地高辛—即将谢幕房颤心率控制药物.ppt

1、地高辛即将谢幕的房颤心率控制药物洋地黄类药物的发现 William Withering (1741-1799)英国植物学家、化学家、医生、因发现洋地黄而闻名。地高辛的作用机制内源性和外源性洋地黄 抑制Na+-K+-ATP酶心肌细胞心肌细胞 血流动力学效应血流动力学效应迷走神经迷走神经神经激素效应神经激素效应电生理效应电生理效应Na+-Ca+交换细胞内钙升高NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶功能酶功能异常与治疗窗异常与治疗窗?地高辛的电生理效应：通过抑制迷走神经传入神经纤维的钠/钾-腺嘌呤核苷三磷酸酶（Na+/K+-ATPase），增加迷走神经张力，降低窦房结的自律性，减慢房室结传导速度，延

2、长有效不应期，从而减慢房颤时的心室率；另外还可通过缩短心房不应期，使心房率加快，隐匿传导增加而减慢心室率。虽然洋地黄作为房颤治疗的一种重要药物，已经有200多年的历史。近年来人们对洋地黄类药物的疗效有了不同观点：地高辛：心房颤动治疗中的误区地高辛：心房颤动治疗中的误区即将谢幕的房颤心率控制药物1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗 2：地高辛与房颤伴心衰的治疗：地高辛与房颤伴心衰的治疗3：地高辛临床应用的风险：地高辛临床应用的风险 4：指南中地高辛的地位变化指南中地高辛的地位变化1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗1.1严格还是宽松的心室率控制：严格还是宽松的心室率控制：在房颤治疗中

3、应该严格还是宽松的心率控制曾经存在房颤治疗中应该严格还是宽松的心率控制曾经存在争议，近年来的临床试验结果已倾向不再对心室在争议，近年来的临床试验结果已倾向不再对心室率进行严格控制。率进行严格控制。Cooper等的等的AFFIRM试验和试验和VanGelder等在等在RACE试验对严格或宽松的心率控制试验对严格或宽松的心率控制策略对房颤治疗中的效果进行了评价，结果提示严策略对房颤治疗中的效果进行了评价，结果提示严格的心率控制与心血管疾病住院率的降低及总体生格的心率控制与心血管疾病住院率的降低及总体生存率的提高并无关联。且采用宽松的心率控制策略存率的提高并无关联。且采用宽松的心率控制策略患者依从性

4、更好患者依从性更好没有必要为了严格的心率控制没有必要为了严格的心率控制使用地高辛！使用地高辛！1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗1.2地高辛有限的心率控制作用地高辛有限的心率控制作用地高辛通过增加迷走神经的敏感性来减慢心地高辛通过增加迷走神经的敏感性来减慢心率，所以对控制安静状态下心室率较好，但率，所以对控制安静状态下心室率较好，但在紧张和应激等情况下，房室结主要接受交在紧张和应激等情况下，房室结主要接受交感神经的控制，因此地高辛对于运动时心室感神经的控制，因此地高辛对于运动时心室率控制不理想。率控制不理想。1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗地高辛不能控制运动时房颤心率，在地高

5、辛不能控制运动时房颤心率，在房颤治疗中应用范围局限！房颤治疗中应用范围局限！1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗1.3地高辛增加房颤易感性地高辛增加房颤易感性地高辛地高辛对于房颤并无转律作用。相反，由于地高辛提升迷对于房颤并无转律作用。相反，由于地高辛提升迷走神经张力，缩短了心房动作电位不应期的时程，导致心房走神经张力，缩短了心房动作电位不应期的时程，导致心房对颤动更为敏感，反而增加房颤发生的概率。对颤动更为敏感，反而增加房颤发生的概率。有研究把房颤电复律后的患者分为两组，地高辛组患者房颤有研究把房颤电复律后的患者分为两组，地高辛组患者房颤的复发概率是对照组患者的的复发概率是对照组患者的

6、2.3倍，并且房颤发作时程更长倍，并且房颤发作时程更长(EurHeartJ,2006)。2地高辛与房颤伴心衰的治疗地高辛与房颤伴心衰的治疗2.12005年发表在年发表在JAmCollCardiol第第3期的地期的地高辛大规模临床研究高辛大规模临床研究DIG试验：入选了试验：入选了6800例收缩例收缩性心衰患者，其中性心衰患者，其中50%以上随机进入有安慰剂对照以上随机进入有安慰剂对照的洋地黄试验组。的洋地黄试验组。DIG试验表明，试验表明，洋地黄制剂的应洋地黄制剂的应用没有减少合并心力衰竭的房颤患者的全因死亡率，用没有减少合并心力衰竭的房颤患者的全因死亡率，在关注全因死亡率的时代，试验一级终点

