素延长孕周对于孕期急性感染需要抗生素治疗的病人如果基于已知或预期的细菌对这些药物敏感的话，红霉素或阿莫西林-克拉维酸，或同时两种，可以使用。对于未足月胎膜早破的病人使用抗生

13、素防止围产期GBS感染为延长妊娠保守治疗并降低未足月胎膜早破围产期短期并发症，使用广谱抗生素。 几篇荟萃分析得出推断，对未足月胎膜早破后的的患者使用预防性抗生素延长妊娠时限，降低孕产妇感染的并发症和新生儿感染性疾病方面都是有效的（73-75）。然而，来自英国一个大型的多中心临床试验的报告指出通过使用红霉素、阿莫西林-克拉维酸或两者都用可以延长孕周，但只有使用红霉素可降低新生儿的发病率（76）。回顾目前的文献并没有显示使用广谱抗生素增加风险，最近的一个回顾性研究表明使用阿莫西林-克拉维酸并没有证明与坏死性小肠炎相关（77）。 尤尼斯肯尼迪-施莱弗国立儿童健康与人类发展研究院发起的母胎医学单位网络

14、，及加拿大妇产科学会建议未足月胎膜早破患者使用预防性抗生素，当胎肺不成熟、分娩并非迫在眉睫时，选择包括阿莫西林和红霉素两者共7天的方案（78）。最近的几项研究试图确定对未足月胎膜早破后的孕妇短于7天抗生素治疗量是否足够，但是没有足够的样本和检验效能显示降低胎儿的发病率有同等效果（79，80）。来自疾病防控中心的最近修改的指南推荐未临产的未足月胎膜早破患者应该接受以下方案，包括足够的静脉使用抗生素，未足月胎膜早破延期预防GBS的覆盖至少最初的48小时，直到GBS测试结果报告。但是，GBS检测结果不应当影响总体抗生素治疗的持续时间。如果患者使用满7天预防性抗生素疗程，仍然没有感染或临产的迹象，产时

15、GBS预防的管理应当根据未足月胎膜早破时GBS试验的基础，除非已经过了5周。（GBS测试阴性结果在5周内有效）（13，14）。早产是否需要抗生素预防感染呢？ 胎膜未破的早产患者仅为了延长孕周使用抗生素，不仅没有为新生儿带来短期益处，而且可能造成远期伤害。因此，那些胎膜未破的早产患者不应该为了延长孕周而使用预防性抗生素（72，73，76）。这项建议完全不同于对未足月胎膜早破的早产患者及GBS携带者推荐使用预防性抗生素（7，13，81）。对于那些胎膜完整的早产患者，应该使用静脉GBS预防性抗生素直到GBS的检测结果出来，除非在过去5周内患者GBS检测结果是阴性的。当病人GBS检测结果阳性但又未真正

16、临产，预防GBS性用药应停止并在真正临产时重新开始（13）。 最近一项多中心、随机临床试验提供了一项大样本的随访7年的研究。这些患者接受过抗生素治疗（安慰剂与口服红霉素，阿莫西林-卡拉维酸，或两者兼而有之）用于胎膜完整的早产治疗。这项研究中的3196名儿童（占登记的71%）提供结局的信息（82），尽管急性发病率和死亡率一样，但研究组的远期随访数据有明显差别。与产前没有接受过红霉素的婴幼儿对照 ，产前暴露于红霉素的婴幼儿发生更多的功能障碍（42.3%：38.3%）和轻度功能损伤（23.9%：21.3%）。这些数据与未足月胎膜早破使用预防性抗生素形成对照，强化胎膜未破早产患者的使用缺乏效益和存在潜

17、在的危害。分娩时是否需要抗生素预防细菌性心内膜炎呢？ 无感染的阴道分娩或剖宫产的患者不推荐预防感染性心内膜炎使用抗生素，除非少部分患者经历阴道分娩时存在致心脏不良后果极高潜在的风险（83，84）。来自美国心脏协会和美国心脏病学会的联合声明推荐这种方法有三个原因：1.大多数情况下心内膜炎不是由侵入性操作导致的（无论是牙科、胃肠道或泌尿生殖系统），而是因为日常活动随机发生的菌血症所致；2.经受泌尿生殖系统手术的妇女预防性用药可能仅仅防止少数心内膜炎病例；3. 如果预防性抗生素治疗有益的话，抗生素相关不良事件的风险超过其益处（83，85）。二尖瓣脱垂不认为是一种需要预防性治疗感染性心内膜炎的病变。

18、只有心脏状况因心内膜炎而伴随着高风险的不良结局的患者适合感染性心内膜炎预防药物治疗，这些患者主要是进行牙科手术，涉及牙龈组织或牙根尖区操作，口腔黏膜损伤（见框2）。然而，由于潜在值得注意的发病率和死亡率，根据专家意见和有限的先天性心脏病妇女的回顾性研究资料（86），美国心脏协会和美国心脏病学会推荐那些因心内膜炎带来不良后果的高风险患者经阴道分娩时可考虑使用预防性药物治疗。高风险的患者是那些患有紫绀型心脏病，或装有人工心脏瓣膜，或两者兼有（84）。对于那些产时尚未接受另一个适应症抗菌素治疗的患者应提供给心内膜炎预防性用药的方案，可在预计分娩前30-60分钟时使用。Box 2. 菌血症存在时发生心

