大环内酯类抗生素.ppt

1、第七章第七章 MLSMLS类抗生素及细菌耐药性类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 MLS(macrolides-lincosamids-MLS(macrolides-lincosamids-streptograminsstreptogramins)是一类包括：是一类包括：十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；十四、十五和十六元大环内酯类抗生素；林可霉素类抗生素；林可霉素类抗生素；链阳性菌素类抗生素。链阳性菌素类抗生素。MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性 1、化化学学结结构构差差异异大大

2、，但但其其抗抗菌菌机机制制和和细细菌菌耐药性机制非常相似；耐药性机制非常相似；2、抗抗菌菌谱谱较较窄窄，对对革革兰兰氏氏阳阳性性球球菌菌（特特别别是是葡葡萄萄球球菌菌、链链球球菌菌和和肠肠球球菌菌）和和杆杆菌菌以以及革兰阴性球菌有效；及革兰阴性球菌有效；3、这这些些药药物物尤尤其其是是氯氯林林可可霉霉素素对对厌厌氧氧菌菌也也有效；有效；4、革革兰兰氏氏阴阴性性杆杆菌菌通通常常对对这这类类药药物物不不敏敏感感，但但某某些些肠肠杆杆菌菌和和嗜嗜血血杆杆菌菌在在体体外外对对阿阿齐齐霉霉素敏感。素敏感。竹桃霉素竹桃霉素泰乐菌素泰乐菌素 交沙霉素交沙霉素 林可霉素类抗生素的化学结构林可霉素类抗生素的化学

3、结构 链阳链阳性菌性菌素素A链阳性菌素链阳性菌素B B第七章第七章 MLSMLS类抗生素及细菌耐药性类抗生素及细菌耐药性第一节第一节 MLSMLS类抗生素的结构特性类抗生素的结构特性MLSMLS类抗生素的作用机制类抗生素的作用机制 一般认为：MLSMLS类抗生素为第类抗生素为第类型的蛋白类型的蛋白质合成抑制剂，即阻断质合成抑制剂，即阻断50S50S中肽酰转移酶中中肽酰转移酶中心的功能，心的功能，使使P P位上的肽酰位上的肽酰tRNAtRNA不能与不能与A A位位上的氨基酰上的氨基酰tRNAtRNA结合形成肽键。结合形成肽键。http:/ MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体

4、亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 MLSMLS类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体上肽酰基转移酶核糖体上肽酰基转移酶结构域的结合位点结构域的结合位点 MLSMLS类抗生素抗生素肽酰基基转移移酶酶结构域构域III链阳性菌素阳性菌素B B类1414元大元大环内内酯类1616元大元大环内内酯类链阳性菌素阳性菌素A A类林可林可类 VS ERY LEU/SPM VM LIN MLSMLSB B类抗生素对类抗生素对50S50S核糖体亚基结合位点的拓模式核糖体亚基结合位点的拓模式 一、红霉素的抗菌作用机制一、红霉素的抗菌作用机制 核核糖糖体体是是细细胞胞中中蛋蛋白白合合成成场场所所，无无论

5、论原原核核或或真真核核细细胞胞内内核核糖糖体体的的含含量量都都与与细细胞胞蛋蛋白白合合成成活活性性直直接接相相关关。一一旦旦核核糖糖体体功功能能受受到到破破坏坏，细细胞胞会会由于不能合成蛋白而死亡。由于不能合成蛋白而死亡。红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作红霉素在细胞中的作用对象就是核糖体，其作用方式有两种：用方式有两种：一是抑制一是抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成;另一个是抑制核糖体的翻译作用。另一个是抑制核糖体的翻译作用。1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 50S50S大亚基是由大亚基是由23S rRNA23S rRNA