7、未达标，在关注全因死亡率的时代，试验一级终点未达标，导致地高辛在各大指南中不再被推荐作为一线治疗导致地高辛在各大指南中不再被推荐作为一线治疗房颤心衰的药物。房颤心衰的药物。2地高辛对房颤伴心衰的治疗地高辛对房颤伴心衰的治疗2.2 房颤的血流动力学影响：房颤的血流动力学影响：地高辛因其减慢心率及正性肌力作用应用于地高辛因其减慢心率及正性肌力作用应用于房颤伴有收缩功能不全的心衰患者。然而地房颤伴有收缩功能不全的心衰患者。然而地高辛并不能降低患者活动或交感兴奋时的心高辛并不能降低患者活动或交感兴奋时的心室率，也就是不能提高患者的生活质量。室率，也就是不能提高患者的生活质量。2地高辛对房颤伴心衰的治疗

8、地高辛对房颤伴心衰的治疗 Fauchier等入组了1269例房颤合并心衰的患者，其中402例单独应用地高辛控制心室率，260例单独应用倍他乐克片，189例合用两种药物，其余则使用安慰剂治疗。结果提示，单独应用地高辛并没有带来更高的存活率（P=0.55），而联用受体阻滞剂不仅可以有效控制静息和运动状态下心室率，还可以降低死亡率(AmJCardiol，2009)2地高辛对房颤伴心衰的治疗地高辛对房颤伴心衰的治疗 欧洲心脏病学会房颤指南中提出，欧洲心脏病学会房颤指南中提出，受体阻滞剂在受体阻滞剂在房颤伴心衰患者心室率的控制方面效果优于洋地黄房颤伴心衰患者心室率的控制方面效果优于洋地黄制剂，且与单独应

9、用地高辛相比，制剂，且与单独应用地高辛相比，受体阻滞剂配受体阻滞剂配合地高辛使用可降低死亡率。合地高辛使用可降低死亡率。美国心脏病学学会美国心脏病学学会/美国心脏协会房颤指南指出，如美国心脏协会房颤指南指出，如今地高辛仅用于合并心衰、左室功能障碍或者静息今地高辛仅用于合并心衰、左室功能障碍或者静息状态下需要控制心室率的患者。状态下需要控制心室率的患者。虽然地高辛对于房颤合并心衰患者具有一定的疗效，虽然地高辛对于房颤合并心衰患者具有一定的疗效，但仅推荐作为但仅推荐作为受体阻滞剂治疗心衰的辅助用药。受体阻滞剂治疗心衰的辅助用药。2地高辛对房颤伴心衰的治疗地高辛对房颤伴心衰的治疗地高辛并不能提高房颤

10、心衰患者的运动耐量，地高辛并不能提高房颤心衰患者的运动耐量，不能降低死亡率，在房颤合并心衰的治疗中不能降低死亡率，在房颤合并心衰的治疗中也受到限制。也受到限制。3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险3.1地高辛是一种治疗窗非常窄的药物地高辛是一种治疗窗非常窄的药物,像所有离子像所有离子通道的抗心律失常药物一样，地高辛过量可引起缓通道的抗心律失常药物一样，地高辛过量可引起缓慢或快速性心律失常。在合并低钾、低镁血症以及慢或快速性心律失常。在合并低钾、低镁血症以及甲状腺功能减退的患者更容易发生甲状腺功能减退的患者更容易发生3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险 房颤患者通常应用多种药物联合治

11、疗，尽管房颤患者通常应用多种药物联合治疗，尽管地高辛并不通过肝脏地高辛并不通过肝脏CYP-450系统代谢，而系统代谢，而与其他房颤治疗常用药物的相互作用依然存与其他房颤治疗常用药物的相互作用依然存在。研究显示，在给予决奈达隆治疗永久性在。研究显示，在给予决奈达隆治疗永久性房颤的患者中合用地高辛，地高辛血药浓度房颤的患者中合用地高辛，地高辛血药浓度可增加可增加33%。另外还有包括胺碘酮、普罗帕。另外还有包括胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米等在内的许多药物通过与地高酮、维拉帕米等在内的许多药物通过与地高辛相互作用提高其血药浓度。辛相互作用提高其血药浓度。地高辛相关研究-8 Rathore SS,Curt

