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1、细胞信号转导讨论第 八 章细胞信号转导Cell Communication andSignal Transduction相关概念 信息传递: 指环境的物理或化学信号在器官或组织上的传递。 信号转导: 指单个细胞水平上的信息传递。细胞信号转导:指特定的化学信号在靶细胞内的传递过程。化学信号：是细胞分泌的各种化学物质, 并用以调节自身及其他细胞的代谢和功能。细胞信号转导的研究内容 信号 受体 传导通路 作用终端细胞通过位于胞膜或胞内的受体，感受细胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能，这一过程称为细胞信号转导。幻灯片5关注细胞信号转导研究 -（1） 1990年以后诺

2、贝尔生理学或医学奖 1991: 离子单通道(E.Nelzer, B.Sokmann 1992: 糖原代谢中蛋白质可逆磷酸化(E.Krebs, E.Fisher 1994: G蛋白(A.G.Gilman,M.Rodbell 1998: NO信号分子 (R.F.Furchgott,L.J.Ignarro,F.Murad 1999: 蛋白质运输的信号理论和分子机理 (Blobel 2000: 神经系统信号(Carlsson,Greengard,Kandel一 细胞通讯 （细胞通讯的概念、方式）二 信号物质（概念、类型、特征）三 受体（概念、类型、结构）四 G -蛋白偶联的受体介导的信号跨膜传递c A

3、 M P 信号通路（概念、组分、传递过程）磷脂酰肌醇双信使信号通路（概念、组分、传递过程）一、细胞通讯与细胞识别细胞通讯（cell communication）细胞识别（cell recognition）（一）细胞通讯（cell communication）一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞通讯方式：分泌化学信号进行通讯内分泌（endocrine ）旁分泌（paracrine ）自分泌（autocrine ）化学突触（chemical synapse）接触依赖性的通讯细胞间直接接触，信号分子与受体都是细胞的跨膜蛋白。动物细胞通过间隙连接、植物细胞通过胞间连丝实现代谢

4、偶联。 （二）细胞识别（cell recognition） 细胞识别：细胞通过其表面的受体与胞外信号分子（配体）选择性地相互作用，进而导致胞内一系列生理生化变化，最终表现为细胞整体的生物学效应的过程。细胞识别是通过各种不同的信号通路实现的。信号通路（signaling pathway）细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称之为细胞信号通路。 第 二 节信 息 物 质Signal Molecules信息物质的概念 如何对信息物质进行分类？ 第二信使有哪些？ 何谓分子开关蛋白？其类型有哪些？一、信息物质概念：指能

5、调节细胞生命活动的化学物质(化学信号 。 类型：按照信号分子的组成与结构，其种类很多。 按其溶解性分： 亲脂性信号分子：甾类激素、甲状腺素 亲水性信号分子：神经递质、生长因子、局部化学递质、大多数激素亲脂性信号分子特点： 相对不溶于水，在血液运输中与特殊的载体蛋白结合。 在血液中停留的时间长，介导较长时间的持续反应。 从血液中载体蛋白释放出来，很容易穿过靶细胞的质膜进入细胞，与细胞内受体或核受体结合，形成配体-受体复合物，再通过与DNA 特定控制区结合，改变基因表达模式，影响特殊组织的生长与分化。亲水性信号分子特点： 不能穿过靶细胞质膜的脂双层，仅能与细胞表面的受体结合。 通过信号转导机制，在

6、细胞内产生第二信使，进一步激活下游的蛋白激酶或蛋白磷酸酶，产生级联反应，最后影响基因表达。 进入血液中的水溶性信号分子，一般在几分钟内就被清除或降解，因此介导短暂的反应。 信号分子按照其化学性质分：* 蛋白质和肽类（如生长因子、细胞因子、胰岛素等）* 氨基酸及其衍生物（如甘氨酸、甲状腺素、肾上腺素等）* 类固醇激素（如糖皮质激素、性激素等）* 脂酸衍生物（如前列腺素）* 气体（如一氧化氮、一氧化碳、乙烯）等按存在位置分：（一）细胞外信息物质（二）细胞内信息物质（一）细胞外信息物质水溶性信号分子（如神经递质）不能穿过靶细胞膜，只能经膜上的信号转换机制实现信号传递，这类信号分子称为第一信使。（二）

7、 细胞内信息物质(intracellular signal molecules第二信使：第一信使与受体结合后，在胞内最早产生的传递细胞调控信号的化学物质称第二信使。 生理作用：信号的转换、信号放大。化学性质 分子开关(Molecular switches ：指通过激活机制或失活机制精确控制细胞内一系列信号传递的级联反应的蛋白质。蛋白激酶与蛋白磷酸酶G T P a s e 开关蛋白蛋白激酶蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将 ATP 的 磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。蛋白激酶在信号转导中有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级

8、放大，引起细胞反应。蛋白磷酸酶是具有催化已经磷酸化的蛋白质分子发生去磷酸化反应的一类酶分子，与蛋白激酶相对应存在，共同构成了磷酸化和去磷酸化这一重要的蛋白质活性的开关系统。 第三信使(third messenger负责细胞核内外信息传递的物质，又称为DNA 结合蛋白，是一类可与靶基因特异序列结合的核蛋白，能调节基因的转录。如立早基因(immediate-early gene编码的蛋白质 。 立早基因（immediate early genes ，IEGs ）是一组在受到一系列外界刺激后迅速并且短暂激活的基因。这些基因的激活不需要任何新蛋白的合成。 目前已在细胞中发现40多种立早基因。立早基因有

