传染性非典型肺炎SARS诊疗方案医药Word格式文档下载.docx

1、抗菌药物治疗无效是其重要特征。重症病例表现明显的呼吸困难，并可迅速发展成为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。截至2003年8月7日，全球累计发病例数为8 422例，依据报告病例计算的平均病死率达到了93%。图2SARS冠状病毒的多形性（A、B为负染电镜观察结果，C、D为超薄切片电镜观察结果；B、D示病毒的多形性）病原学112一、概述2002年11月在我国广东省部分地区悄然出现的SARS，在经历了两个多月的始发期后,扩散到我国内地24个省、自治区、直辖市。在全球共波及亚洲、美洲、欧洲等32个国家和地区。自2003年1月以来，S

2、ARS疫情引起了众多中外科学家的关注。作为疫情的首发地，中国科学家在排除了大量常见病因后，将目光集中到“新病原”的寻找上。2003年3月17日，WHO建立了全球网络实验室，开始了SARS病原的联合攻关。经过全球9个国家13个网络实验室的科学家从病毒形态学、分子生物学、血清学及动物实验等多方面研究，4月16日WHO在日内瓦宣布，一种新的冠状病毒是SARS的病原，并将其命名为SARS冠状病毒。经典冠状病毒感染主要发生在冬春季节，广泛分布于世界各地。该病毒包括三个群，第一、二群主要为哺乳动物冠状病毒，第三群主要为禽类冠状病毒。人冠状病毒有两个血清型（HcoV 229E, HcoV OC43）, 是人

3、呼吸道感染的重要病原，人类20%的普通感冒由冠状病毒引起。冠状病毒也是成人慢性气管炎急性加重的重要病因之一。基因组学研究结果表明，SARS CoV的基因与已知三个群经典冠状病毒均不相同，第一群病毒血清可与SARS CoV反应，而SARS患者血清却不能与已知的冠状病毒反应。因此，作为一种新的冠状病毒，SARS CoV可被归为第四群（图1）。图1根据RNA多聚酶基因得到的冠状病毒进化树二、形态结构SARS CoV属冠状病毒科冠状病毒属，为有包膜病毒，直径多为60120 nm，包膜上有放射状排列的花瓣样或纤毛状突起，长约20 nm或更长，基底窄，形似王冠，与经典冠状病毒相似。病毒的形态发生过程较长而

4、复杂，成熟病毒呈圆球形、椭圆形，成熟的和未成熟的病毒体在大小和形态上都有很大差异，可以出现很多古怪的形态，如肾形、鼓槌形、马蹄形、铃铛形等（图2），很容易与细胞器混淆。在大小上，病毒颗粒从开始的400 nm减小到成熟后期的60120 nm。在患者尸体解剖标本切片中也可见到形态多样的病毒颗粒。三、生物学特性病毒在细胞质内增殖，由RNA基因编码的多聚酶利用细胞材料进行RNA复制和蛋白合成，组装成新病毒并出芽分泌到细胞外。与以往发现的冠状病毒不同，利用VeroE6或Vero（绿猴肾细胞）细胞很容易对SARS CoV进行分离培图3SARS冠状病毒的基因组结构示意图养, 病毒在37条件下生长良好，细胞感

5、染24小时即可出现病变，可用空斑进行病毒滴定，早期分离株的培养滴度一般可达1106 pfu/ml左右。在RD（人横纹肌肿瘤细胞）、MDCK（狗肾细胞）、293（人胚肾细胞）、2BS（人胚肺细胞）等细胞系上也可以培养，但滴度较低。室温24下病毒在尿液里至少可存活10天，在腹泻患者的痰液和粪便里能存活5天以上，在血液中可存活约15天，在塑料、玻璃、马赛克、金属、布料、复印纸等多种物体表面均可存活23天。病毒对温度敏感，随温度升高抵抗力下降，37可存活4天，56加热90分钟、75加热30分钟能够灭活病毒。紫外线照射60分钟可杀死病毒。病毒对有机溶剂敏感，乙醚4 条件下作用24小时可完全灭活病毒，75

