最新女性高催乳素血症诊治共识完整版文档格式.docx

1、其他PRF有促性腺激素释放激素（GnRH）、血清素、鸦片肽受体等。雌激素能直接刺激PRL细胞增殖肥大，促进PRL释放。孕激素也能使PRL分泌增加。雄激素、甲状腺激素、糖皮质激素则抑制PRL分泌。PRL在雌激素、孕激素、GH、皮质醇、胎盘催乳素等激素的协同作用下促进乳腺腺泡小叶生长发育、乳汁生成及产后乳汁分泌。缩宫素（其他名称：催产素）促使乳腺导管肌上皮收缩而射乳。妊娠期高水平的雌激素、孕激素抑制了PRL受体而无乳汁分泌。产后雌激素、孕激素水平降低，乳汁大量生成及分泌。产后泌乳的维持依赖于婴儿吸吮对乳头的刺激。乳腺泌乳也与局部PRL受体数量有关，临床上血PRL水平正常者出现泌乳，可能与乳腺对PR

2、L 的高敏感性有关。高PRL 血症直接抑制GnRH-促性腺激素（Gn）的合成及释放，脉冲分泌频率、幅度减弱；雌激素正反馈作用消失，引起卵泡发育受阻、无排卵。体外研究显示，血PRL100 ng/ml（即4.55 nmol/L）时，卵泡液PRL水平也升高，其可抑制FSH诱导的颗粒细胞芳香酶的活性和雌激素的合成，颗粒黄体细胞合成分泌孕酮依赖于生理量PRL 的作用，PRL 过高或过低均可抑制孕酮的合成。Schulz等3给正常育龄期妇女服用溴隐亭使血PRL2 ng/ml（即0.09 nmol/L）时，黄体期血孕酮水平降低。PRL还作用于肾上腺皮质，使血脱氢表雄酮（DHEA）及其硫酸盐水平升高，引起体毛过

3、长、痤疮。高PRL 血症的定义一、定义各种原因引起的外周血PRL水平持续增高的状态称为高PRL血症。正常育龄期妇女血清PRL水平一般低于30 ng/ml（即1.36 nmol/L）1。规范化地采集血标本和稳定准确的实验室测定对判断高PRL血症至关重要。各实验室应根据本实验室的数据界定血清PRL水平的正常范围。二、患病率有报道，2534 岁妇女中高PRL 血症的年发病率为23.9/10万1，高于男性。继发性闭经及闭经泌乳患者中高PRL血症各占10%25%及70%80%。高PRL血症中异常泌乳约占90%。月经正常的妇女中5%10%可有泌乳，月经正常伴泌乳的妇女中27%有高PRL血症。高PRL 血症

4、的发生原因高PRL血症是1种临床病理生理状态，而不是1种疾病。高PRL血症可由多种生理、药理、病理情况引起。一、生理性见上述“垂体PRL的生理”部分。二、药理性通过拮抗下丘脑多巴胺或增强PRF刺激而引起高PRL血症的药物有多种4-5。见表1。药理性高PRL血症者多数血清PRL10 mm，可局限于鞍内或向鞍外扩展，可引起压迫视交叉、下丘脑及第三脑室等的症状；偶可侵蚀蝶窦和海绵窦，累及颅神经，被称为“侵袭性PRL瘤”。垂体瘤可出血、变性而形成囊肿。极少恶变。（2）空泡蝶鞍症：尸检资料显示，空泡蝶鞍症的发生率为5.5%23.5%，以多产妇和中年肥胖妇女居多。分原发性和继发性两类。原发性因鞍隔先天性解

