伏立康唑注射液说明书Word文件下载.docx

1、详细剂量见下表2.序贯疗法静脉滴注和口服给药尚可以进展序贯治疗，此时口服给药无需给予负荷剂量，因为此前静脉滴注给药已经使伏立康唑血药浓度达稳态。推荐剂量如下：3.疗程疗程视患者用药后的临床和微生物学反响而定。静脉用药的疗程不宜超过6个月。4.剂量调整在使用本品治疗过程中，医生应当严密监测其潜在的不良反响，并根据患者具体情况与时调整药物方案，参见【不良反响】和【须知事项】。静脉给药：如果患者不能耐受每日2次，每次4mg/kg静脉滴注，可减为每日2次，每次3mg/kg。与苯妥英或利福布汀合用时，建议伏立康唑的静脉维持剂量增加为每日静脉滴注2次，每次5mg/kg，参见【须知事项】和【药物相互作用】。

2、伏立康唑与依非韦伦合用时，伏立康唑的维持剂量应当增加到400mg，每12小时1次，依非韦伦的剂量应当减少50%，即减少到300mg每日1次。停用伏立康唑治疗的时候，依非韦伦应当恢复到其最初的剂量。参见【须知事项】和【药物相互作用】。口服给药：如果患者治疗反响欠佳，口服给药的维持剂量可以增加到每日2次，每次300mg;体重小于40kg的患者剂量调整为每日2次，每次150mg。如果患者不能耐受上述较高的剂量，口服给药的维持剂量可以每次减50mg，逐渐减到每日2次，每次200mg（体重小于40kg的患者减到每日2次，每次100mg）。与苯妥英合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加

3、到400mg每日两次 （体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次） 。与利福布汀合用时，伏立康唑的口服维持剂量应从200mg每日两次，增加到350mg每日两次 （体重小于40kg的患者剂量应从100mg每日两次，增加到200mg每日两次） 。老年人用药老年人应用本品时无需调整剂量。参见【药代动力学】。肾功能损害者用药肾功能障碍对本品口服给药的药代动力学没有影响。因此，肾功能轻度减退至重度减退的患者应用本品均无需调整剂量。中度到严重肾功能减退 （肌酐去除率50ml/min） 的患者应用本品时，可发生赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）蓄积。此种患者宜选用口服给药

4、，除非应用静脉制剂的利大于弊。这些患者静脉给药时必须密切监测血清肌酐水平，如有异常增高应考虑改为口服给药。伏立康唑可经血液透析去除，去除率为121ml/min。4小时血液透析去除的药量有限，不必因此调整剂量。静脉制剂的赋形剂磺丁倍他环糊精钠（SBECD）在血液透析中的去除率为55ml/min。肝功能损害者用药急性肝损害者 （谷丙转氨酶ALT/GPT和谷草转氨酶AST/GOT增高） 无需调整剂量，但应继续监测肝功能以观察是否有进一步升高。建议轻度到中度肝硬化患者 （Child-PughA和B） 伏立康唑的负荷剂量不变，但维持剂量减半。目前尚无重度肝硬化患者（Child-PughC）应用本品的研究

5、。有报道本品与肝功能化验异常增高和肝损害的体征 （如黄疸） 有关，因此严重肝功能损害的患者应用本品时必须权衡利弊。当利益大于风险时方可使用。肝功能损害的患者应用本品时必须密切监测药物毒性。参见【不良反响】。儿童用药因为安全性和有效性数据尚不充分，不推荐2岁以下儿童使用本品。 （参见【不良反响】和【药代动力学】局部）2岁到12岁的儿童中推荐的维持用药方案如下：尚未对肝功能或肾功能不全的2岁到12岁的儿童患者应用本品进展研究。参见【不良反响】和【药代动力学】。如果儿童患者不能耐受7mg/kg每日2次的静脉用药，根据群体药代动力学分析和以往的临床经验，可以考虑从7mg/kg减量到4mg/kg每日2次

