中药上市后临床再评价试验样本含量估算方法探讨重点Word下载.docx

1、必须在中药上市后开展临床再评价试验,来进一步完善中药产品有效性和安全性方面的信息。稿件编号󰀂20100908002基金项目󰀂科技部 重大新药创制!科技重大专项（2009ZX09502󰀁030）;中国中医科学院自主选题项目（Z0133）通信作者󰀂谢雁鸣,Te:l（010）64014411󰀁3302,E󰀁mai:lzhi󰀁nanb2010yahoo󰀂com󰀂cn作者简介󰀂田峰,在读博士,从事中药上市后再评价研究,Te:2806,Eϗ

2、041;ltianfengzzz126󰀂com安全性再评价󰀂安全性再评价是中药上市后临床再评价的首要内容,主要包括2:对中药上市后应用中不良反应/事件自发报告信息的收集;#监测中药上市后新的或严重的不良反应;对中药上市后不良反应/事件的评价和分析,为采取相应措施提供依据等。2󰀂有效性再评价󰀂有效性再评价仍然是中药上市后临床再评价的重要内容,主要包括:根据中医病证结合的理论特色进一步评价中药原有的功能主治;#在临床应用中发现中药新的功能主治,淘汰不再适应的病证;进一步明确中药的临床用药剂量、疗程及使用方法;%研究药物之间的相互作用,

3、包括相互配伍、合并用药等。安全性再评价试验的样本含量估算安全性再评价试验的研究重点在于发现和监测药品上市后在广大人群中应用情况下新的、罕见的药物不良反应（adversedrugreaction,ADR）,获取更加全面的药品安全性信息。安全性再评价试验的开展需要足够的样本含量,以获得较好的检验效能。如果样本含量不足,往往很难发现一些发生率非常低的严重ADR。对药品安全性再评价试验样本含量的认识药品安全性再评价试验必须要有足够大的样本含量,才能使发现某种ADR的概率满足医学统计学的要求。我国&药品注册管理办法第三章 药物的临床试验!第三十二条中规定: 药物临床试验的受3试例数应当符合临床试验的目的

4、和相关统计学的要求,并且不得少于本办法附件规定的最低临床试验病例数!,并明确规定（期（上市后监测期）临床试验最低的病例数（试验组）要求是2000例。因为在III期试验甚至整个新药申请（newdrugapplica󰀁tion,NDA）研究的样本含量仅有数百至上千例,因此非预期不良事件（unintendedadverseevents,UAEs）很难被发现,StephenPGlasser等认为:要发现一种有0󰀂1%发生概率的UAE,需要超过1万名受试者参加试验。如果UAEs发生的概率更小的话,则需要更大的样本含量。在中药上市后临床安全性再评价试验中,需要确定合适的、符

5、合要求的、预期的ADR发生概率。即使是发生率非常低的严重ADR,也希望通过具有合适样本含量的安全性再评价试验发现并对其给予适当评价。安全性再评价试验样本含量的估算方法由于多数试验缺乏足够长的随访时间,III期临床试验很难发现那些只有长期用药才会发生的ADR。随机对照试验（randomizedcontrolledtria,lRCT）严格的试验条件可能导致对药物效力的高估和UAEs潜在发生率的低估6󰀁854toring）的设计方法,所需要的样本含量较大。样本含量的具体估算方法介绍如下:队列研究中样本含量的估算方法󰀂队列研究中样本含量的大小取决于研究的内容,在估算时需

6、要首先确定5个参数（表1）:󰀁（或称第）类错误）:越小,试验所需的样本含量就越大。假设研究结果有两种不同的可能时,选择双侧检验较单侧检验更为稳妥,所以在实际应用中经常选择双侧检验。#󰀂（或称第类错误）:越大,检验效能1󰀁就越小,试验所需要的样本含量就越小。一般取0󰀂10或0󰀂20,即检验效能1󰀁为0󰀂90或0󰀂80,且一般取单侧。期望检测到的最小效应值:在队列研究中表示为相对危险度（relativerisk,RR）。试验所要求的RR越小,需要的样本含量就越大。当实际R

7、R比估计值小时,由于检验效能的不足,将导致不能观察到正确的RR,但对于研究者来说仍有重要的临床意义。%非暴露组ADR的预期发生率:在研究罕见、严重的ADR时,所需的样本含量往往较大。+非暴露组与暴露组研究例数的比值:当非暴露组与暴露组的研究例数相同时,试验的检验效能达到最大。但当暴露组例数有限时,没有足够大的检验效能来验证期望检测到的RR,在这种情况下,可以通过增加非暴露组的研究例数来提高试验的检验效能。9。由于这些局限性,在中药上市后临床安全性再评价试验中,往往采取队列研究（hohortstudy）、病例󰀁对照研究（case󰀁con󰀁trols