9、很多重要的功能，例如调控细胞生长、细胞分化、信号转导。 立早基因的表达产物主要包括转录因子、DNA 结合蛋白、分泌蛋白、细胞骨架蛋白以及受体的亚单位。表达的产物还可以作为第三信使，跨核膜向胞浆内传导。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。立早基因（immediate early genes，IEGs ）多数为细胞原癌基因，它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。 第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。细胞化学信号分子的特征 特异性：仅能与特定的受体结合。如Ach 高效性：几个分子即可发生明显的生物学效应，此特

10、性有赖于细胞的信号逐级放大系统。 可被灭活性：完成信息传递后可被降解或修饰而失去活性，保证信号传递的完整性和细胞免于疲劳。 总之，大多数化学信号不具备生物学功能，不能代谢成为有用的产物，本身不介导任何细胞活性，也不具备酶的活性。唯一的功能是与细胞受体结合，改变受体的性质，并启动细胞信号转导。第 三 节受 体Receptor 受体的概念 受体的类型 G 蛋白的概念、结构、类型 G 蛋白的活化机制 G 蛋白偶联受体的结构 受体的特性受体的定义是靶细胞膜上或细胞内能特异识别生物活性分子(信号分子 并与之结合的成分，它能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应的特殊蛋白质（

11、糖蛋白），个别是糖脂。 能与受体呈特异性结合的生物活性分子则称 配体(ligand。一、受体的分类、一般结构与功能根据细胞定位（一）细胞表面受体存在于细胞质膜上的受体，绝大部分是镶嵌糖蛋白。根据其结构和转换信号的方式又分为三大类：1. 离子通道受体2.G 蛋白偶联受体3. 单跨膜受体(催化性受体/酶连受体 。1、离子通道型受体 是由多亚基组成的受体/离子通道复合体，受体具有和特异性配体结合的能力，结合后可使离子通道开放，离子跨膜流动导致膜电位发生变化。因此这类受体也被称为促离子受体。 其跨膜信号转导无需中间步骤，反应快，一般只需几毫秒。主要存在于神经、肌肉等可兴奋细胞。 （1）配体依赖性复合体

12、； AchR （2）电压依赖性复合体1. 离子通道型受体 (环状受体 配体依赖性离子通道 课本：222页/图8-2 A 2、G 蛋白偶联的受体是指配体-受体复合物与靶蛋白（酶）的作用通过与G 蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为。由于该受体与配体结合可引起细胞内物质代谢的改变，又被称为促代谢受体。存在于所有类型的细胞中。与通道型受体介导的信号转导比较，该受体介导的信号转导效应出现缓慢，但反应灵敏。 G蛋白(guanylate binding proteinG-蛋白：是一种鸟苷酸结合蛋白（由GTP 控制活性的蛋白），当与GTP 结合时具活性，当与GDP 结合

13、时无活性。 G 蛋白的类型 根据G 蛋白从接收信号后，对相关酶是产生激活效应还是抑制效应，可将G 蛋白分为： 刺激型G 蛋白（Gs ）和抑制型G 蛋白（Gi ），二者的结构与功能很相似。两种G 蛋白的活性型和非活性型的互变 Gs 与Gi 的调节作用模型 课本235页图8-15Gs 的调节作用模型: 当Gs 处于非活化状态时，为异三聚体，亚基上结合着GDP ，此时受体与环化酶也无活性；当激素配体与受体结合后，受体构象改变，与Gs 结合位点暴露，受体与Gs 在膜上扩散导致两者结合，形成受体-Gs 复合体，Gs 亚基构象改变，排斥GDP ，结合GTP 而被活化，亚基从而与亚基解离同时暴露出环化酶结合

14、位点；亚基与环化酶结合而使之活化，利用ATP 生成cAMP ；一段时间后，亚基的GTP 酶活性使结合的GTP 水解为GDP ，亚基恢复最初构象，与环化酶分离，环化酶活性终止，亚基重新与亚基结合。Gi 的调节作用模型: Gi对腺苷酸环化酶的抑制作用可通过两个途径： 当Gi 与GTP 结合，Gi 的亚基与亚基解离后， 一是通过亚基与腺苷酸环化酶结合，直接抑制酶的活性 二是通过亚基复合物与游离的Gs 亚基结合，阻断Gs 的亚基对腺苷酸环化酶的活化。 G蛋白(guanylate binding protein异三聚体G 蛋白：当胞外配体结合到连接G 蛋白受体时，受体改变构象，并通过使异三聚体G 蛋白

15、G亚基上的GDP 脱去，换为GTP ，以此将G 蛋白激活，当G 蛋白水解自身结合的GTP 而变为GDP 时，开关就关闭了。 P232页 图8-12 和亚基总是紧密结合在一起作为一个功能单位G G 蛋白偶联受体(G-protein coupled receptors, GPCRs G蛋白耦联型受体的结构模式：为7次跨膜蛋白，受体胞外结构域识别胞外信号分子并与之结合，胞内结构域与G 蛋白耦联。通过与G 蛋白耦联，调节相关酶活性，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内。G 蛋白耦联型受体结构的特点： 受体的N 端位于胞外，有不同的糖基化，负责与配体的结合。 C 端位于胞内，胞内的第二和第三个环能与G-蛋白相偶联 。 受体内有一些高度保守的半胱氨酸残基，对维持受体的结构起到关键作用。此类