5、剖缺陷所致。继发性因鞍内肿瘤经放疗、手术或自发梗死后、或妊娠时垂体增大产后复旧缩小等情况，使鞍内空间增大，加上某些颅压升高的因素引起脑脊液进入鞍内，垂体柄受压所致。3. 原发性甲状腺功能低减：TRH水平升高引起PRL细胞增生，垂体可增大，约40%的患者血PRL水平升高。4. 慢性肾功能不全：PRL 廓清减慢，70%90% 的患者有高PRL 血症，一般6个月仍有乳汁分泌。发生率约90%。因有大分子PRL、乳腺PRL受体数或对PRL敏感性的差异，血PRL水平与泌乳量不成正比。3. 肿瘤压迫症状：（1）其他垂体激素分泌减低：如GH分泌减低引起儿童期生长迟缓，Gn分泌减低引起闭经、青春期延迟，抗利尿激

6、素分泌减低引起尿崩症，促甲状腺激素（TSH）或ACTH分泌减低继发甲状腺或肾上腺皮质功能降低。（2）神经压迫症状：如头痛、双颞侧视野缺损、肥胖、嗜睡、食欲异常和颅神经压迫症状。15%20%的患者腺瘤内可自发出血，少数患者可发生急性垂体卒中，表现为突发剧烈头痛、呕吐、视力下降、动眼神经麻痹等。4. 其他：雌激素水平低导致骨量丢失加速、低骨量或骨质疏松。低雌激素状态引起生殖器官萎缩、性欲减低、性生活困难。约40%的患者可有多毛。如为混合性腺瘤可有其他垂体激素分泌亢进的临床表现。二、实验室检查育龄期妇女出现月经紊乱时应常规行血清LH、FSH、PRL、雌二醇、睾酮、孕酮测定。测定血PRL水平时，采血有

7、严格的要求：早晨空腹或进食纯碳水化合物早餐，于上午911时到达，先清醒静坐半小时，然后取血，力求“一针见血”，尽量减少应激。解读结果须结合临床。同时测定其他5项生殖激素有助于鉴别月经紊乱的其他病因。高PRL血症患者血LH、FSH水平正常或偏低，血雌二醇水平相当或低于早卵泡期水平，睾酮水平不高。为鉴别高PRL血症的病因，必要时需行血hCG、甲状腺功能、其他垂体激素、肝肾功能、盆腔B超、骨密度等检查。三、影像学检查MRI对软组织分辨率高，无放射线损伤，在排除或确定压迫垂体柄、垂体PRL微腺瘤及空泡蝶鞍症等鞍区病变的定性、定位诊断等方面有明显优势，是鞍区病变首选的影像学检查手段。MRI平扫加增强检查

8、的病变检出率较高，有时为鉴别有无微腺瘤应行鞍区动态增强MRI检查。CT增强检查对确认微腺瘤或识别其与周围结构的关系方面敏感性较差6，如无MRI检查条件时可选用。四、其他疑为大腺瘤或有压迫症状的患者应常规筛查视野，对确定垂体瘤扩展部位有意义。其他垂体激素基础水平的测定有助于了解疾病累及范围及治疗前后的对照。高PRL 血症的诊断与鉴别诊断一、诊断详细询问月经紊乱的出血模式、泌乳量、婚育分娩哺乳史，发病前手术、放疗、应激、服药史，有无肥胖、头痛、视力改变等，既往甲状腺、肝肾、胸壁、乳房疾病，脑炎、脑外伤史，采血时有无应激等。查体时注意生殖器官萎缩程度、泌乳量、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等。常规

9、测定血6 项生殖激素水平。若血PRL100 ng/ml（即4.55 nmol/L），应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺及肝肾病变等引起的高PRL血症。通常血PRL水平高低与PRL瘤体积大小相平行。若血PRL 水平持续高于100 ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫加增强检查明确有无占位性病变。如有垂体大腺瘤的典型表现，而采用双位免疫放射法测定PRL仅10 ml，鞍区影像学检查未见异常。应按PCOS处理，一般不需使用溴隐亭。2. 其他垂体肿瘤：GH瘤可有高PRL血症及溢乳，但体型或面貌有特征性，血GH功能试验可以鉴别。垂体无功能瘤压迫垂体柄引起血PRL水平中度升高，多巴胺激动剂治疗后血