8、tudy）或医院集中监测（hospitalcentralizedmoni󰀁表1󰀂样本含量估算所需的参数及其影响作用队列研究F或所能容忍的第）类错误,单侧还是双侧󰀂或所能容忍的第类错误最小相对危险度非暴露组ADR发生率非暴露组与暴露组研究例数的比值病例󰀁对照研究或所能容忍的第）类错误,单侧还是双侧󰀂或所能容忍的第类错误最小比值比对照组暴露率对照组与病例组研究例数的比值影响作用越大,试验所需的样本含量就越小󰀂越大,试验所需的样本含量就越小RR或OR越大,试验所需的样本含量就越小󰀂ADR发

9、生率或暴露率越高,试验所需的样本含量就越小比值越大,试验所需的样本含量就越大队列研究中,样本含量估算最常用的公式是Z1-󰀁和Z1-󰀂可以通过查Z值表而确定;K值是非暴露组与暴露组研究例数的比值。对照研究中样本含量的估算方法󰀂在病例󰀁对照研究中,样本含量的估算方法与队列研究的相似,同样也有5个参数需要确定（表1）。除󰀁和󰀂外,另外3个参数分别是:期望检测到的最小比公式中,n为暴露组研究例数;p指非暴露组ADR的发生率;R是期望检测到的最小RR;是所能容忍的第）类错误,󰀂指所能容忍的第类

10、错误,󰀁值比（oddsratio,OR）、对照组的期望暴露率以及对照组与病例组研究例数的比值。对照研究样本含量的估算公式如下:Vol 36,Issue 8Apri,l2011gram,BCDSP）,该计划主要是研究医院内处方药的12潜在ADR。利用医院集中监测,可以获得比自愿报告更详细、更完善的用药信息,可以计算出药品ADR的发生率,可以全面考察某个中药品种上市后公式中,R, , ,Z1- 和Z1- 的代表意义与队列研究相同,p是对照组中某暴露因素的暴露率,K是对照组与病例组研究例数的比值。与一般上市前的临床试验样本含量在5002000例相比,大多数上市后队列研究包括至少1万例

11、暴露者,这需要非常大的目标人群,而病例 对照研究可能需要相对少得多的样本,但一般也需要从等同于队列研究的目标人群中选择出病例组和对照组在广大人群中应用的安全性,为临床合理用药提供科学依据。近年来,国内也开展了一些中药上市后医院集中监测研究,样本含量普遍偏大,如吉林省药品评价中心开展的参麦注射液上市后医院集中监13测,样本含量为2000例。热毒宁注射液的医院集中监测研究从2006年9月开始,至2008年1月结束,原计划在江苏省范围内完成1万份病例的收集,实际完成了11707例。但是,医院集中监测不能及时了解新上市中药的ADR发生情况,不能准确地了解不常用药品的ADR,对于不常发生的ADR,特别是

12、迟发性ADR,更是很难发现。3 有效性再评价试验的样本含量估算中药上市后临床有效性再评价的研究重点在于:进一步明确中药的临床用药剂量和疗程及其使用方法;#在实际应用中验证中药新的功能主治。在评价中药在广泛人群中应用的治疗效果（effec tiveness）时,实用性随机对照试验（pragmaticran domizedcontrolledtria,lPRCT）由于相对宽松的纳入和排除标准而显得更符合研究目的。在中药新的功能主治验证性研究中,开展解释性随机对照试验（explanatoryrandomizedcontrolledtria,lERCT）仍然是必须的,以安慰剂或公认有效的药品作为对照来

13、验证其临床效力（efficacy）,确保在严格的纳入和排除标准等条件控制下验证中药新的功能主治。关于上市后中药的临床用药剂量和疗程再评价,一般采取不同剂量或疗程水平的多组（,3组）平行对照设计。常用的样本含量估算方法如下。3 1 有效性再评价试验样本含量估算的参数有效性再评价试验中样本含量的估算,需要首先确定4个参数。 : 越小,试验所需的样本含量就越大,一般取 =0 05。# : 越大,检验效能1 就越小,试验所需要的样本含量就越小。通常取 =0 10或0 20,不宜大于0 25,否则可能出现非真实的阴性推断结论。标准差 或率!的估计值:分别反映计量或计数资料的变异程度。一般是根据上市前临床

14、试验（期临床试验）或文献报道进行估算。%具有临床意义的组间差值:一般由研究者根据试验目而人为规定,但必须要有一定14如果需要在队列研究中研究多个ADR或在病例 对照研究中研究多个暴露因素,而每一种因素在对照组中的发生率不相同,这时研究者应该以样本含量要求最大的那个ADR（或暴露因素）为依据来确定样本含量,并可发现该样本含量对其他ADR（或暴露因素）有更高的检验效能。2 2 3 巢式病例 对照研究中样本含量的估算方法 虽然队列研究可以为上市中药与其ADR之间的因果关系提供直接的证据,但常因所需样本含量大,导致经费预算高,数据收集和处理复杂而不便于实施;而病例 对照研究虽然对ADR因果关系的论证强