6、%乙醇作用5分钟可使病毒失去活力，含氯的消毒剂作用5分钟可以灭活病毒。四、分子生物学特点病毒基因组为单股正链RNA，由大约30 000个核苷酸组成，与经典冠状病毒仅有约60%同源性，但基因组的组织形式与其他冠状病毒相似。基因组从5到3端依次为：5多聚酶SEMN3。5端有甲基化帽子结构，其后是72个核苷酸的引导序列。基因组RNA约2/3为开放阅读框架（ORF）1a/1b，编码RNA多聚酶（Rep），该蛋白直接从基因组RNA翻译，形成多蛋白前体，后者进一步被病毒主要蛋白酶3CLpro切割，主要负责病毒的转录和复制。Rep的下游有4个ORF，分别编码S、E、M和N四种结构蛋白，它们从亚基因组mRNA

7、中翻译，亚基因组mRNA以不连续转录的机制合成，其转录由转录调控序列（TRS）启始，后者的保守序列为AAACGAAC。基因组3端有polyA尾（图3）。病毒包膜为双层脂膜，外膜蛋白包括糖蛋白S、M和小衣壳E蛋白。M糖蛋白与其他冠状病毒糖蛋白不同，仅有短的氨基末端结构域暴露于病毒包膜的外面。长而弯曲的螺旋状核衣壳结构由单一分子的基因组RNA、多分子的碱性N蛋白以及M蛋白的羧基末端组成。病毒的模拟结构如图4所示。S蛋白负责细胞的黏附、膜融合及诱导中和抗体，相对分子质量大约150 000180 000，包括胞外域、跨膜结构域以及短羧基末端的胞质结构域。在经典冠状病毒中，E蛋白和M蛋白可能组成最小的装

8、配单位，E蛋白对病毒的组装发挥关键作用，M蛋白对于病毒核心的稳定发挥重要作用。与其他冠状病毒不同的是，在S和E之间（X1274aa，X2154aa）以及M和N（X363aa，X4122aa，X584aa）之间有多于50个氨基酸的多肽潜在编码序列，M和N之间还有少于50个氨基酸的多肽潜在编码序列。同源性搜索结果表明，这些潜在多肽与任何其他蛋白都没有序列的相似性。图4SARS冠状病毒的结构示意图目前，国内外科学家已经报道了多株SARS CoV的全基因组序列，发现其变异程度不高，来自新加坡4株、加拿大1株、美国1株、我国香港2株、北京4株和广东1株共13个毒株中发现了129处变异。根据其进化树，可以

9、将目前的流行株分为两个基因组：一组包括我国北京4个毒株（BJ01BJ04）、广州1株（GZ01）和香港中文大学测定的1个毒株（CUHK），其他毒株属于另外一组。分析病毒的变异特征，有可能为追踪病毒来源提供线索。五、免疫学特征大多数情况下，SARS CoV感染时，人体免疫系统能够激发体液免疫和细胞免疫反应并逐渐控制感染、清除病毒。有许多证据表明，SARS CoV可以直接侵犯免疫系统，导致患者淋巴细胞、白细胞减少和外周淋巴组织的病理损伤。多数SARS 患者外周血白细胞计数正常或降低，而CD3 、CD+4、CD+8 T淋巴细胞较正常人明显降低，病情越重，T淋巴细胞计数下降越明显。SARS患者恢复后，