10、PRL水平降低但瘤体不缩小，MRI检查也有助于鉴别。3. 空泡蝶鞍症：临床表现与垂体瘤相仿，但程度较轻。2/3的患者内分泌检查正常。鞍区MRI检查可识别。4. 子宫内膜异位症：可有轻度高PRL血症（血PRL100 ng/ml）7。患者有痛经、盆腔结节或肿块。确诊需腹腔镜检查。5. 特发性泌乳：有异常泌乳，但其月经周期、排卵及血PRL水平均正常。高PRL 血症的治疗生理性高PRL 血症仅需消除该因素后复查。药理性高PRL血症需请相关学科会诊，权衡利弊后决定更换不升高血PRL 水平的同类药或停药3 d 后复查血PRL 水平，一般不需多巴胺激动剂治疗5。下丘脑垂体的其他疾病引起高PRL血症者转相关学

11、科处理。空泡蝶鞍症无特殊处理。血PRL10 年只有7%增大6，如无症状也可随诊观察1,5。本指南主要讨论垂体PRL瘤和特发性高PRL血症的治疗。见图2。一、治疗目标1. PRL微腺瘤和特发性高PRL血症患者：抑制异常泌乳，恢复正常月经和排卵生育功能。2. 大腺瘤患者：缩小瘤体，解除压迫，保留垂体功能，改善神经症状。3. 预防复发及远期并发症。二、治疗指征1. 垂体PRL 大腺瘤伴压迫症状。2. PRL微腺瘤、特发性高PRL血症伴有症状。3. 垂体PRL瘤手术后残留或放疗后PRL水平高及症状持续存在。三、治疗选择高PRL血症、垂体PRL腺瘤（无论微腺瘤或大腺瘤），都可首选多巴胺受体激动剂治疗。医

12、师应根据患者年龄、病情、生育状况，在充分告知各种治疗的优势和不足后，尊重患者意愿做出适当选择。四、药物治疗1多巴胺受体激动剂：常用有溴隐亭、二氢麦角隐亭（dihydroergocryptine）、卡麦角林（cabergoline）。（1）溴隐亭：是第1 个临床应用的多巴胺D1、D2受体激动剂，可抑制垂体PRL分泌和PRL瘤细胞增殖从而缩小瘤体。40余年来，临床报道溴隐亭治疗可使60%80%的患者血PRL水平降至正常、异常泌乳消失或减少，80%90%的患者恢复排卵月经，70%的患者生育。大腺瘤患者80%90%视野改善，60%瘤体缩小50%以上1，缩小所需时间长短不一，与血PRL水平下降情况也不平

13、行。溴隐亭的疗效与个体敏感性有关，不一定与剂量正相关。不良反应主要是胃肠道反应（恶心、呕吐、便秘）和体位性低血压（头晕、头痛），多数在短期内消失。为减轻不良反应一般从小剂量开始，初始剂量为1.25 mg/d，餐中服用；根据患者反应，每37天增加1.25 mg/d，直至常用有效剂量5.07.5 mg/d，一般不需大于此量。如加量出现不耐受可减量维持。持续服药1个月后复查血PRL水平，以指导剂量的调整。10%18%的患者对溴隐亭不敏感或不耐受，可更换其他药物或手术治疗。（2）二氢麦角隐亭：是高选择性多巴胺D2受体激动剂及肾上腺素能拮抗剂。有报道，5 mg 二氢麦角隐亭与2.5 mg溴隐亭的药效动力

14、学曲线相同，血PRL水平均于服药后5 h达低谷，至少可维持12 h8。初始治疗患者从5 mg（1/4片）每天2次开始，餐中服用，12周后加量，并根据患者血PRL水平变化，逐步调整至最佳剂量维持，一般为2040 mg/d。疗效与溴隐亭相仿，心血管副作用少于溴隐亭，无体位性低血压出现。长期耐受性高。（3）卡麦角林：化学结构为6-烯丙基-N-3-（二甲基氨基）丙基-N-（乙基氨基甲酰基）麦角林-8-甲酰胺，是具有高度选择性的多巴胺D2受体激动剂，是溴隐亭的换代药物，抑制PRL的作用更强大而不良反应相对减少，且作用时间更长。对溴隐亭抵抗（指每天使用15 mg溴隐亭效果不满意）或不耐受溴隐亭治疗的PRL