15、度不高,但具有所需样本含量较小、耗费较低的优点。巢式病例 对照研究（nestedcase controlstudy）正是将二者优点相结合的一种设计方法,即在前瞻性队列研究的基础上,将出现ADR的病例从队列中提出,组成 病例组!,按照病例 对照研究的配比要求,用随机抽样方法从没有发生ADR的病例中选择对照10巢式病例 对照研究尤其适用于中药上市后安全性再评价的免疫毒理学研究,是一种偏倚较小、效益较好的研究方法。在样本含量估算方法上,与病例 对照研究的样本含量估算一致,如果病例数不足,可以通过延长随访期进行补救。2 2 4 医院集中监测的样本含量估算 医院集中监测（intensivehospita

16、lmonitoring）是指在一定的时间（数月或数年）、一定的范围内对某一医院或某一地区内所发生的ADR及药物利用作详细记录,以探讨ADR的发生规律11世界上最早开展的医院集中监测研究是开始于1966年的波士顿药物监测合作计划（Bostoncollaborativedrugsurveillancepro的专业依据。越小,表示对2个总体参数差别的区分度越强,因而所需样本含量也就越大。由于疾病疗效评价指标的复杂性和不一致性,绝大多数疾病的疗效指标尚无统一的,应该由临床专家和统计学家从专业角度反复论证并结合成本 效益分析来估计出可以接受的值15设计,各组之间两两比较,且疗效评价指标为具体的计数数值,

17、进行双侧差异性检验的样本含量估算公式如下3 2 2组平行对照设计的样本含量估算方法3 2 1 计量指标的比较 如果采取两组平行对照设计,且疗效评价指标为具体的计量指标,如血压、血糖等值,样本含量估算公式如下:1+ 22n1=（Z1- +Z1- ）.（1+1/K）2n2=K.n1式中,n1代表第1组样本含量;n2代表第2组样本含量;Z1- 和Z1- 可以通过查Z表而确定; 1代表第1组的标准差; 2代表第2组的标准差;K代表2组病例数的比值;代表有临床意义的2组差值。3 2 2 计数指标的比较 如果采取2组平行对照设计,且疗效评价指标为具体的计数指标,如有效率、治愈率等值,样本含量估算公式如下:

18、2（Z1- /（2T）+Z1- ）222nij=（ 1+ 2）2ijn=maxnij,pairs（i,j）P1代表第1组的率;P2代表第2组的率;代表有临床意义的率的差值,即P2-P1。3 3 多组平行对照设计的样本含量估算方法3 3 1 计量指标的比较 如果采取多组平行对照设计,各组之间两两比较,且疗效评价指标为具体的计量指标,进行双侧差异性检验的样本含量估算公式如下n=maxnij,pais（i,j）式中,nij代表任意两组中每组的样本含量;T代表2组比较的次数;P1代表第1组的率;ij代表任意2组具有临床意义的两组差值;n为试验每组需要的最小样本量,即nij的最大值。上述样本含量估算方法

19、适用于多组平行对照设计的两两比较, 调整基于Bonferrouni校正方法,可以应用于比较研究者感兴趣的任意两组。差异性检验和等效性检验需要双侧检验,而优效性检验需要单侧检验16与单侧检验相比较而言,双侧检验所需样本含量要多一些,研究结论相对更稳妥一些。4 关于中药上市后临床再评价试验样本含量估算的讨论就某一具体研究设计而言,需要的是一个合适的样本含量,即在保证研究结论可靠性的前提下,利用较少的受试者达到试验的目的。由上述公式估算所得样本含量是获得统计学显著性检验的最小需要量,考虑到试验中脱失、失访等情况,一般在实际临床试验开展中须增加10%20%的病例数,通常按增加20%来估算。根据公式所得

20、样本含量只能为临床研究提供参考,需要根据具体研究过程中的实际情况（包括人力、财力和物力等因素）综合考虑采取多大的样本含量。4 1 临床评价指标的多维性和复杂性中药上市后临床再评价试验往往涉及中医证候及相关症状,临床观察的指标包括主要指标和次要指标,具有多维性和复杂性。在根据主要指标来估算样本含量的同时,还要依据次要指标对样本含量进行估算,并计算在采用各样本含量情况下的检验式中,nij代表任意2组中每组的样本含量;T代表两组比较的次数;ij代表任意2组具有临床意义的差值;n为试验各组需要的最小样本量,即nij的最大值。3 3 2 计数资料的比较 如果采取多组平行对照 效能,最终选取检验效能高且可

