胆固醇工业化生产实践教程文件Word文件下载.docx

1、羊毛脂主要是由较高分子量的脂肪酸（C7C41）与大致等量的脂肪醇（C12C36）、甾醇、三甲基甾醇等所形成的酯，另外含有少量游离酸、游离醇以及烷烃和未测定物。根据羊种、气候及饲养条件不同，羊毛脂的成分也有所不同。从羊毛脂中可分离出脂肪酸约180多种，其中直链脂肪酸和支链脂肪酸分别约占脂肪酸总量的23和77，羟基脂肪酸约占30；从羊毛脂中可分离出的醇有70种左右，可分为脂肪醇、甾醇和三甲基甾醇三类，分别约占醇总量的25、40、2530，其中脂肪醇与羊毛脂肪酸有极为相似的碳链结构。据统计，全世界原毛年产量约250万吨，其中羊毛脂约25万吨。我国轻纺工业每年约洗毛25万吨，羊毛含脂量912，若按10

2、计，回收率按50计，则每年可回收1.25万吨，为以羊毛脂为原料提取胆固醇的路线奠定了原料基础。4、原料路线选择在胆固醇的生产历史上，首先是以牛羊脑为原料，实现了小规模工业化生产。但由于其原料资源分散，以牛羊脑为原料难以实现胆固醇的大规模化工业化生产。胆固醇的最主要用途是合成VD3，作为饲料添加剂。犹太和伊斯兰教禁止以动物脑髓提取的胆固醇合成的VD3产品进入市场；上世纪九十年代，由于疯牛病的流行，西欧国家联合抵制以动物脑髓提取的胆固醇进入欧盟市场。我国每年轻纺洗毛约回收12500吨的羊毛脂，根据原料羊毛脂来源的优势及上述市场的准入问题，本项目选用羊毛脂为原料提取生产胆固醇。5、工艺流程5.1分离

3、方案目前以羊毛脂为原料生产胆固醇的厂家，在日本、新加坡、西欧各有一套生产装置，生产总规模为年产200300吨胆固醇。西欧的生产装置在2006年停产。实际仅存两套装置在运行，但至今未能查阅到其生产工艺及设备方面的技术资料。本项目在小试基础上，确立了如图1所示的分离方案，并确定了每一工艺步骤的工艺流程，以小试数据为基础，设计了年产300吨胆固醇的生产装置。整个工艺过程围绕四个工艺过程展开。5.2工艺流程5.2.1皂化工序羊毛脂和30的液碱按照1：1.15的摩尔比投到皂化反应釜中，并加入适量的溶剂A，升温至100135进行皂化反应2小时。羊毛脂、液碱、溶剂A的投料量由DCS系统自动控制并投料，皂化反

4、应过程也由DCS程序控制实现，反应升温初期，蒸汽流量与反应釜温度连锁，加热至设定温度，夹套冷媒与反应釜内温度连锁控制反应完成后的降温过程，使皂化反应平稳安全进行。5.2.2羊毛醇萃取分离工序该工序为连续生产工序。由泵将皂化物中间罐的物料按照一定流量打入羊毛醇萃取塔的上部，萃取溶剂A由萃取塔的下部入塔，作为连续相向上移动，与塔顶沉降下来作为分散相的重相逆流接触，皂化物中的羊毛醇被溶剂A萃取，上升至塔顶部的沉降段，经沉降分离后，流至萃取物中间罐。重相的萃余物主要是羊毛酸皂水溶液，经塔底沉降分离，在皂液中间罐暂存。由萃取塔底得到的含羊毛醇的萃取液经中间罐，由泵按照一定的流量打入膜式蒸发器，浓缩蒸发出

5、溶剂A，返回溶剂A贮罐继续使用，蒸发器底部得到脱溶后的羊毛醇。进入羊毛醇萃取塔的皂化液和萃取溶剂A的流量，以及萃取塔的温度都由DCS系统自动调节、记录。5.2.3羊毛酸回收工序由羊毛醇萃取塔底排出的羊毛酸皂水溶液，经过中间罐，由泵按一定流量打入静态混合器，与合适流量的酸混合后，进入酸化塔，在酸的作用下离析出的羊毛酸溶液比水相轻，与塔上部连续进入的洗涤水相互混合，将羊毛酸中夹带的少量酸洗至水相，经酸化和洗涤的羊毛酸在酸化塔顶的沉降段沉降分离后，流至羊毛酸中间罐。水相在重力作用下向塔底移动，在酸化塔下部加入5的NaOH水溶液，将酸化残液与洗涤水的混合物中和至PH56，排入酸化残液贮罐。由酸化塔顶排