15、瘤患者改用此新型多巴胺受体激动剂仍有50%以上有效。卡麦角林与其他多巴胺受体激动剂的差别在于半衰期非常长，为65 h，只需每周给药12次，常用剂量为0.52.0 mg（14片）。作用时间的延长是由于从垂体组织中的清除缓慢，与垂体多巴胺受体的亲和力高，广泛的肠肝再循环。口服后，3 h内就可以检测到PRL水平降低，然后逐渐下降，在48120 h之间效应达到平台期；坚持每周给药，PRL水平持续下降。副作用少，很少出现恶心、呕吐等，患者顺应性较溴隐亭好。二氢麦角隐亭和卡麦角林无妊娠期使用的资料，假如患者有生育要求，溴隐亭有更加确定的安全性，可能是更好的选择。2药物治疗时的随诊：在多巴胺受体激动剂治疗的

16、长期用药过程中随诊十分重要，应包括：（1）治疗1个月起定期测定血PRL及雌二醇水平，观察PRL下降及卵泡发育改善的进度，指导剂量调整。（2）每12年重复鞍区MRI检查，大腺瘤患者每3个月检查1次。如多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平不降反升、出现新症状也应行MRI检查。PRL大腺瘤在多巴胺受体激动剂治疗后血PRL水平正常而瘤体不缩小，应重新核对诊断，是否为其他类型腺瘤或混合性垂体瘤、是否需改用其他治疗。（3）有视野缺损、大腺瘤患者在初始治疗时可每周复查2次视野。如疗效满意常在2周内显效。如无改善或不满意应在治疗后13周内复查MRI，决定是否需手术治疗减压。（4）其他：其他垂体激素测定、骨密度等

17、。3药物减量及维持：PRL微腺瘤患者在药物治疗过程中若血PRL水平已正常、症状好转或消失，可考虑开始将药物减量。大腺瘤患者应先复查MRI，确认瘤体已明显缩小、PRL水平正常后才可开始减量。减量应缓慢分次进行，通常每12个月减少溴隐亭1.25 mg/d，同时复查血PRL水平，以确保仍然正常，直至最小有效剂量作为维持量，可为每日或隔日1.25 mg，长期使用。长期维持治疗期间，一旦再出现月经紊乱或PRL水平升高，应查找原因，必要时复查MRI决定是否再加量。4多巴胺受体激动剂治疗能否治愈？停药时机如何决定？溴隐亭只抑制PRL瘤细胞增殖，短期用药停药后腺瘤会再生长导致复发。Pereira9报道了743

18、例高PRL血症患者停药后至少随诊6个月的结果，总血PRL 水平保持正常者仅占21%，其中特发性高PRL血症为32%，微腺瘤21%，大腺瘤16%；服药长于2年者34%，短于2年者16%保持正常。绝经有利于停药后血PRL水平保持正常6。推荐停药时机为小剂量溴隐亭维持PRL水平正常、MRI检查肿瘤消失或呈空泡蝶鞍，疗程达2年以后1。停药初期每月复查血PRL水平，3个月后可每半年查1次，或者，前1年每3个月复查1次血PRL水平、以后每年查1次6；如PRL水平升高，同时复查MRI；若又升高仍需长期以最小有效剂量维持。五、手术治疗随着神经导航及内镜等仪器的发展及微创技术水平的提高，经蝶窦入路手术更精确、更

19、安全、损伤更小、并发症更少，成为垂体PRL腺瘤患者的另一治疗选择。手术成功率取决于肿瘤大小和术者的经验技巧。术后视野改善率为70%，血PRL水平正常者微腺瘤74%、大腺瘤50%；复发率约20%；最终治愈率微腺瘤为58%、大腺瘤为26%。手术治疗的并发症有短暂尿崩症、垂体功能低减、脑脊液漏、局部感染等1,4。1. 手术适应证：（1）药物治疗无效或效果欠佳；（2）药物治疗不耐受；（3）巨大垂体腺瘤伴视交叉压迫急需减压者；或药物治疗23个月血PRL水平正常但瘤体无改变，疑为无功能瘤者；（4）侵袭性垂体腺瘤伴有脑脊液鼻漏者；（5）拒绝长期服用药物者；（6）复发性垂体腺瘤。2. 手术相对禁忌证：全身器官