19、内膜炎高风险的心脏状况对于下列病人因感染性心内膜炎带来不良结局的高风险，当进行牙科操作时，涉及牙龈组织或牙根尖区操作、口腔黏膜损伤，预防感染性心内膜炎是合理的：有人工心脏瓣膜或人工材料用于心脏瓣膜修补的病人原先有感染性心内膜炎的病人先天性心脏病的病人未修复的紫绀型先天性心脏病，包括姑息性分流和导管使用人工材料或装置完全修复的先天性心脏病，无论是手术或介入放入的，操作后的头6个月内修复过的先天性心脏病，在人工补片或人工装置的部位或邻近残留缺陷（这两种情况均抑制内皮化）因瓣膜结构上的异常而有瓣膜返流的心脏移植受体缩略语：CHD，先天性心脏病*无活动性感染存在时，非牙科操作不推荐感染性心内膜炎的预防

20、性用药。 那些患有其中之一高风险疾病和已有感染可能导致菌血症，如绒毛膜炎或肾盂肾盂，为预防感染或败血症应给予治疗；但是特定额外预防心内膜炎的抗生素不推荐（83）。这种情况下，用于治疗既定感染的治疗方案几乎一致已经包含牙科手术推荐的单一预防剂量（氨苄青霉素或阿莫西林，头孢唑啉或头孢曲松钠，克林霉素或阿奇霉素）（见表1）。即使是侵入性的牙科手术也不再是多剂量联合方案的适应征或推荐作为预防用药。表1.适合感染性心内膜炎的预防性抗生素治疗抗生素治疗方案（操作前30-60分钟给药更好）静脉内氨苄西林或头孢唑林或头孢曲松*2g 经静脉1g 经静脉对青霉素或氨苄西林过敏克林霉素#1g 经静脉*600mg 经

21、静脉*口服阿莫西林2g* 这个方案不覆盖肠球菌。如果涉及肠球菌可以用万古霉素。# 头孢菌素类不应当用在对青霉素显著过敏的病人。那些度或度会阴裂伤修补的患者是否需要抗生素预防性用药呢？ 会阴明显裂伤的患者预防性应用抗生素尚未广泛开展研究。一个随机试验表明单剂量二代头孢菌素（头孢替坦或头孢西丁），或如果青霉素过敏患者使用克林霉素，可以预防会阴伤口并发症（治疗组在两周是8.2%，比较对照组是24.1%；P=0.04,RR 0.34; 95% CI,0.12-0.96）。但是，本研究的失访率是27%，其结果也没被后来者重复（87）。最近的一篇荟萃分析，在推荐指南出来之前，进一步数据认为关于会阴裂伤使用

22、预防性抗生素是有必要的（88）。宫颈环扎术患者是否需要适当的预防性抗生素呢？ 预防性或紧急宫颈环扎术围手术期预防性抗生素使用的证据是不足的。很少有研究专门评估预防性宫颈环扎时使用预防性抗生素。由于预防性宫颈环扎术（任何宫颈扩张或缩短证据之前做的手术）后并发症（包括感染并发症）发生率很低（1-5%），一项足够大的样本研究用于决定预防性抗生素治疗是否有益，可能很难开展实施（89）。妊娠后期并且当出现宫颈扩张和消退时行宫颈环扎术具有较高的并发症，包括绒毛膜羊膜炎和胎膜早破（89,90）。另外，先前的风险，通常是亚临床的，绒毛膜羊膜炎作为一个宫颈机能不全的原因是有意义的，平均约33%（89,91）。环

23、扎术的随机试验，在宫颈管缩短的高危个体和低危个体两者中，没有统一将预防性抗生素使用作为治疗方案的一部分，因此，目前的证据不足以推荐预防性环扎术或紧急性环扎术使用预防性抗生素（92，93）。在这种情况下如果使用预防性用药，应该遵循先前大纲的一般原则，特别是强调覆盖菌谱和短疗程。 同样，关于经腹部环扎术的抗生素预防性用药缺乏统一的数据。然而，剖腹手术，根据其它妇科不涉及阴道手术的建议，没有常规预防性用药的指征。相类似的案例中，经腹腔镜完成的手术，预防性抗生素如其他腹腔镜手术一样也不是用药的指征（51）。经历人工剥离胎盘的患者是否需要预防性抗生素呢？ 几项研究表明即使在预防使用抗生素的情况下，剖宫产

24、术中人工剥离胎盘术后子宫内膜炎的风险增加（94-96）。尽管经阴道分娩且行人工剥离胎盘的患者常规使用预防性抗生素，但是没有数据存在支持这种做法。建议和结论的摘要以下建议是基于良好且一致的科学证据（A级）:所有剖宫产患者推荐使用预防性抗生素，除非患者已接受足量的抗生素治疗（如，绒毛膜羊膜炎），预防性用药应当在剖宫产开始前60分钟内使用。单剂量的针对性抗生素，如一代头孢菌素，是剖宫产预防性用药的一线药物，除非存在严重的药物过敏反应。未足月胎膜早破患者有指征使用预防性抗生素为了延长胎膜破裂至分娩的间期。预防性抗生素不应用于胎膜完整早产患者的孕周延长，这项建议完全不同于对未足月胎膜早破及GBS携带患者的推荐。以下建议是基于有限的或不一致的科学证据（B级）：那些有明显青霉素或头孢菌素过敏病史的妇女（过敏性反应，血管神经性水肿，呼吸窘迫，或荨麻疹）的患者，单剂量的克林霉素与氨基糖苷类联合是剖宫产预防用药替代的合理选择。无感染的患者不管是阴道或剖宫产分娩不再推荐预防感染性心内膜炎使用抗生素，除非可能小部分经阴道分娩时带来不良心脏后果极高潜在风险的患者。以下建议是基于共识或专家意见（C级）：预防性或紧急宫颈环扎术使用预防性抗生素的证据不足。肥胖患者（BMI大于30）行剖宫产时，应考虑提高术前预防性抗生素的用药剂量。