6、。这个剂量相当于成年人中3mg/kg每日2次的暴露量。参见【用法用量】中成人用药。在治疗性研究中共入选年龄为12-18岁的侵袭性曲霉病患者22例，给予伏立康唑的维持剂量，即每12小时1次，每次4mg/kg，12例（55%）患者治疗有效。青少年（12到16岁）本品在青少年中的用药剂量应同成人。在治疗性研究中，对伏立康唑在青少年中的药代动力学特性研究很少。静脉制剂配制方法1.溶解未使用的产品或废弃材料应按当地规定进展处理。伏立康唑粉针剂使用时先用19ml注射用水溶解成20ml的澄清溶液，溶解后的浓度为10mg/ml。推荐使用标准20ml注射器 （非自动化注射器），以保证在稀释时量取准确剂量 （19

7、ml） 的注射用水。如果瓶内真空无法将稀释剂吸进粉针剂瓶，如此弃去此瓶。稀释后摇动药瓶直至药物粉末溶解。本产品仅供单次使用，未用完的溶液应当弃去。只有清澈、无颗粒的溶液才能使用。用药时，已溶解好的浓缩液按所需量加到推荐的、相容的稀释液中 （见下述），最终配成含量为0.5-5mg/ml的伏立康唑溶液。2.稀释伏立康唑必须以不高于5mg/mL的浓度滴注，滴注时间须1-2小时。因此，浓度为10mg/mL的伏立康唑应进一步稀释 （可以作为稀释剂的溶液见下文）：1.根据患者体重，计算稀释10mg/mL伏立康唑浓缩液的所需体积 （见表1）2.为参加所需体积的伏立康唑浓缩液，需从输注袋或输注瓶中吸掉和弃去至

8、少同样体积的稀释剂。当参加10mg/mL伏立康唑浓缩液时，输注袋或输注瓶中剩余的稀释剂应可使药物的最终浓度介于0.5mg/mL和5mg/mL之间。3.使用适宜体积的注射器和无菌技术，从相应数量的伏立康唑粉针剂瓶中吸取所需体积的伏立康唑浓缩液，参加输注袋或输注瓶中。弃去未用完的粉针剂瓶。伏立康唑最终配制溶液的静脉滴注速度最快不超过每小时3mg/kg，滴注时间须1至2小时。注射用伏立康唑为无防腐剂的单剂无菌冻干粉剂。因此，从微生物学的角度，稀释后必须立即使用。如果不立即滴注，在使用前的保存的时间和条件将由使用者负责，保存在2到8的温度下，除非是在严格控制的、经过验证的无菌条件下进展溶解的，否如此保

9、存时间不得超过24小时。伏立康唑可以采用如下注射液稀释：9mg/ml（0.9%）的氯化钠注射液复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和复方乳酸钠注射液5%葡萄糖和0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖注射液含有20mEq氯化钾的5%葡萄糖注射液0.45%氯化钠注射液5%葡萄糖和0.9%氯化钠注射液伏立康唑与其他溶液的相容性尚不清楚。参见【配伍禁忌】。如溶液和容器的情况许可，使用前需对注射液用肉眼进展不溶性微粒和色泽进展检查。配伍禁忌本品禁止和其它药物，包括肠道外营养剂 （如Aminofusin 10% Plus） 在同一静脉输液通路中同时滴注。伏立康唑与Aminofusin 10% Plus物理不相容，二者在4

10、储存24小时后可产生不溶性微粒。本品滴注完毕后，其静脉输液通路可能可用于其它药物的滴注。血制品和短期输注的电解质浓缩液：开始伏立康唑治疗前应纠正电解质紊乱，如低钾血症、低镁血症和低钙血症 （参见【用法用量】和【须知事项】局部） 。全肠外营养液：如果通过多腔管进展滴注，全肠外营养需要使用与本品不同的端口。本品禁止用4.2%碳酸氢钠溶液稀释。该稀释剂的弱碱性可使本品在室温储存24小时后轻微降解。虽然稀释后的伏立康唑溶液推荐冷藏，但仍不推荐使用4.2%的碳酸氢钠注射液作为稀释剂。本品与其它浓度碳酸氢钠溶液的相容性尚不清楚。不良反响:总体情况在治疗研究中最为常见的不良事件所有原因为视觉障碍18.7%、