6、出的羊毛酸因含有一定量的溶剂A，经中间罐由泵打入蒸发器，蒸去溶剂A，得到副产物羊毛酸。由酸化塔底排出的物料，主要成分是NaCl的水溶液，并含有少量溶剂A，由泵连续打入溶剂A回收塔中，经连续精馏，塔顶得到的溶剂A回收至贮罐，精馏塔釜排出的水溶剂A残留控制在小于0.002，排至生化废水处理系统。在羊毛酸回收工序中，关键的工艺技术参数由DCS系统自动控制。酸化塔的皂化液流量、酸、洗涤水的流量由DCS系统显示、调节、记录，塔底下部的稀碱液流量由塔底料液的PH值控制。溶剂A回收塔的进料量、回流比、再沸器蒸汽流量、塔顶温度也实现了连锁自动控制。5.2.4胆固醇萃取工序由羊毛醇萃取工序得到的羊毛醇按一定流量

7、进入羊毛醇调配锅，同时按一定的比例投加溶剂B和后面胆固醇结晶工序返回的结晶母液，经调配锅混合搅拌均匀，由泵送入胆固醇萃取塔的上部，从塔底下部按一定比例打入萃取溶剂C，两相在萃取塔中逆流连续萃取，塔顶得到含少量胆固醇的羊毛脂醇溶剂C溶液，塔底出料是胆固醇的溶剂B溶液，夹带一定量的羊毛脂醇。由胆固醇萃取塔得到的羊毛脂醇溶液由泵连续送入浓缩蒸发器中，脱去溶剂C，溶剂C循环使用，蒸发器底部得到副产物羊毛脂醇。萃取工序的羊毛醇、溶剂B和溶剂C的流量、调配锅的液位，浓缩蒸发的温度由DCS显示、记录、调节、控制。5.2.5结晶工序结晶工序采用间歇操作。由胆固醇萃取塔底得到的胆固醇浓缩物的溶液，夹带少量溶剂C

8、,经中间罐进入调浓锅，在调浓锅中，溶剂B与溶剂C共沸蒸出，经分相器分相，上层为溶剂C，回收到贮罐循环使用。在调浓锅内夹带的溶剂C排除完之后，继续蒸出溶剂B至锅内物料达到结晶浓度（检测物料恒重率确定）。由调浓锅蒸出的溶剂B收集在中间罐中，分批次进入溶剂B精馏塔精馏，塔顶得到的溶剂B循环使用，塔釜排出的少量残液至生化废水处理系统处理。经调浓锅调整至结晶浓度的胆固醇溶液，由泵打入结晶锅，分阶段调控降温速度，在物料温度达到设定温度值后，保持该温度，养晶4小时。在结晶操作结束后，将结晶的物料排入过滤干燥器中（过滤干燥器选用新型过滤、洗涤、干燥三合一设备），氮气压滤，过滤母液收集在母液贮罐中，循环使用。滤

9、去结晶母液的胆固醇滤饼加定量的溶剂B洗涤2次，洗涤液合并入母液贮罐中，并循环至胆固醇萃取塔。经洗涤的胆固醇滤饼留在干燥器内，夹套通入蒸汽加热，并减压，干燥至溶剂残存合格，打开设备底盖出料。得到胆固醇产品。结晶降温速率由DCS自动控制，过滤、洗涤、干燥过程也由DCS系统顺序控制。图1 羊毛脂提取胆固醇工艺流程图6、生产运行结果及讨论6.1皂化工序羊毛脂是由羊毛醇和高级脂肪醇形成的酯，比普通油脂（如甘油三酸酯）要稳定得多1，在酸水溶液中极难水解，但可在碱性条件下进行皂化反应，但皂化反应速度也比普通甘油三酸酯慢得多，在一般的皂化条件下，皂化反应很难彻底完成，因此解决皂化反应的彻底性是本工序的关键技术