10、T淋巴细胞的数量和功能逐渐恢复正常。SARS CoV核酸一般在临床症状出现后5天可以从患者鼻咽抽取物中检出，第10天左右达到高峰，然后开始降低；21天时，47的患者鼻咽抽取物为阳性，67粪便标本为阳性，21尿液标本为阳性。N蛋白能诱发较强的免疫反应，因此可用于抗体检测。对于抗体的检测表明，一般发病后1周，患者体内的IgM开始产生，最多可持续3个月；710天IgG开始产生，随后逐渐升高，1个月左右抗体滴度达到高峰并全部阳转，至患者恢复后6个月仍持续高水平阳性。SARS是一种新发疾病，人群普遍易感，流行病学资料表明，SARSCoV主要引起显性感染，尚缺少亚临床感染的证据。本次SARS流行后，并未在

11、人群中形成免疫保护屏障，人群仍普遍易感，检测患者血清中SARS CoV特异性抗体有助于临床诊断。流行病学13 22一、传染源现有资料表明，SARS患者是最主要传染源。极少数患者在刚出现症状时即具有传染性。一般情况下传染性随病程而逐渐增强，在发病的第2周最具传播力。通常认为症状明显的患者传染性较强，特别是持续高热、频繁咳嗽、出现ARDS时传染性较强。退热后传染性迅速下降，尚未发现潜伏期患者以及治愈出院者有传染他人的证据。并非所有患者都有同等传播效力，有的患者可造成多人甚至几十人感染（即超级传播现象），但有的患者却未传播一人。老年人以及具有中枢神经系统、心脑血管、肝脏、肾脏疾病或慢性阻塞性肺病、糖

12、尿病、肿瘤等基础性疾病的患者，不但较其他人容易感染SARS，而且感染后更容易成为超级传播者。造成超级传播的机制还不清楚，但肯定与所接触的人群对该病缺乏起码的认识以及防护不当有关。其中有一些超级传播者由于症状不典型而难以识别，当二代病例发生后才被回顾诊断。影响超级传播的其他因素还取决于患者同易感者的接触程度和频次、个人免疫功能以及个人防护情况等。超级传播者的病原是否具有特殊的生物学特征尚不清楚。已有研究表明，SARS CoV感染以显性感染为主，存在症状不典型的轻型患者，并可能有隐性感染者，但较少见。尚未发现隐性感染者的传染性。一般认为，症状不典型的轻型患者不是重要的传染源。已有本病的病原可能来源

13、于动物的报道，并在果子狸、山猪、黄猄、兔、山鸡、猫、鸟、蛇、獾等多种动物经聚合酶链反应（PCR）或血清学检测获得阳性结果。有人检测发现，从果子狸分离的病毒与SARS CoV的基因序列高度符合，因此推测本病最初可能来源于动物。但上述研究还不能从流行病学的角度解释2002年11月后我国华南疫情初起时的疫源地多发的现象。二、传播途径近距离呼吸道飞沫传播，即通过与患者近距离接触，吸入患者咳出的含有病毒颗粒的飞沫，是SARS经空气传播的主要方式，是SARS传播最重要的途径。气溶胶传播是经空气传播的另一种方式，被高度怀疑为严重流行疫区的医院和个别社区暴发的传播途径之一，其流行病学意义在于，易感者可以在未与

14、SARS患者见面的情况下，有可能因为吸入了悬浮在空气中含有SARS CoV的气溶胶所感染。通过手接触传播是另一种重要的传播途径，是因易感者的手直接或间接接触了患者的分泌物、排泄物以及其他被污染的物品，经口、鼻、眼黏膜侵入机体而实现的传播。目前尚不能排除经肠道传播的可能性，尚无经过血液途径、性途径和垂直传播的流行病学证据，但在预防中均不可以掉以轻心。影响传播的因素很多，其中接触密切是最主要的因素，包括治疗或护理、探视患者；与患者共同生活；直接接触患者的呼吸道分泌物或体液等。在医院抢救和护理危重患者、吸痰、气管插管以及咽拭子取样时，很容易发生医院内传播，应格外警惕。医院病房环境通风不良、患者病情危

