免疫学移植免疫.ppt

1、移移 植植 免免 疫疫河南科技大学免疫学教研室 李智涛李智涛公元公元公元公元4 4 4 4世纪罗马教堂世纪罗马教堂世纪罗马教堂世纪罗马教堂概概 述述o移植移植 TransplantationTransplantationo 用正常的细胞、组织或器官置换病变的或用正常的细胞、组织或器官置换病变的或功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重功能缺损的细胞、组织或器官，以维持和重建机体的生理功能的一种医疗手段。建机体的生理功能的一种医疗手段。o是目前治疗多种是目前治疗多种终末期疾病的有效手段终末期疾病的有效手段。o已经取得巨大进步已经取得巨大进步n肾、心、骨髓和角膜肾、心、骨髓和角膜肾、心、骨髓和角膜肾

2、、心、骨髓和角膜 5 5 5 5年生存率年生存率年生存率年生存率 70-90%70-90%70-90%70-90%oo肾移植肾移植肾移植肾移植10101010年生存率达到年生存率达到年生存率达到年生存率达到60%60%60%60%n肺和肝肺和肝肺和肝肺和肝 5 5 5 5年生存率年生存率年生存率年生存率 40-50%40-50%40-50%40-50%o移植物（移植物（graftgraft）o 移植术中被转移的器官、组织和细胞移植术中被转移的器官、组织和细胞o供者（供者（donordonor）o 提供移植物（提供移植物（graftgraft）的个体）的个体o受者（受者（recipientrec

3、ipient）/宿主（宿主（hosthost）o 接受移植物的个体接受移植物的个体移植的分类o根据移植物的不同，分为根据移植物的不同，分为细胞移植细胞移植、组织组织移植移植或或器官移植器官移植o根据移植物植入体内的解剖位置，可分为根据移植物植入体内的解剖位置，可分为原原位移植位移植，旁位移植旁位移植和和异位移植异位移植o根据移植物来源和供受者之间的遗传背景的根据移植物来源和供受者之间的遗传背景的差异，可分为差异，可分为自体移植自体移植(autograft)(autograft)、同同基因移植基因移植(syngraft)(syngraft)、同种异基因移植同种异基因移植(allograft)(a

4、llograft)、和、和异种移植异种移植(xenograft)(xenograft)自体移植自体移植自体移植自体移植同种同基因移植同种同基因移植同种同基因移植同种同基因移植同种异基因移植同种异基因移植同种异基因移植同种异基因移植异种移植异种移植异种移植异种移植移植物抗原刺激受者的免疫系统移植物抗原刺激受者的免疫系统移植物抗原刺激受者的免疫系统移植物抗原刺激受者的免疫系统/受者组织抗原刺激移受者组织抗原刺激移受者组织抗原刺激移受者组织抗原刺激移植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为植物中的免疫细胞诱发的免疫应答称为移植排斥反应移植

5、排斥反应同种异型移同种异型移植排斥反应植排斥反应 第一节第一节同种异体移植排斥反应的类型同种异体移植排斥反应的类型o宿主抗移植物反应宿主抗移植物反应（Host versusHost versus graft graft reaction,reaction,HVGRHVGR）n实质器官移植术后实质器官移植术后实质器官移植术后实质器官移植术后o移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（graft versusgraft versus hosthost reaction,reaction,GVHRGVHR）n骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后骨髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后骨

6、髓移植后及胸腺、脾脏等移植术后n n供者供者供者供者T T T T细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害细胞导致宿主皮肤、肝脏、肠道上皮细胞等损害一、宿主抗移植物反应（一、宿主抗移植物反应（HVGR）o实质性器官移植术后，受者免疫系统识别移植物抗原并产生应答，进而发生的排斥反应o根据排斥反应发生的时间、强度、机制和病理特征，将其分为：超急性排斥、急性排斥和慢性排斥超急性排斥（hyperacute rejection）o数分钟24小时内o多见于反复输血、多次妊娠、长期血透或再次移植o机制：事先存在同种异型抗原

7、的抗体，AgAb 激活补体，损伤血管内皮，出血、水肿、血管内凝血和血栓形成，移植物缺血、变性和坏死o免疫抑制剂效果不佳急性排斥（acute rejection）o术后数天到2周出现，80-90%发生于术后一个月内。最常见o移植物实质性损伤伴有大量巨噬细胞和淋巴细胞浸润o以细胞免疫为主：T细胞通过直接识别的方式被激活，CD8+CTL为主，CD4+Th1介导的迟发型超敏反应为辅急性排斥（acute rejection）o机制n受者CD8+CTL被激活，直接杀伤表达同种异型MHC-抗原的移植物细胞n受者CD4+Th1被供者APC表面抗原肽-供者MHC-复合物激活，型超敏反应性炎症n激活的巨噬细胞、嗜

8、酸性粒细胞、NK和NKT细胞参与损伤n后期，可产生抗体，激活补体，参与损伤o免疫抑制剂治疗 效果良好慢性排斥（chronic rejection）o移植术后数周，数月甚至数年o在急性排斥基础上产生，病程缓慢，移植器官的功能进行性衰退，甚至丧失o病理：组织细胞损伤、纤维增生、血管内膜平滑肌及内皮增生引起血管狭窄，器官功能丧失o免疫抑制剂效果不佳慢性排斥（chronic rejection）o免疫损伤机制：血管慢性排斥，血管内皮损伤n受者CD4+Th1细胞通过间接识别机制被血管内皮细胞HLA激活，引起超敏反应；Th2细胞辅助B细胞产生抗体，引起血管内皮损伤n急性反应反复发作，轻微损伤内皮细胞并分泌