12、is JP,Wang Y,et al.JAMA.2003;289:871-878.2003年年Rathore等发现不同血清地高辛浓度对心衰患者的全因死亡率有不同的影等发现不同血清地高辛浓度对心衰患者的全因死亡率有不同的影响。当响。当SDC 0.5-0.9ng/ml时，死亡率明显降低，此后患者死亡率随着血清地高辛时，死亡率明显降低，此后患者死亡率随着血清地高辛浓度的升高而逐渐升高。浓度的升高而逐渐升高。3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险在地高辛临床试验中看到，只有密切监测地高辛血在地高辛临床试验中看到，只有密切监测地高辛血浓度并保持在低水平时才能看到它的获益。浓度并保持在低水平时才能看到

13、它的获益。尽管传统的地高辛血药浓度被界定为尽管传统的地高辛血药浓度被界定为0.8-2ng/ml，2009年年ACC/AHA指南推荐心衰患者地高辛血药浓指南推荐心衰患者地高辛血药浓度应维持在度应维持在0.5-1ng/ml。而在现实世界中，要精确控制其血浓度是具有挑战而在现实世界中，要精确控制其血浓度是具有挑战性的工作，因为需要增加一支专门监测地高辛血浓性的工作，因为需要增加一支专门监测地高辛血浓度的队伍度的队伍。3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险3.2地高辛的药代动力学特点是半衰期长，起效缓地高辛的药代动力学特点是半衰期长，起效缓慢，通过肾脏排泄，与许多药物存在交互作用，慢，通过肾脏排泄

14、，与许多药物存在交互作用，而而多数房颤患者常合并其他疾病、同时服用其他药物多数房颤患者常合并其他疾病、同时服用其他药物。房颤患者中高龄肾功能不全患者所占比例较高，假房颤患者中高龄肾功能不全患者所占比例较高，假如剂量应用不当且不对血药浓度及血钾水平动态监如剂量应用不当且不对血药浓度及血钾水平动态监测，易造成地高辛在体内的蓄积，增加药物中毒的测，易造成地高辛在体内的蓄积，增加药物中毒的风险，对于终末期肾病的患者更是如此。风险，对于终末期肾病的患者更是如此。3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险3.3虽然有试验表明地高辛能改善二级终点结虽然有试验表明地高辛能改善二级终点结果，例如改善生活质量或住

15、院率，但没有试果，例如改善生活质量或住院率，但没有试验表明地高辛能够减少全因死亡率。验表明地高辛能够减少全因死亡率。而而地高辛地高辛能否为房颤患者带来较好的预后正能否为房颤患者带来较好的预后正受到质疑受到质疑3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险地高辛可能增加房颤患者的死亡率地高辛可能增加房颤患者的死亡率Whitbeck等利用等利用AFFIRM试验的数据，通过多元比试验的数据，通过多元比例危险率模型技术，充分结合患者生存率、临床基例危险率模型技术，充分结合患者生存率、临床基线数值变化等因素，分析后指出无论是否合并心力线数值变化等因素，分析后指出无论是否合并心力衰竭，应用地高辛治疗房颤患者的

16、全因死亡率、心衰竭，应用地高辛治疗房颤患者的全因死亡率、心血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加血管病死亡率及心律失常死亡率将分别增加37%、35%和和61%（EurHeartJ，2012，Nay27）。）。1：地高辛与房颤的治疗：地高辛与房颤的治疗地高辛可能增加房颤患者的死亡率地高辛可能增加房颤患者的死亡率GjesdaI等研究等研究SPORTIFIIIandVdata发现，应用发现，应用地高辛进行治疗的房颤患者，较对照组死亡率更高，地高辛进行治疗的房颤患者，较对照组死亡率更高，为为255/3911（6.5%）对）对141/3418（41）（Heart，2008）。）。另一项另一项30例非瓣膜病房颤患者的对照实验发现，地例非瓣膜病房颤患者的对照实验发现，地高辛组患者血浆内皮选择素的水平及血小板活化程高辛组患者血浆内皮选择素的水平及血小板活化程度较对照组明显升高度较对照组明显升高(HeartRhythm，2005)，提，提示房颤患者应用洋地黄类药物可能导致更多卒中及示房颤患者应用洋地黄类药物可能导致更多卒中及心血管事件的发生。心血管事件的发生。3地高辛临床应用的风险地高辛临床应用的风险2