15、重、医护或探访人员个人防护不当使感染危险性增加。另外如飞机、电梯等相对密闭、不通风的环境都是可能发生传播的场所。改善通风条件，良好的个人卫生习惯和防护措施，会使传播的可能性大大降低。尚无证据表明苍蝇、蚊子、蟑螂等媒介昆虫可以传播SARS CoV。三、人群易感性一般认为人群普遍易感，但儿童感染率较低，原因尚不清楚。SARS症状期病人的密切接触者是SARS的高危险人群。医护人员和患者家属与亲友在治疗、护理、陪护、探望患者时，同患者近距离接触次数多，接触时间长，如果防护措施不力，很容易感染SARS。感染SARS病原后，已证实可以产生体液免疫，已有观察到发病6个月时血清抗SARS CoV IgG仍呈强

16、阳性的报道，但其持续时间及其对机体的保护作用，以及流行病学意义均有待深入研究。细胞免疫状况目前仍无明确报道。四、流行特征1地区分布：根据WHO 2003年8月7日公布的疫情，全球共报告SARS临床诊断病例8 422例，死亡916例，发病波及32个国家和地区。病例主要分布于亚洲、欧洲、美洲等地区。亚洲发病的国家主要为中国（包括内地和台湾、香港、澳门地区）、新加坡等。中国内地总发病数达5 327例，死亡349例。病例主要集中在北京、广东、山西、内蒙古、河北、天津等地。其中北京与广东共发病4 033例，占全国总病例数的757。最初病例报告来源于广东省河源市，经回顾性调查，目前认为首例病例发生在广东省

17、佛山市，是目前已知全球最早的病例。其后远程传播到山西、四川、北京等地，再向全国其他地区扩散。根据20022003年疫情发生和传播情况，可将我国内地分为四类地区：（1）本地流行区（广东等地）；（2）输入病例，并引起当地传播地区（北京、内蒙、山西、河北、天津等地）；（3）输入病例，未引起当地传播地区（上海、山东、湖南、辽宁、宁夏等地）；（4）无报告病例地区（海南、云南、贵州、青海、西藏、新疆、黑龙江等地）。根据目前掌握的资料，其传播过程见图5。图5中国内地SARS传播过程示意图2时间分布：已知的首例病例于2002年11月发生于我国广东省佛山市，到2003年2月，SARS已呈现全球流行的态势。发病主

18、要集中在2003年3月中旬至5月中旬。6月份疫情得到有效控制。我国内地从广东省内最初的局部暴发，至3月上旬迅速蔓延到全国各地。根据截至2003年8月16日的疫情发布（最后病例发病时间为6月11日），共有24个省、自治区、直辖市先后报告发生SARS临床诊断病例。现有资料表明，广东省佛山、河源等市和广西省河池市，均在早期出现了原发性病例，在这些城市的首例病例之间未发现有相互传播的证据。广东省的SARS发病高峰为2月份，其他地区主要流行时间在4月初到5月中旬左右，主要与传染源输入的时间有关。3人群分布：该病患者以青壮年为主。根据中国内地5 327例资料统计，主要发病年龄在2060岁之间，占总发病数的

19、85，其中2029岁病例所占比例最高，达30；15岁以下青少年病例所占比例较低，9岁以下儿童病例所占比例更低。男女性别间发病无显著差异。人群职业分布有医务人员明显高发的特点。医务人员病例占总病例的比例高达20%左右（个别省份可高达50%左右）。在流行后期，由于医护人员防护措施得力，医护人员发病数以及构成逐渐减少。有86%的病例为学生，均为散发，未发现学校学生集中发病的情况。早期广东省病例调查显示，部分无同类患者接触史的病例为与野生动物接触的人员，如厨师、采购员等。 死亡病例分布特点：20022003年流行中，我国SARS的死亡率为0024/10万，病死率为7%。老年人所占比例较大（60岁以上患

