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1、3.2.P.1 剂型及产品组成 . 3 3.2.P.2 产品开发 . 43.2.P.2.1 处方组成 . 43.2.P.2.1.1 原料药 . 4 3.2.P.2.1.2 辅料 . 5 3.2.P.2.2 制剂研究 . 53.2.P.2.2.1 处方开发过程 . 5 3.2.P.2.3 生产工艺的开发 . 20 3.2.P.2.4 包装材料/容器 . 23 2.3.P.2.5 相容性 . 23 3.2.P.3 生产 . 233.2.P.3.1生产商 . 23 3.2.P.3.2批处方 . 23 3.2.P.3.3 生产工艺和工艺控制 . 24 3.2.P.3.4 关键步骤和中间体的控制 . 2

2、5 3.2.P.3.5 工艺验证和评价 . 26 3.2.P.4 原辅料的控制 . 31 3.2.P.5 制剂的质量控制 . 31 3.2.P.5.1质量标准 . 313.2.P.5.2 分析方法 . 31 3.2.P.5.3 分析方法的验证 . 34 3.2.P.5.4 批检验报告 . 93 3.2.P.5.5 杂质分析 . 97 3.2.P.6 对照品 . 100 3.2.P.7 稳定性 . 1013.2.P.7.1稳定性总结 . 101 3.2.P.7.2上市后的稳定性承诺和稳定性方案 . 102 3.2.P.7.3 稳定性数据 . 102申报资料正文3.2.P.1 剂型及产品组成苯磺酸

3、氨氯地平片是一种独特的具有高度血管选择性的长效二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是心血管治疗药物中比较理想的长效降压药，也是近几年来世界处方量最大的高血压和心绞痛治疗药物。#最早由美国#公司研制开发成功，1990年在英国和爱尔兰首先投放市场。1992年7月获得美国FDA批准在美国上市，后在许多国家上市，目前已在全世界几十个国家和地区上市销售。该药于1993年投放中国市场，于1993年12月1日在中国获得药品行政保护，已于20XX年6月1日期限届满。商品名为#?，规格有#mg、#mg、#mg，属世界最畅销药物之一。国内已有多家药厂生产，首先批准上市的生产厂家为苏州东瑞制药有限公司，商品名为#?，规格有#m

4、g、#mg、#mg。本品参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名：#? ）和苏州东瑞制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片（商品名： ）进行仿制研究，上市的苯磺酸氨氯地平片剂型为片剂，规格有#mg、#mg和#mg。为保证本品与上市药品一致，确定本品的剂型为片剂，确定开发规格为#mg和#mg。（1）片剂本产品以对照药品（#）为参比制剂，参照美国#制药有限公司生产的苯磺酸氨氯地平片进行仿制研究，规格为#mg、#mg、#mg，为保证本开发产品剂型与规格与对照药品一致，故确定本品的剂型为片剂，本公司结合市场需求和临床用药的需要，开发的规格为#mg和#mg。依据美国FDA药品说明书【附件#】、苯

5、磺酸氨氯地平片的美国专利【专利号：US4#79303，附件9】，对本品处方组成、生产工艺、包装材料进行考察。最终拟定合理的处方工艺，将自制片和对照药品进行对比研究。3.2.P.2.1 处方组成 3.2.P.2.1.1 原料药 （1）原料理化性质 中文名称：# 英文名称：# 汉语拼音名：#Cas登记号：#130-12-6 化学名称：# 结构式：篇二：CTD格式申报资料CTD格式申报资料撰写要求（原料药）一、目 录3.2.S 原料药 3.2.S.1 基本信息 3.2.S.1.1 药品名称 3.2.S.1.2 结构 3.2.S.1.3 理化性质 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1 生产商3

6、.2.S.2.2 生产工艺和过程控制 3.2.S.2.3 物料控制3.2.S.2.4 关键步骤和中间体的控制 3.2.S.2.5 工艺验证和评价 3.2.S.2.6 生产工艺的开发 3.2.S.3 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质 3.2.S.3.2 杂质3.2.S.4 原料药的质量控制 3.2.S.4.1 质量标准 3.2.S.4.2 分析方法3.2.S.4.3 分析方法的验证 3.2.S.4.4 批检验报告 3.2.S.4.5 质量标准制定依据 3.2.S.5 对照品3.2.S.6 包装材料和容器 3.2.S.7 稳定性3.2.S.7.1 稳定性总结3.2.S.7.2 上市后稳定