10、问题。根据小试试验观察，皂化产生的羊毛酸皂和羊毛醇在羊毛脂中的溶解度很大，对未皂化的羊毛脂起乳化作用，可能是羊毛酸皂和羊毛醇的表面活性在未皂化的羊毛脂物料形成一层“皂化物膜”，阻止了NaOH与羊毛脂的接触进攻，使皂化反应难于再进行下去，宏观表现为皂化难以彻底完成。根据这一推测，在本工序中采取三个技术措施解决这一技术问题。首先经小试筛选，在皂化反应中加入一定比例的溶剂A，对皂化产物有一定的溶解作用，减少对羊毛脂形成液膜的“包裹”。第二，适当提高皂化反应温度和压力，促使皂化速度提高。第三，设计合理的反应釜结构，提高物料混合效果。表1统计了18批皂化反应的结果，其工艺条件是反应时间2小时，压力0.3

11、50.40MPa。皂化后的平均价皂化值是98.85mgKOH/g，酸值95.56 mgKOH/g。脂值3.28mgKOH/g。皂化率可达96左右，皂化反应较完全。表1 皂化反应结果编号皂化值mgKOH/g酸值mgKOH/g脂值mgKOH/gD71004101.67 96.00 5.67 D7100599.41 95.49 4.72 D7100698.41 94.41 4.00 D7100799.30 3.93 D7100898.58 95.80 2.78 D7100998.02 94.27 3.75 D7101099.45 96.51 2.94 D71011100.13 96.33 3.80

12、D7101297.66 95.19 2.47 D7101397.75 94.53 3.22 D7101497.90 95.52 2.38 D7101598.53 95.10 3.43 D7101698.04 96.39 1.65 D7101799.69 96.70 2.95 D7101897.55 95.47 2.08 D71019100.21 97.44 2.77 D7102098.22 94.96 3.26 平均值98.85 95.56 3.28 6.2羊毛醇萃取分离工序在国内外文献中，对从羊毛脂的皂化混合物中把羊毛醇和羊毛酸分离，有一些研究文章和报道，但不系统，主要是局限于小试，归纳起来

13、主要有以下三种方法。、溶剂萃取法2：该方法是把羊毛脂皂化物酸化，使羊毛酸钠转化为羊毛酸，再使用有机溶剂进行萃取，得到的溶液还含有一定量的羊毛酸，再利用冷冻、结晶、过滤除去羊毛酸，滤液浓缩后得到羊毛醇。、钙皂转化抽提法3 4 5 6：这种方法是研究文献最多的一种方法。该方法是把羊毛脂皂化物中的羊毛酸钠转化为羊毛酸钙，然后再脱除水成为固体，利用羊毛钙几乎没有乳化的能力、并基本不溶于有机溶剂的性能，采用有机溶剂从钙皂与羊毛醇形成的混合物中，把羊毛醇抽提出来。、超临界二氧化碳萃取法7：该方法是利用超临界二氧化碳作为萃取剂萃取羊毛醇，但存在致命缺陷是分离不彻底，萃取得到羊毛醇中还含有较大比例的羊毛酸。综

14、合分析上述三种分离过程，羊毛酸萃取法和钙皂抽提法有实现工业化的可能。但羊毛酸萃取法中，羊毛酸钠皂要比羊毛酸亲水性强，转化为羊毛酸后，羊毛酸在有机溶剂中的溶解性与羊毛醇更相近，从它们的物理性质和萃取的基本原理分析，羊毛酸钠羊毛醇相对于羊毛酸羊毛醇在油水两相萃取分离体系的分配系数，前者大于后者。因此从分离效果和收率看，把羊毛酸钠转化为羊毛酸后再进行萃取分离是不合理的。钙皂抽提法在抽提钙皂之前，必定要增加钙皂转化反应，过滤、干燥等复杂的工艺过程，这是该方法较大的缺陷。上述的工艺过程，能够查阅到的文献仅限于小试的间歇萃取过程，未有较大规模连续萃取的报道。有些研究者认为，采用皂化物直接进行萃取分离，由于