11、发热5.7% 、恶心5.4% 、皮疹5.3% 、呕吐4.4% 、寒战3.7% 、头痛3.0% 、肝功能检查值升高2.7% 、心动过速2.4% 、幻觉2.4% 。与治疗有关的，导致停药的最常见不良事件包括肝功能检验值增高、皮疹和视觉障碍。在成人中进展的临床研究以下表格中的数据来源于 1655 例参加伏立康唑治疗研究的患者。它代表了不同的人群，包括免疫功能低下的患者，例如：血液系统恶性肿瘤患者，HIV 患者，以与非中性粒细胞减少的患者。但不包括健康志愿者、因同情而给予治疗者和参加非治疗研究的患者。这些患者中男性占 62%，平均年龄 46 岁11 90 岁，其中 12 18岁的患者 51例，白种人占

12、 78%，黑种人占 10 %。561 例患者伏立康唑的疗程超过 12周， 136 例疗程超过 6 个月。表 2. 总结了所有伏立康唑治疗的研究人群，包括研究 307/602 和研究 608， 或研究 305，发生率2%的不良事件，以与发生率2% 的受到关注的不良事件。研究307/602 中，381 例急性侵袭性曲霉病患者分别给予伏立康唑196 例和两性霉素B185 例，之后继以其他已市售的抗真菌药物治疗。伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为21.4% 42/196 例患者 。研究608 中，403 例念珠菌血症患者分别承受伏立康唑272 例和二性霉素 B 继予氟康唑序贯治疗131 例，比拟两

13、者疗效。伏立康唑组 272 例患者中因不良事件停止给药的发生率为 19.5%。研究 305 评价了伏立康唑口服200 例和氟康唑191例口服治疗食道念珠菌病的疗效。研究 305 中伏立康唑组因不良事件停止给药的发生率为7% 14/200 例患者 。这些研究中的实验室检查异常将在后面的临床实验室检查中讨论。表1 治疗中发生的不良事件 所有治疗研究中包括研究307/602608 合并分析和研究305 ，伏立康唑组发生率2%的不良事件，以与发生率2% 的受到关注的不良事件，这些不良事件可能与药物有关或与药物关系不明其他较为少见的不良事件以下所列出的不良事件在所有研究中使用伏立康唑治疗的患者N =16

14、55 中的发生率2% 。这些不良事件包括无法排除与伏立康唑治疗有相关性的事件，或者是提示医生采取措施以减少患者风险的事件，但不包括表 2 中已列出的不良事件，也未包括临床研究中报告的所有不良事件。全身反响：腹痛、腹部膨大、过敏反响、类过敏反响参见【须知事项 】、腹水、乏力、背痛、胸痛、蜂窝织炎、水肿、面部水肿、侧腹痛、流感样症状、移植物抗宿主反响、肉芽肿、感染、细菌感染、真菌感染、注射部位疼痛、注射部位感染/炎症、粘膜功能失调、多器官衰竭、疼痛、骨盆疼痛、腹膜炎、脓毒血症、胸骨下胸痛。心血管系统：房性心律失常、房颤、完全性房室传导阻滞、二联率、心动过缓、束支传导阻滞、心脏扩大、心肌病、脑出血、

15、脑缺血、脑血管意外、充血性心力衰竭、深部血栓性静脉炎、心内膜炎、期外收缩、心搏停止、高血压、低血压、心肌梗死、结性心律失常、心悸、静脉炎、体位性低血压、肺栓塞、QT间期延长、室上性期外收缩、室上性心动过速、晕厥、血栓性静脉炎、血管扩X、室性心律失常、室颤、室性心动过速包括尖端扭转型室速。消化系统：厌食、唇炎、胆囊炎、胆石症、便秘、腹泻、十二指肠溃疡穿孔、十二指肠炎、消化不良、吞咽困难、口干、食道溃疡、食道炎、肠胃气胀、胃肠炎、胃肠出血、GGT/LDH增高、齿龈炎、舌炎、齿龈出血、齿龈增生、吐血、肝昏迷、肝衰竭、肝炎、肠穿孔、肠溃疡、黄疸、肝肿大、黑粪症、口腔溃疡、胰腺炎、腮腺肿大、牙周炎、直肠