6、、5S rRNA5S rRNA和和2020多种蛋白组多种蛋白组装而成的，组装过程中先后有装而成的，组装过程中先后有32S32S、42S42S中间产物产中间产物产生。生。当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚当细菌生长环境中存在红霉素时，正在组装中的尚未有功能的未有功能的50S50S亚单位就可能会和红霉素结合上亚单位就可能会和红霉素结合上（结合位点与红霉素在成熟（结合位点与红霉素在成熟50S50S大亚基上的结合位大亚基上的结合位点相似但不完全相同），于是点相似但不完全相同），于是 50S50S大亚基的组装就大亚基的组装就被停止，而这个无功能的被停止，而这个无功能的50S50S大亚基中间产物

7、因不大亚基中间产物因不能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸能进一步形成有功能的核糖体，最终会被核糖核酸酶（如酶（如RNaseERNaseE）降解掉。）降解掉。从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成从细胞水平上看，细胞核糖体数量下降，蛋白合成能力降低，细菌的生长被抑制住了。能力降低，细菌的生长被抑制住了。1 1、红霉素抑制、红霉素抑制50S50S核糖体大亚基的形成核糖体大亚基的形成 一般来说，大环内酯类抗生素对于一般来说，大环内酯类抗生素对于50S50S大亚基形成大亚基形成的的抑制作用是特异性的抑制作用是特异性的，即，即30S30S亚基的形成不受抗亚基的形成不受抗生素的影响，而且已

8、组装好了的生素的影响，而且已组装好了的50S50S大亚基也不会大亚基也不会被降解。被降解。但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗但是新近文献报道在流感嗜血细胞中酮内酯类抗生素泰利霉素（生素泰利霉素（telithromycintelithromycin）及）及ABT-773ABT-773能在能在相同程度上抑制相同程度上抑制50S50S和和30S30S亚基的组装。亚基的组装。2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组核糖体是蛋白合成场所，它能把翻译中的各种组分聚集起来完成遗传信息分聚集起来完成遗传信息mRNAmRNA到多肽链的转变。到多肽

9、链的转变。核糖体上与多肽合成有关的活性位点有核糖体上与多肽合成有关的活性位点有5 5个：个：1 1）mRNAmRNA结合部位；结合部位；2 2）接受接受AA-tRNAAA-tRNA的部位；的部位；3 3）结合或接受肽基结合或接受肽基tRNAtRNA的部位；的部位；4 4）肽基转移部位（肽基转移部位（P P位）；位）；5 5）形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。形成肽链的部位（肽酰转移酶中心）。红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链红霉素抑制核糖体的翻译作用就是通过影响肽链转移酶来完成的。转移酶来完成的。2 2、红霉素抑制核糖体的翻译、红霉素抑制核糖体的翻译 肽酰转移酶中心定位在肽酰转移酶中心

10、定位在23S rRNA23S rRNA结构域结构域V V的中心的中心环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，环部位，这个中心环还向外发散着一些发夹环，发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这发夹环中间的空挡由多个蛋白填充起来，并由这些蛋白中和些蛋白中和rRNArRNA磷酸骨架所带的电荷在肽链转移磷酸骨架所带的电荷在肽链转移酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；酶中心的下方有一个新生肽释放隧道（见图）；新生肽释放隧道主要是由新生肽释放隧道主要是由RNARNA组成，但它也含有组成，但它也含有L4L4和和L22L22等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是等蛋白，并且这个隧道最狭小的部分就是由由

11、L22L22和和L4L4组成的（见图），这两个蛋白从隧道的组成的（见图），这两个蛋白从隧道的背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能背面互相靠近形成了一个门防（这种限制的功能至今未知，推测可能通过由至今未知，推测可能通过由L22L22和和L4L4形成的这个限形成的这个限制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。制来感应释放隧道中蛋白链的信息）。新生肽释放隧道的部分示意图新生肽释放隧道的部分示意图 1 1）红霉素在核糖体上的结合位点）红霉素在核糖体上的结合位点 L22L22和和L4L4形成的门防就是红霉素结合的靶位形成的门防就是红霉素结合的靶位点之一。点之一。通过两种放射性标记了的红霉素衍生物通过两种