7、性承诺和稳定性方案 3.2.S.7.3 稳定性数据二、申报资料正文及撰写要求3.2.S.1 基本信息3.2.S.1.1药品名称提供原料药的中英文通用名、化学名，化学文摘（CAS）号以及其它名称（包括国外药典收载的名称）。 3.2.S.1.2 结构提供原料药的结构式、分子式、分子量，如有立体结构和多晶型现象应特别说明。 3.2.S.1.3 理化性质提供原料药的物理和化学性质（一般于药典和默克索引等），具体包括如下信息：性状；熔点或沸点；比旋度，溶解性，溶液pH, 分配系数，解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.2 生产信息 3.2.S.2.1生

8、产商生产商的名称（一定要写全称）、地址、电话、传真以及生产场所的地址、电话、传真等。 3.2.S.2.2 生产工艺和过程控制（1）工艺流程图：按合成步骤提供工艺流程图，标明工艺参数和所用溶剂。如为化学合成的原料药，还应提供其化学反应式，其中应包括起始原料、中间体、所用反应试剂的分子式、分子量、化学结构式。（2）工艺描述：按工艺流程来描述工艺操作，以注册批为代表，列明各反应物料的投料量及各步收率范围，明确关键生产步骤、关键工艺参数以及中间体的质控指标。 （3）生产设备：提供主要和特殊设备的型号及技术参数。 （4）说明大生产的拟定批量范围。 3.2.S.2.3 物料控制按照工艺流程图中的工序，以表

9、格的形式列明生产中用到的所有物料（如起始物料、反应试剂、溶剂、催化剂等），并说明所使用的步骤。示例如下：物料控制信息提供以上物料的质量控制信息，明确引用标准，或提供内控标准（包括项目、检测方法和限度），并提供必要的方法学验证资料。对于关键的起始原料，尚需根据相关技术指导原则、技术要求提供其制备工艺资料。 3.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制列出所有关键步骤（包括终产品的精制、纯化工艺步骤）及其工艺参数控制范围。列出已分离的中间体的质量控制标准，包括项目、方法和限度，并提供必要的方法学验证资料。3.2.S.2.5 工艺验证和评价对无菌原料药应提供工艺验证资料，包括工艺验证方案和验证报告。对于

10、其他原料药可仅提供工艺验证方案和批生产记录样稿，但应同时提交上市后对前三批商业生产批进行验证的承诺书。验证方案、验证报告、批生产纪录等应有编号及版本号，且应由合适人员（例如QA、QC、质量及生产负责人等）签署。3.2.S.2.6 生产工艺的开发提供工艺路线的选择依据（包括文献依据和/或理论依据）。提供详细的研究资料（包括研究方法、研究结果和研究结论）以说明关键步骤确定的合理性以及工艺参数控制范围的合理性。详细说明在工艺开发过程中生产工艺的主要变化（包括批量、设备、工艺参数以及工艺路线等的变化）及相关的支持性验证研究资料。 提供工艺研究数据汇总表，示例如下： 工艺研究数据汇总表 注1：说明生产该

11、批次的目的和样品用途，例如工艺验证/稳定性研究； 注2:说明表中所列批次的生产工艺是否与S.2.2项下工艺一致，如不一致，应明确不同点。 3.2.S.3. 特性鉴定3.2.S.3.1 结构和理化性质 （1）结构确证结合合成路线以及各种结构确证手段对产品的结构进行解析，如可能含有立体结构、结晶水/结晶溶剂或者多晶型问题要详细说明。提供结构确证用样品的精制方法、纯度、批号，如用到对照品，应说明对照品、纯度及批号；提供具体的研究数据和图谱并进行解析。具体要求参见化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则。 （2）理化性质提供详细的理化性质信息，包括：比旋度，溶解性，吸湿性，溶液pH, 分配系数，

12、解离常数，将用于制剂生产的物理形态（如多晶型、溶剂化物、或水合物），粒度等。 3.2.S.3.2 杂质以列表的方式列明产品中可能含有的杂质（包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和催化剂），分析杂质的（合成原料带入的，生产过程中产生的副产物或者是降解产生的），并提供控制限度。杂质情况分析对于降解产物可结合加速稳定性和强力降解试验来加以说明；对于最终质量标准中是否进行控制以及控制的限度，应提供依据。 对于已知杂质需提供结构确证资料。 3.2.S.4 原料药的质量控制3.2.S.4.1质量标准按下表方式提供质量标准，如放行标准和货架期标准的方法、限度不同，应分别进行说明。3.2.S.4.2 分析方法提供