21、以反映主要评价指标的样本含量开展研究。4 2 样本含量估算公式参数的确定公式中参数（平均值、标准差、有效率等）的确定是样本含量估算中非常重要的前提,也是目前开展中药上市后临床再评价试验估算样本含量时面临的主要难题之一。参数的确定,通常依据文献报道、前期试验（如期试验）或专家经验。由于历史原因,不少上市中药品种的期试验缺如,相关研究文献的质量偏低,报道的数据往往差异较大,依据某一篇文献的相关数据来估算样本含量,显然是不可靠的。可以考虑在对文献质量进行评价的基础上,对相关数据进行Meta分析,以获取相对稳妥的估算参数。4 3 真实世界研究的样本含量在上市后药品临床安全性和有效性再评价试验中,已经开

22、始运用真实世界研究（realworldstudy,RWS）的理念,采取大样本观察性试验设计,但目前还没有确切的样本含量估算方法,倾向于在大样本人群中研究上市药物的安全性和有效性。如由美国马萨诸塞大学医学院于1999年发起的急性冠脉事件全球注册研究（globalregistryofacutecoronaryevents,GRACE）是一个多国参与的前瞻性观察性研究,使用了独特的群组设计方法,每一群组代表15万30万的人口,总的试验招募目标是每年1万例。到目前为止,来自30个国家的247家医院和102341名患者参加了这项研究,并且注册的受试者人数还将继续增加18174 国家食品药品监督管理局 药

23、品注册管理办法（局令第28号）S 20075 GlasserSP,SalasM,DelzellE Importanceandchallengesofstudyingmarketeddrugs:WhatisaphaseIVstudy?Commonclinicalresearchdesigns,registries,andself reportingsystemsJ.JClinPharmaco,l2007,47（9）:10746 FarahaniP,LevineM,GaebelK,ThabaneL ClinicaldatagapbetweenphaseIIIclinicaltrials（pre m

24、arketing）andphaseIV（post marketing）studies:EvaluationofetanerceptinrheumatoidarthritisJ CanJClinPharmaco,l2005,12（3）:e2547 VijanS,KentDM,HaywardRA ArerandomizedcontrolledtrialssufficientevidencetoguideclinicalpracticeintypeII（non insulin dependent）diabetesmellitus?J Diabetologia,2000,43（1）:1258 Hayw

25、ardRA,KentDM,VijanS,etal Reportingclinicaltrialresultstoinformproviders,payers,andconsumersJ HealthAff（Millwood）,2005,24（6）:15719 BrainLStrom,StephenEKimmel 药物流行病学教程M 曾繁典,施侣元,詹思延译 JionWiley&Sons（Asia）PetLtd,2008:2210 王家良 临床流行病学:临床科研设计、衡量与评价M 2版 上海:上海科学技术出版社,2001:10311 宇文亚,谢雁鸣,王永炎 药品上市后安全性监测方法述评J 世界科

26、学技术/中医药现代化,2009,11（1）:9212 BCDSP pharmacoepidemiologyanddrugsafetyresearchEB/OL 2010 09 07 http:/www bcdsp net13 国家食品药品监督管理局 吉林省食品药品评价中心开展医院集中监测!探索新型监测模式EB/OL.2010 0907 http:/www sda gov cn/WS01/CL0005/39320 html14 王晓冬 药品不良反应医院集中监测探析N 中国医药报,2009 07 0815 杨进波 探讨药物临床试验中样本含量及相关问题J 中国临床药理学杂志,2007,23（1）:6

27、816 吴圣贤,王成祥 临床研究样本含量估算M 人民卫生出版社,2008:17 FoxKAA Anintroductiontotheglobalregistryofacutecoronaryevents:GRACEJ EurHeartJ,2000,2（SupplF）:F21GRACEStatus EB/OL.2010 04 06.http:/www outcomes umassmed org/grace/中药上市后临床再评价试验的样本含量太大,会增加再评价试验的困难,包括人力、财力和物力等研究成本方面的大量耗费。在罕见疾病的研究中,样本含量太大显然在受试者招募上是不切实际的。因此,必须在综合考

28、虑检验效能、研究成本和实际可操作性的基础上,根据具体的临床再评价试验设计类型来估算并确定试验所需的样本含量。参考文献1 郭晓昕,颜敏,吴晔 如何认识中药上市后的再评价J 中国新药杂志,2000,9（8）:5132 国家食品药品监督管理局 药品不良反应报告和监测管理办法（局令第7号）S 20043 杨进波 从安全性评价角度探讨药物临床试验的样本含量J 中国临床药理学杂志,2007,23（6）:474第36卷第8期2011年4月 Vol 36,Issue 8Apri,l2011DiscussiononmethodsofsamplesizeestimationinconductingclinicalreevaluationofpostmarketingChines