15、羊毛酸皂的强烈乳化作用，相分离非常困难，难于实施。我们在小试中分析判断：羊毛酸钠的亲水性要比羊毛酸强得多，其物理化学性能与羊毛醇差距较大，这是实现萃取分离的最关键因素，在小试研究中抓住这关键因素，采用羊毛脂皂化物作为工作物系，开展连续萃取的小试研究，筛选出的溶剂A，对羊毛醇和羊毛酸纳萃取分离效果较好。小试结果应用到本工程中，以溶剂A作为连续相，水相作为分散相，连续萃取分离效果总结在表2，为避免因强烈搅拌促使物料出现乳化，该萃取塔选用填料塔。表2的数据表明，萃取分离的到的羊毛醇：胆固醇含量2123%，酸值约35mgKOH/g，原皂化物的酸值是95.56mgKOH/g，该数据说明，95以上的羊毛酸

16、得到分离。由表3数据，萃取分离获得的羊毛酸平均酸值大于160mgKOH/g。胆固醇的残存仅是微量，说明羊毛醇萃取塔的萃取效果是比较好的（该萃取分离方法正在向中国专利局申请发明专利）。羊毛醇和羊毛酸的恒重率都达到99以上，表明膜式蒸发器脱溶效果良好。表2 羊毛醇运行结果羊毛醇重量Kg胆固醇含量恒重率D73002851.1 22.10 4.18 99.70 D73003848.3 21.48 3.54 99.73 D73004853.8 21.92 5.26 99.77 D73005852.0 22.25 3.05 99.86 D73006849.4 21.38 4.79 99.78 D73007

17、852.6 99.84 D73008853.5 21.89 3.29 D73009851.4 21.95 4.13 99.76 D73010855.7 22.26 99.90 D73011854.9 22.34 3.97 99.83 825.3 3.92 99.80 6.3羊毛酸回收工序羊毛酸钠与酸的中和反应易于进行，在本装置设计的设备条件下，酸化塔底的PH值控制在3.54.0，可保证羊毛酸钠完全酸化为羊毛酸。根据本装置的生产能力，每小时约产生5吨的酸化废水，含56的氯化钠，67的溶剂A，该废水经连续精馏回收溶剂A后，塔釜排放的废水中溶剂A的含量小于0.002（200ppm）。表3 羊毛酸运行

18、结果羊毛酸重量Kg甾醇含量D72002740.5 158.2 0.8D72003735.7 160.7 99.65 0.5D72004712.0 161.1 1.2D72005741.2 165.9 99.60 0.4D72006735.3 167.1 D72007740.1 99.82 D72008738.5 162.3 0.5D72009749.2 160.4 0.9D72010736.8 166.6 0.7D72011717.3 99.75 734.7 163.1 0.66.4羊毛醇萃取工序由于甾醇和羊毛脂醇的物理化学性质接近，从羊毛醇中把羊毛脂醇和胆固醇分离，是本项目的关键技术难点之一

19、。综合国外的文献报道，有如下的四种分离方法：、溴化法8该方法是利用单质溴对甾环上的双键发生加成反应，生成的二溴化物基本不溶于醇类溶剂中，在醇溶液中沉淀、过滤分离后，再利用锌试剂脱去溴，获得胆固醇。该法的缺陷是收率低，仅40左右8。、溶剂选择结晶法9 10 11羊毛醇的主要成分是高级脂肪醇、胆固醇和异胆固醇，这三种组分在极性大的醇类溶剂中的溶解度依次是：胆固醇脂肪醇异胆固醇，在极性较小的溶剂中的溶解度是：脂肪醇异胆固醇胆固醇，因此可根据组分在不同溶剂中的溶解度差异进行萃取结晶分离。该试验的研究方法是：首先用低级醇把羊毛醇溶解，冷冻结出异胆固醇，再转换为非极性溶剂，冷冻结晶析出胆固醇。经反复多次的