16、炎、伪膜性肠炎、直肠功能紊乱、直肠出血、胃溃疡、胃炎、舌肿大。内分泌：肾上腺皮质功能不全、尿崩症、甲状腺功能亢进、甲状腺功能降低。血液和淋巴：粒细胞缺乏症、贫血大细胞性贫血、巨幼细胞性贫血、小细胞性贫血、正常细胞性贫血，再生障碍性贫血、溶血性贫血、出血时间延长、发绀、弥漫性血管内凝血、瘀斑、嗜酸性细胞增多、血容量过多、白细胞减少、淋巴结病、淋巴管炎、骨髓抑制、全血细胞减少、瘀点、紫癜、脾肿大、血小板减少、血栓性血小板减少性紫癜。营养和代谢：蛋白尿、尿素氮增高、肌酐磷酸激酶增高、水肿、糖耐量降低、高钙血症、高胆固醇血症、高血糖、高血钾、高镁血症、高钠血症、高尿酸血症、低钙血症、低血糖、低镁血症、

17、低钠血症、低磷血症、外周水肿、尿毒症。肌肉骨骼：关节痛、关节炎、骨坏疽、骨痛、小腿痛性痉挛、肌痛、肌无力、肌病、骨软化、骨质疏松。神经系统：异梦、急性脑综合征、激越、静坐不能、健忘、焦虑、共济失调、脑水肿、昏迷、意识模糊、惊厥、谵妄、痴呆、人格解体、抑郁、复视、头晕、脑炎、脑病、欣快感、锥体外系综合征、癫痫大发作性惊厥、格林-巴利综合征、X力过高、感觉减退、失眠、颅内压增高、性欲减退、神经痛、神经病变、眼球震颤、眼球旋动危象、感觉异常、精神病、嗜睡、自杀倾向、震颤、眩晕。呼吸系统：咳嗽增加、呼吸困难、鼻衄、咯血、缺氧、肺水肿、咽炎、胸腔积液、肺炎、呼吸系统异常、呼吸窘迫综合征、呼吸道感染、鼻炎

18、、鼻窦炎、声音改变。皮肤和附属器：脱发、血管性水肿、接触性皮炎、盘形红斑狼疮、湿疹、多形红斑、剥脱性皮炎、混合性药疹、疖病、单纯疱疹、斑丘疹、黑变病、光敏性皮肤反响、搔痒症、银屑病、皮肤变色、皮肤病、皮肤枯燥、Stevens-Johnson 综合征、出汗、中毒性表皮坏死松解、荨麻疹。特殊感觉：调节异常、睑缘炎、色盲、结膜炎、角膜混浊、耳聋、耳痛、眼痛、眼出血、干眼、听觉减退、角膜炎、角膜结膜炎、瞳孔散大、夜盲、视神经萎缩、视神经炎、外耳炎、视神经乳头水肿、视网膜出血、视网膜炎、巩膜炎、味觉丧失、味觉异常、葡萄膜炎、耳鸣、视野缺损。泌尿生殖系统：无尿、萎缩卵、肌酐去除率降低、痛经、排尿困难、附睾

19、炎、糖尿、出血性膀胱炎、血尿、肾积水、阳痿、肾痛、肾小管坏死、子宫不规如此出血、肾炎、肾病、少尿、阴囊水肿、尿失禁、尿潴留、泌尿道感染、子宫出血、阴道出血。临床实验室检查值在所有治疗研究中，伏立康唑组中具有临床意义的转氨酶异常的总发生率为12.4%206/1655 。肝功能检查异常可能与较高的血药浓度和/或剂量有关。绝大局部的患者按照原给药方案继续用药，或者调整剂量继续用药包括停药后均可缓解。在应用伏立康唑的患者中，黄疸等严重的肝毒性很少发生，肝炎和致死性的肝衰竭更是罕见。发生上述不良事件者大多伴有其他严重的根底疾病。在使用伏立康唑治疗初期与治疗中均应检查肝功能，如在治疗中出现肝功能检查异常，