12、放射性标记了的红霉素衍生物与核糖体结合实验发现与核糖体结合实验发现L22L22及及L4L4上有放射性，上有放射性，并且还发现蛋白质并且还发现蛋白质L15L15能脱离能脱离50S 50S 大亚基在大亚基在溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微溶液中与红霉素作用，但结合作用较为微弱。弱。2 2）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制）红霉素抑制核糖体翻译作用的机制 红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效红霉素抑制核糖体的翻译作用实际上通过两个效应实现的：应实现的：一是一是红霉素可抑制蛋白合成延伸；红霉素可抑制蛋白合成延伸；二是二是红霉素能促进肽酰红霉素能促进肽酰tRNAtRNA的脱落，也就是当的脱落，也

13、就是当AA-tRNAAA-tRNA结合到核糖体结合到核糖体A A位并与位并与P P位上的肽链形成肽位上的肽链形成肽键时，红霉素能阻断肽酰键时，红霉素能阻断肽酰tRNAtRNA（ptRNAptRNA）从核糖体）从核糖体A A位到位到P P位的转位，并刺激位的转位，并刺激ptRNAptRNA 从核糖体上脱落，从核糖体上脱落，脱落下来的脱落下来的ptRNAptRNA会被会被ptRNAptRNA水解酶降解释放出未水解酶降解释放出未成熟的肽链。成熟的肽链。二、链阳性菌素的协同作用机制二、链阳性菌素的协同作用机制链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用 组分组分MIC(ml

14、MIC(ml/L)/L)CFUCFU蛋白质合成蛋白质合成抑制模式抑制模式A A或或B B100100不变不变可逆可逆A+BA+B1 1降低降低1010-2-2 1010-3-3不可逆不可逆链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳菌素链阳菌素A A和和B B组分在体内的协同作用组分在体内的协同作用链阳性菌素独特的作用机制表现为链阳性菌素独特的作用机制表现为:1)1)与核糖体非共价结合的强度异常大与核糖体非共价结合的强度异常大;2)2)当其当其A A组分与组分与50S 50S 亚基结合后能够诱导产生亚基结合后能够诱导产生永久性即使永久性即使A A组分去除的构像变

15、化，这种变组分去除的构像变化，这种变化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入化一直保持到核糖体解离至亚基准备进入第二次循环。第二次循环。链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：链链阳性菌素链链阳性菌素A A起着阻断底物附着于肽酰转移酶中起着阻断底物附着于肽酰转移酶中心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而心的供位和受位，即起着阻断肽链延长的开始；而链阳性菌素链阳性菌素B B和其它一些大环内酯类抗生素一样阻和其它一些大环内酯类抗生素一样阻断蛋白链的延长；断蛋白链的延长；另外，链阳性菌素另外，链阳性菌素A A仅能结合在仅能结合在50S50S中不含

16、氨基酰中不含氨基酰tRNAtRNA的的A A位和位和P P位，这种结合后能够诱导核糖体位，这种结合后能够诱导核糖体产产生永久性的构像变化并产生一个多余的生永久性的构像变化并产生一个多余的60S60S亚基亚基（这可能是由（这可能是由70S70S亚基分离而来），从而增加对亚基分离而来），从而增加对B B组组分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素分的特殊亲和力，使达到杀菌作用，而链阳性菌素B B和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖和其它大环内酯类抗生素能够在任何步骤与核糖体结合。体结合。因此，链阳性菌素因此，链阳性菌素A A 和和B B的混合物就是通过这种双的混合物就是通过这种双重代谢阻断来达到抗菌作用的。重代谢阻断来达到抗菌作用的。链阳性菌素对链阳性菌素对50S50S核糖体表现有特殊的作用机制：核糖体表现有特殊的作用机制：喹奴普丁喹奴普丁-达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特达福普丁对金黄色葡萄球菌表现有特殊的抗生素后效应，殊的抗生素后效应，它不仅在细菌的对数生长期，它不仅在细菌的对数生长期，同时在迟滞期也有抗生素后效应同时在迟滞期也有抗生素后效应（0.40.46.96.9小时）小