20、转换溶剂结晶过程，得到医药级胆固醇产品。该法操作过程长，收率低。、配合法12 13该方法是利用甾醇与一些试剂在合适的溶剂条件下，可生成配合物沉淀出来，从而得到分离，主要的配合试剂有：毛地黄皂苷14、乙二酸15、多价金属盐16 17等，我们在小试研究中发现，无论选取哪种配合试剂，其得率非常不稳定，主要是受系统存在的微量极性溶剂或水分的影响。、柱层析法18 19柱层析法采用吸附剂把胆固醇吸附，然后再用洗脱剂将胆固醇洗脱出来，通常使用的吸附剂有硅胶、三氯化铝等。由于柱色谱法固有的局限性，仅适用于小规模的提纯，较难用于大规模工业化生产。在详细研究国内外研究文献的基础上，本项目在研发阶段注意到，虽然溶剂

21、结晶法收率低，主要是采用分布间歇提取工艺，提取物需经反复萃取结晶，使得率大幅度降低。但其文献披露了一些极性溶剂和非极性溶剂对甾醇类和羊毛脂醇溶解性能的差距，是很有参考价值的。根据连续多级萃取的基本原理判断：采用连续多极萃取将可有效克服间歇萃取的缺点，可望较大幅度提高得率。根据这一思路，建立了小试连续萃取装置，取得了小试结果，并放大到本工程中。该工艺条件以低级醇溶剂B作为重相，亲油性溶剂作为轻相，进行逆流连续萃取，萃取温度4550，萃取效果列于表4和表5。由表4和表5数据，经萃取后，胆固醇的含量可由原来的2123左右提浓至66.9071.23，副产物羊毛脂醇残存的胆固醇为3.895.50，萃取得

22、率在80左右。并经过较长时间的工业运行考核，可稳定在该萃取分离水平。虽然还未能将羊毛醇中的胆固醇完全提取出来，但是，与查阅到的文献方法收率相比，本项目达到的萃取得率是先进的。表4羊毛醇萃取分离胆固醇结果粗胆固醇重量KgD74002235.5 66.90 99.18 D74003219.3 68.42 2.57 99.71 D74004200.2 69.40 3.44 99.06 D74005221.1 67.30 2.75 D74006227.5 68.02 5.02 99.43 D74007218.9 71.22 99.34 D74008219.8 69.34 4.37 D74009224.

23、0 67.95 4.21 99.53 D74010232.9 68.29 2.29 D74011222.1 67.11 3.23 99.33 表5 羊毛醇萃取分离羊毛脂肪醇结果 羊毛脂肪醇重量KgD75002612.6 5.50 3.90 99.09 D75003628.4 4.04 5.85 D75004651.3 5.14 2.43 99.08 D75005629.8 5.36 4.75 99.24 D75006618.3 3.893.77 99.39 D75007631.8 4.73 2.45 99.61 D75008631.7 5.40 2.33 99.35 D75009625.9 4

24、.98 4.76 99.26 D75010631.0 4.02 2.71 99.52 D75011631.2 5.12 4.65 99.04 6.5结晶工序结晶工序采用负压和冷冻相结合的降温方法，由上一工序得到的胆固醇浓缩物，经调浓锅调浓，胆固醇含量达到30左右，升温至50，采用负压依靠溶剂蒸发循环缓慢降温至25左右，此时改用夹套通冷冻盐水，按一定的降温速度使物料温度缓慢降至25，养晶4小时后，过滤、干燥得到胆固醇产品。结晶的结果汇总在表6和表7。经结晶后获得的胆固醇产品含量95。母液蒸发除去溶剂后，胆固醇含量在31.8536.41，单程结晶率为6872左右，母液循环套用。表7的数据表明，结晶

25、得到的胆固醇产品符合美国药典USP24NF23版、英国药典BP2004的标准。表6 胆固醇结晶结果结晶原料产品母液浓缩物重量胆固醇含量 Kg D76001885.0 69.29466.295.10417.936.41D76002877.3 67.30422.095.15453.533.60D76003882.7 67.12448.894.92432.534.57D76004878.0 68.22443.795.03432.232.73D76005880.5 68.32433.595.20445.034.96880.7 68.05442.895.08436.234.45表7 胆固醇成品旋光度熔点灰份-37.2148.1-149.20.062