20、功能差不能耐受手术者。3. 术后随访和处理：术后需行全面垂体功能评估。有全垂体功能低减的患者需给予相应的激素补充治疗。术后3个月应行影像学检查，结合内分泌变化，了解肿瘤切除程度。酌情每6个月或1年再复查1次。术后仍有肿瘤残留的患者须进一步药物或放射治疗。六、放射治疗主要适用于侵袭性大腺瘤、术后肿瘤残留或复发、药物治疗无效或不耐受、有手术禁忌或拒绝手术、不愿长期服药的患者。采用传统放疗加溴隐亭治疗者，1/3的患者血PRL水平正常但显效时间可长达20 年以上1,4。主要并发症为全垂体功能低减、恶变、视神经损伤、放射性颞叶坏死等。近年，立体定位放射外科（刀、质子射线）的应用，30%的患者血PRL水平

21、正常，显效时间为数月数年；但应用时间尚短，有待积累资料。七、高PRL血症无排卵不孕患者的促生育治疗有报道，高PRL血症妇女，不论有无垂体PRL瘤，单独服溴隐亭后2个月内约70%的患者血PRL水平正常、异常泌乳停止、闭经者月经恢复10-11。服药4 个月内90%的患者排卵恢复，70%的患者妊娠。少数PRL水平下降但未达正常者中也有25%排卵恢复，14%妊娠。以上说明，血PRL水平升高是抑制卵巢功能的主要原因。但其余约25%的患者在血PRL水平正常后46个月，月经仍不恢复或虽恢复但基础体温显示无排卵，推测这些患者下丘脑多巴胺功能紊乱同时累及PRL 分泌及卵巢轴。此时，联合促进垂体FSH、LH分泌的

22、药物可获得良好效果10-12。对卵巢轴有一定功能的患者，枸橼酸氯米芬可有效促排卵及促生育。枸橼酸氯米芬促排卵无效或垂体手术、放疗后Gn储备功能低减的患者应用外源性Gn制剂如人绝经期促性腺激素（hMG）和hCG促排卵。用法和注意事项见不孕的相关诊治指南。也应注意避免PRL过度抑制导致黄体功能不足而影响受孕。八、无生育要求的高PRL血症患者，经足量溴隐亭治疗血PRL水平已正常或接近正常但仍闭经，如何处理？是否继续增加溴隐亭的剂量？能否应用雌孕激素补充治疗？应详细询问有无垂体手术或放疗史，因其可能损害垂体Gn细胞储备导致卵巢功能不恢复。复查血6项生殖激素有助于判断垂体Gn及卵巢功能情况。如血PRL水

23、平基本正常、雌二醇水平低于早卵泡期水平则应全面权衡收益和风险后，谨慎使用雌孕激素补充治疗，以恢复月经，预防低雌激素引起的并发症。具体用法及监测见最新的“绝经相关激素补充治疗的规范诊疗流程”。用药过程中随诊血PRL水平变化，如升高需再重新评估利弊。如血雌二醇水平高于早卵泡期水平则选用后半周期孕激素治疗，以预防子宫内膜增生。九、长期随访高PRL血症患者应长期随访。无论带瘤妊娠分娩后及垂体瘤手术、放疗后，都需严密随访血PRL水平，以决定药物治疗的选择。在多巴胺受体激动剂治疗期间，也应定期监测血PRL水平，以调整剂量。高PRL 血症与妊娠一、妊娠、哺乳对PRL瘤的影响457例PRL微腺瘤患者妊娠期的报道显示，出现压迫症状者仅2.6%，未治疗