20、者的病死率为11%14%，其死亡人数约占全部死亡人数的44%）。随着年龄增加，病死率也增加，合并其他疾病如高血压病、糖尿病、心脏病、肺气肿及肿瘤等疾病的患者病死率高。五、自然与社会因素的影响1自然因素：从目前的资料看，不利于空气流通以及迫使人们室内集聚的环境条件，有利于传染源传播病原体。根据越南、加拿大、我国台湾等地的资料，SARS流行时当地已不是“冬春”季节，且气温较高。季节因素与SARS在人与人之间的传播似无直接关系。至于气象条件、季节性、地理条件、生态环境等与SARS发病的关系，尚需进一步观察。2社会因素：人口密度高、流动性大、卫生条件差、不良的卫生习惯，均有利于疾病的传播。人口集中、交

21、通便利、医疗资源丰富的大城市，常因患者就诊相对集中，容易造成SARS的暴发和流行。医院内感染的预防控制措施不力、医护人员的个人卫生习惯和防护措施不当等，有利于发生医院内传播。此次流行中，患者通过现代化交通工具的流动和迁移，成为SARS远距离传播的原因。发病机制23 33SARS是一种新近由SARS CoV引起的传染病，人们对其发病机制的了解还不清楚，所得到的一些线索主要来自SARS死亡病例的尸体解剖资料、超微结构研究、核酸水平的SARS CoV检测和SARS患者的临床资料。认识的许多方面仍属推测，而且不可避免地还会受到治疗措施的影响。SARS CoV由呼吸道进入人体，在呼吸道黏膜上皮内复制，进

22、一步引起病毒血症。被病毒侵染的细胞包括气管支气管上皮细胞、肺泡上皮细胞、血管内皮细胞、巨噬细胞、肠道上皮细胞、肾脏远段曲管上皮细胞和淋巴细胞。肺泡上皮细胞和肺血管内皮细胞受累可损伤呼吸膜血气屏障的完整性，同时伴有炎症性充血，引起浆液和纤维蛋白原的大量渗出，渗出的纤维蛋白原凝集成纤维素，进而与坏死的肺泡上皮碎屑共同形成透明膜。机体对SARS CoV感染的反应可表现为肺间质内有巨噬细胞和淋巴细胞渗出，激活的巨噬细胞和淋巴细胞可释放细胞因子和自由基，进一步增加肺泡毛细血管的通透性和诱发成纤维细胞增生。受损的肺泡上皮细胞脱落到肺泡腔内可形成脱屑性肺泡炎，且肺泡腔内含有多量的巨噬细胞，增生脱落的肺泡上皮

23、细胞和巨噬细胞可形成巨细胞。就巨细胞表型来说，主要为肺泡上皮细胞源（AE1/AE3阳性），少数为巨噬细胞源（CD68阳性）。巨细胞的形成可能与SARS CoV侵染有关。因为体外实验证明，SARS CoV感染可使Vero细胞融合形成合体细胞。肺脏的以上改变符合弥漫性肺泡损伤（diffuse alveolar damage，DAD）的渗出期变化。病变严重或恢复不良的患者随后出现DAD的增殖期和纤维化期的变化，增生的细胞包括肌纤维母细胞和成纤维细胞，并产生型和型胶原纤维。肠道上皮细胞和肾脏远段曲管上皮细胞被SARS CoV侵染，一方面可解释部分临床患者的消化道症状，另一方面也可能在疾病的传播途径方面

24、有一定意义。图6 SARS患者的肺标本，示全肺明显膨胀、实变图7SARS患者早期肺改变：肺水肿，肺泡腔内充满富含纤维素的水肿液图8SARS患者肺改变：透明膜，示肺泡内大量透明膜形成图9患者男性，41岁，发热3天，2002年12月23日入院，2002年12月25日发展为呼吸困难，行纤维支气管镜肺活检，1周后确诊，肺活检见肺泡上皮细胞脱落，少量出血（A），肺泡透明膜形成（B），纤维母细胞增生（C）由于DAD和弥漫性肺实变致血氧饱和度下降，以及血管内皮细胞损伤等因素所引起的弥漫性血管内凝血，常常造成多器官功能衰竭而导致患者死亡。SARS患者末梢血淋巴细胞减少，特别是CD+4细胞数减少，而且有证据表明