20、如此需严密监测，以防发生更重的肝损害。处理应包括肝功能实验室评价特别是肝功能检查和胆红素，如临床症状体征与肝病的开展相一致，且可能与伏立康唑有关，如此必须停药。曾观察到重症患者应用本品时发生急性肾功能衰竭。本品经常会与具有肾毒性的药物合用或用于伴有可能引起肾功能减退的疾病的患者。因此应用本品时需要监测肾功能，包括实验室检查，特别是血肌酐值。表2 ，表 3 和表 4 列出了三项随机、对照、多中心研究中，出现低钾血症的患者人数，以与有临床意义的肾功能和肝功能检查异常的患者人数。在研究 305 中，食管念珠菌病患者随机承受口服伏立康唑或口服氟康唑的治疗。在研究307/602 中，确诊或拟诊为侵袭性曲

21、霉菌感染的患者，随机承受伏立康唑或二性霉素 B 治疗。在研究 608 中，念珠菌血症患者，随机承受伏立康唑或二性霉素 B/ 氟康唑序贯治疗。表2 方案305-食管念珠菌病患者有临床意义的实验室检查异常下表5 中，因为大多数研究是开放性的，故列出了所有可能有因果关系的不良事件，并按器官系统和发生频率分类 很常见：1/10， 常见：1/100 但1/10， 少见： 1/1000 但1/100 ，罕见：1/10000 但1/1000，非常罕见：1/10000。在各发生频率组，不良事件类型按其性质严重度降序排列。最常报告的不良事件是视觉障碍，发热，皮疹，呕吐，恶心，腹泻，头痛，外周水肿和腹痛。不良事件

22、的严重程度一般为轻到中度。按年龄、种族和性别对安全性数据进展分析，未见有临床意义的差异。视觉障碍和伏立康唑有关的视觉障碍在临床研究中很常见。在这些临床研究中，包括短期和长期治疗中，约 30% 的受试者出现视觉改变/增强，视物模糊，色觉改变或畏光。视觉障碍呈一过性，可以完全恢复。大多数在 60 分钟内自行缓解，未见有临床意义的长期视觉反响。有证据明确伏立康唑重复给药后这种情况减轻。视觉障碍一般为轻度，导致停药的情况罕见，没有长期后遗症。视觉障碍可能与血药浓度较高和/或剂量较大有关。有报道应用本品时可发生长期的视觉不良事件，包括视神经炎和视乳头水肿。 虽然作用部位很可能是在视网膜，但作用机制不明。

23、 在健康志愿者中进展的一项研究中，探讨了伏立康唑对视网膜功能的影响，伏立康唑引起了视网膜电流图ERG 波幅的降低。ERG测量的是视网膜内的电流。ERG 的变化在治疗的 29天的治疗期内没有进展，停用伏立康唑后可以完全恢复。皮肤反响临床研究中，伏立康唑治疗的患者中皮肤反响比拟常见。但这些患者患有严重的根底疾病，合并使用了多种伴随药物。大多数皮疹为轻到中度。伏立康唑治疗期间患者出现严重皮肤反响的情况罕见，这些严重反响包括 Stevens-Johnson 综合征，中毒性表皮坏死松解和多形性红斑。如果患者出现皮疹，应当密切观察，如果病损进展，如此要停用伏立康唑。已有光敏反响的报告，特别是在长期治疗期间

24、。此外，伏立康唑还和皮肤光敏反响有关，应用伏立康唑时应防止长期、强烈的阳光直射。承受伏立康唑长期治疗并出现光敏反响的患者，已有发生皮肤鳞状细胞癌和黑色素瘤的报道。如果患者发生与鳞状细胞癌和黑色素瘤表现一致的皮肤损害，应该停用伏立康唑。肝功能检查伏立康唑临床研究项目中，承受伏立康唑治疗的受试者出现有临床意义的转氨酶异常的总发生率为 13.4% 200/1493。肝功能检查异常可能与血药浓度较高和/或剂量较高有关。大多数肝功能异常在治疗中不需调整剂量即可恢复，或者在调整剂量后恢复，有的停药后恢复。在有其他严重根底疾病的患者中，用伏立康唑后偶有严重肝毒性反响的情况，包括黄疸，罕见情况下的肝炎和导致死