13、质量标准中各项目的具体检测方法。 3.2.S 4.3分析方法的验证按照化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则、化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则、化学药物杂质研究技术指导原则、化学药物残留溶剂研究技术指导原则等以及现行版中华人民共和国药典附录中有关的指导原则提供方法学验证资料，可按检查方法逐项提供，以表格形式整理验证结果，并提供相关验证数据和图谱。含量测定方法学验证总结3.2.S.4.4 批检验报告提供不少于三批连续生产样品的检验报告。 3.2.S.4.5 质量标准制定依据说明各项目设定的考虑，总结分析各检查方法选择以及限度确定的依据。 如和已上市产品进行了质量对比研究，提供相关研

14、究资料及结果。 3.2.S.5 对照品药品研制过程中如果使用了药典对照品，应说明并提供说明书和批号。 药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的含量和纯度标定过程。 3.2.S.6 包装材料和容器（1）包材类型、及相关证明文件：注1：关于包材类型，需写明结构材料、规格等。例如，复合膜袋包装组成为：聚酯/铝/聚乙烯复合膜袋、聚酯/低密度聚乙烯复合膜袋。 提供包材的检验报告（可来自包材生产商或供应商）。 （2）阐述包材的选择依据。（3）描述针对所选用包材进行的支持性研究。3.2.S.7 稳定性3.2.S.7.1稳定性总结总结所进行的稳定性研究的样品情况、考察条件、考察指标和考察结果，对变化趋

15、势进行分析，并提出贮存条件和有效期。可以表格形式提供以上资料，具体可参见制剂项下。 3.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案应承诺对上市后生产的前三批产品进行长期留样稳定性考察，并对每年生产的至少一批产品进行长期留样稳定性考察，如有异常情况应及时通知管理当局。 提供后续的稳定性研究方案。 3.2.S.7.3稳定性数据汇总以表格形式提供稳定性研究的具体结果，并将稳定性研究中的相关图谱作为附件。色谱数据和图谱提交要求参见制剂项下。 说明：对于选用CTD格式提交申报资料的申请人，应按照本要求整理、提交药学部分的研究资料和图谱。申报资料的格式、目录及项目编号不能改变。即使对应项目无相关信息或研究

16、资料，项目编号和名称也应保留，可在项下注明“无相关研究内容”或“不适用”。对于以附件形式提交的资料，应在相应项下注明“参见附件（注明申报资料中的页码）”。篇三：CTD格式申报资料目录、化学药品申报资料项目附件：原料药CTD格式申报资料目录管理信息资料：审查意见表/受理通知书（进口申请）；药品注册现场核查报告；药品注册现场检查报告；药品注册检验报告申请表；药品研制情况申报表；药品注册现场检查申请表综述资料（文件夹名）1.药品名称。2.证明性文件。3.立题目的与依据。4.对主要研究结果的总结及评价。5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。6.包装、标签设计样稿。信息汇总表（文件夹名）信息汇总表资料

17、药学资料（文件夹名）1.基本信息（3.2.S.1）2 生产信息（3.2.S.2）3.特性鉴定（3.2.S.3 ）4.原料药的质量控制（3.2.S.4）5.对照品（3.2.S.5）6.包装材料和容器（3.2.S.6）7.稳定性（3.2.S.7）药理毒理研究资料（文件夹名）16.药理毒理研究资料综述。17.主要药效学试验资料及文献资料。18.一般药理学的试验资料及文献资料。19.急性毒性试验资料及文献资料。20.长期毒性试验资料及文献资料。21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验资料和文献资料。22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力

18、学相互影响的试验资料及文献资料。23.致突变试验资料及文献资料。24.生殖毒性试验资料及文献资料。25.致癌试验资料及文献资料。26.依赖性试验资料及文献资料。27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。临床试验资料（文件夹名）28.国内外相关的临床试验资料综述。29.临床试验计划及研究方案。30.临床研究者手册。31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。32.临床试验报告。 二、制剂CTD格式申报资料电子提交目录 1.剂型及产品组成（3.2.P.1）2.产品开发（3.2.P.2）3.生产（3.2.P.3）4.原辅料的控制（3.2.P.4）5.制剂的质量控制（3.2.P.5 ）6.对照品（3.2.P.6）7.稳定性（3.2.P.7）32.临床试验报告 化学药品申报资料项目（附件2格式） 药学研究资料（文件夹名）7.药学研究资料综述。8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方及工艺的研究资料及文献资料。9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。10.质量研究工作的试验资料及文献资料。11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。12.样品的检验报告书。13.原料药、辅料的及质量标准、检验报告书。14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。