25、SARSCoV直接感染淋巴细胞，可能与SARS CoV的细胞毒性作用以及诱导细胞凋亡作用有关。虽然SARS患者的体液免疫反应似乎正常，但从SARS患者恢复期血清有明显的治疗作用的角度看，SARS CoV感染也会不同程度地影响患者的体液免疫反应。SARS CoV影响细胞免疫和体液免疫反应在SARS发生发展过程中起一定作用，至少意味着细胞免疫和体液免疫损伤的患者预后较差。病理改变23 33有关SARS活检和尸检的材料有限，故对其病理改变的认识还很有限。基于目前的尸检和少量支气管活检材料，SARS主要累及肺和免疫器官如脾和淋巴结，其他脏器如心、肝、肾、肾上腺、脑等也可出现不同程度的损害。肺：一般均明

26、显膨隆、肿大，重量增加（图6）。除继发感染者外，胸膜一般尚较光滑，暗红色或暗灰褐色。胸腔可无或有少量积液。肺组织切面以均匀实变者居多，可累及全肺各叶，似大叶性肺炎的肝样变期，色红褐或暗紫。继发感染者可有大小不等的脓肿形成。肺血管内可见血栓，部分病例可出现局部区域的肺梗死。在部分病例中可见肺门淋巴结肿大。光镜观察：肺的病变通常比较弥漫，几乎累及所有肺叶。主要表现为弥漫性肺泡损伤的改变。依据病变时期的不同可有如下表现：病程10天左右的病例主要为肺水肿（图7）、纤维素渗出、透明膜形成（图8）、肺泡腔内巨噬细胞积聚和增生的型肺泡上皮细胞脱落到肺泡内所形成的脱屑性肺炎及灶性肺出血等病变。这不仅在尸检标本

27、可见，而且在经纤维支气管镜肺活检材料中也可见到（图9）。部分增生的肺泡上皮相互融合，呈合体状多核巨细胞。在增生的肺泡上皮及渗出的单核细胞胞质内可见病毒包涵体。随着病变的进展，在病程超过3周的病例常可见到肺泡内渗出物的机化、透明膜的机化（图10）和肺泡间隔的纤维母细胞增生。二者不断融合，最终形成肺泡的闭塞和萎缩（图11），导致全肺实变。仅部分病例出现明显的纤维增生，导致肺纤维化甚至硬化。肺内小血管常可见到纤维素性微血栓。以上病变在不同的患者可有很大的差异，即使在同一患者的肺内也可见到不同时期的病变。部分病例,尤其是长期治疗的患者，常可见到散在的小叶性肺炎甚至大面积真菌感染，其中以曲霉菌感染最为常见。继发性感染可累及到胸膜，造成胸腔积液、胸膜粘连甚至发生胸膜腔闭塞。图10SARS患者肺改变：肺泡内透明膜出现机化图11SARS患者肺改变：肺泡内渗出物机化及肺泡间隔内纤维母细胞增生致肺泡闭塞图12SARS患者脾改变：白髓萎缩，淋巴细胞稀疏，红髓充血、出血图13SARS患者淋巴结改变：淋巴滤泡萎缩，淋巴窦及血管扩张染可累及到胸膜，造成胸腔积液、胸膜粘连甚至发生胸膜腔闭塞。电镜观察：肺泡上皮明显肿胀，线粒体及内质网明显空泡变性。肺泡上皮细胞增生，尤以型上皮增生明显。增生的型上皮细胞胞质板层小体减少，粗面内质网及滑面内质网均大量增生、扩张，扩张的内质网池内有电子密度增高的蛋白分泌