25、亡的肝衰竭 参见【须知事项 】。在245 例2 岁到12 岁的儿童患者中研究了伏立康唑的安全性，这些患者在药代动力学实验87 例儿童患者 和同情性用药项目158 例儿童患者 中应用了伏立康唑。这 245 例患儿中的不良反响特点与成年人中的情况相似。22例年龄不足 2 岁的患者在同情性用药项目中承受了伏立康唑治疗，报告了如下不良反响 不能排除与伏立康唑有关：光敏反响1，心律失常1，胰腺炎1，血胆红素升高1，肝酶升高1，皮疹1和视乳头水肿1。上市后报道中已有儿童患者胰腺炎的报道。在中国成年人中进展的临床研究 在一项开放的、前瞻性、无对照、多中心研究中，评价了确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患

26、者应用伏立康唑治疗的安全性。共计77名确诊或临床诊断严重侵袭性真菌感染的中国患者入选研究，并承受伏立康唑治疗。共有62名 80.5% 受试者报告了182 个治疗中出现的全因不良事件AE，其中90个AE被认为与治疗相关。治疗中出现的全因AE中最常见的为低钾血症13.0%；5.2%与治疗相关 和视觉障碍 13.0% ；所有均与治疗相关。大局部AE被认为属轻度或中度。18 23.4% 名受试者报告的不良事件被认为是重度。 14 18.2%名受试者在研究期间发生了1个或多个严重不良事件SAE ，但均被认为与治疗无关。另外5 6.5%名受试者在治疗完毕后发生了1个或多个SAE ；其中仅有1个SAE 被认

27、为与治疗相关。7 9.1%名受试者在研究期间死亡，另有7 9.1% 名受试者在永久中止治疗或研究完毕后但在报告期内死亡。实验室检查异常和生命体征改变总体并不显著。上市后的经验伏立康唑上市使用后，出现如下不良反响。由于该不良反响是从样本量不确定人群的自发报告中得出的，因此不能可靠地估计它们出现的频率或建立与药物暴露的因果关系。骨骼不良反响：在长期承受伏立康唑治疗后，有出现氟中毒和骨膜炎的报道参见【须知事项】。禁忌:本品禁用于对其活性成分或对赋形剂过敏者。伏立康唑与其它唑类抗真菌药间的交叉过敏情况目前尚无资料。对其它唑类药物过敏者，应慎用伏立康唑。本品禁止与CYP3A4底物，特非那定，阿司咪唑，西

28、沙必利，匹莫齐特或奎尼丁合用，因为本品可使上述药物的血浓度增高，从而导致QTc间期延长，并且偶见尖端扭转性室性心动过速 （参见【药物相互作用】）。因为伏立康唑可显著增加西罗莫司的血药浓度，故禁止合用这两种药物 （参见【药物相互作用】）。因利福平，卡马西平和苯巴比妥可以显著降低本品的血浓度，故本品禁止与这些药物合用。 （参见【药物相互作用】）。本品禁止与高剂量的利托那韦 （每次400mg，每日两次以上） 合用。健康受试者同时应用此剂量的利托那韦与伏立康唑，伏立康唑的血药浓度显著降低。 （参见【药物相互作用】，对于低剂量的合用请参见【须知事项】。）本品禁与麦角生物碱类药物 （麦角胺，二氢麦角胺）

29、合用。麦角生物碱类为CYP3A4的底物，二者合用后麦角类药物的血药浓度可能会增高而导致麦角中毒 （参见【药物相互作用】）。伏立康唑禁止与圣约翰草合用 （参见【药物相互作用】）。须知事项:过敏反响：对其他唑类药物过敏者慎用本品 参见【不良反响】。包括伏立康唑在内的一些唑类药物与 QT间期延长有关。已有报道极少数使用本品的患者发生了心律失常包括室性心律失常，如尖端扭转型室性心动过速、心脏骤停和猝死。这些患者通常伴有严重的根底疾病，并伴有多种危险因素，例如曾经承受过的化疗具有心脏毒性、心肌病、低钾血症或同时使用其他可能会诱发尖端扭转型室性心动过速的药物。因此在伴有心律失常危险因素的患者中需慎用伏立康唑，例如：先天性或获得性 QT间期延长心肌病，特别是存在心力衰竭者窦性心动过缓有症状的心律失常同时使用能延长 QT间期的药物。在使用