9、多种生长因子，增生，血管硬化o非免疫机制：诱因：供者年龄过大，过小并发症（感染，高血压，糖尿病）缺血时间长及再灌注损伤免疫抑制剂的毒副作用二、移植物抗宿主反应（二、移植物抗宿主反应（GVHR）o骨髓移植后及胸腺、脾脏和新生儿接受大量输血等移植术后o发生后一般难以逆转o发生GVHR的条件n受者与供者间HLA或mHA型别不同n移植物中含有足够数量的免疫细胞，尤其是成熟T细胞n移植受者处于免疫无能或免疫功能极度低下状态（被抑制或免疫缺陷）移植物抗宿主反应（移植物抗宿主反应（GVHR）机制）机制oGVHR的发生机制n诱导GVHR发生的抗原（HLA，mH）HLA-C，DQB1，HA-1n损伤机制：骨髓移

10、植物中成熟T细胞被宿主的异型组织相容性抗原激活，增殖分化为效应T细胞，循环至全身，攻击宿主组织和器官n引起宿主皮肤、肠道和肝脏等多器官上皮细胞坏死，皮肤肠道粘膜剥脱，继发感染。多器官纤维化和萎缩，功能进行性丧失，危及生命。三、排斥反应的特殊情况三、排斥反应的特殊情况o机体的某些部位易于接受同种乃至异种组织器官移植，而不发生或仅发生轻微的排斥反应，这些部位成为免疫赦免区免疫赦免区（immunologically privileged site）o角膜、眼前房、软骨、脑、胎盘滋养层、某些内分泌腺、胸腺免疫赦免区的机制o缺失输入血管或淋巴管o特殊的屏障：如血脑屏障o免疫原性较弱：如软骨o组织细胞高表

11、达FasL第二节第二节同种异体移植排斥反应的发生机制同种异体移植排斥反应的发生机制一、引起同种异型移植排斥反应的抗原o主要组织相容性抗原（MHC）o次要组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen，mHA抗原）n性相关的mHA抗原n常染色体编码的mHA抗原o其它参与排斥反应的抗原n人类ABO血型抗原n组织特异性抗原二、同种异型抗原识别机制二、同种异型抗原识别机制o特点特点o 具有特异性和免疫记忆具有特异性和免疫记忆o 主要由主要由MHC分子诱导产生分子诱导产生o 主要由主要由T细胞介导细胞介导6 6天天移植后移植后6天天识别同种异型抗原的细胞o受、供者双方的

12、APC、T和B细胞o供者的APC、T和B细胞被称作过客白细胞（passenger leukocyte）间接识别o受者T细胞对自身APC提呈的供者MHC同种异型抗原肽的识别方式o持续时间长，主要在急性排斥反应的中晚期及慢性排斥中起主要作用oCD4+Th1细胞引起迟发型超敏反应oCD4+Th2细胞协助B产生抗体oCD8+T细胞不起作用，自身MHC限制性识别方式识别方式间接识别间接识别直接识别o受者的同种反应性T细胞可以直接识别供者APC表面呈现的MHC分子，产生免疫应答引发排斥反应，是一种移植所特有的抗原提呈和识别方式o特点：发生快，强度大。在早期急性反应中起主要作用oCD8+CTL细胞起主要作用

13、直接识别直接识别受者受者受者受者T T T T细胞细胞细胞细胞自身自身MHCMHC分子分子抗原肽抗原肽Y Y同种同种MHCMHC分子分子抗原肽抗原肽X XTCRTCR对同种对同种MHCMHC分子间交叉识别分子间交叉识别同种抗原反应性的同种抗原反应性的同种抗原反应性的同种抗原反应性的T T T T细胞克隆约占细胞克隆约占细胞克隆约占细胞克隆约占T T T T细胞库总数的细胞库总数的细胞库总数的细胞库总数的1 1-10-10受者受者受者受者T T细胞细胞细胞细胞效应机制o细胞免疫效应o体液免疫效应o非特异性效应防治原则防治原则o选择合选择合ABOABO血型抗原一致血型抗原一致适供者适供者o使用免疫

14、抑制药物使用免疫抑制药物oo 环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺、环磷酰胺、CsACsACsACsA、FK506FK506FK506FK506、mAbmAbmAbmAb（Anti-CD3Anti-CD3Anti-CD3Anti-CD3、CD25CD25CD25CD25、CD4CD4CD4CD4、CD8CD8CD8CD8、AMAMAMAM、TCRTCRTCRTCR）o诱导免疫耐受诱导免疫耐受oo 大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者大量输入可溶性供者MHCMHCMHCMHC分子或其中的关键性基序，诱分子或其中的关键性基序，诱分子或其中的关键性基序，诱分子或其中的关键性基序，诱导特异性

15、导特异性导特异性导特异性T T T T细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受细胞凋亡乃至耐受oo 大量输入可溶性大量输入可溶性大量输入可溶性大量输入可溶性CTLA-4CTLA-4CTLA-4CTLA-4，以阻断，以阻断，以阻断，以阻断B7B7B7B7与与与与CD28CD28CD28CD28的相互作用，的相互作用，的相互作用，的相互作用，诱导诱导诱导诱导T T T T细胞无能细胞无能细胞无能细胞无能oo 阻断协同刺激分子诱导阻断协同刺激分子诱导阻断协同刺激分子诱导阻断协同刺激分子诱导T T T T细胞无能细胞无能细胞无能细胞无能o移植物和受者的预处理o移植后免疫监测 问问 题题o根据移植物来源和遗传背景移植分为根据移植物来源和遗传背景移植分为哪几类？哪几类？o引起同种异型移植排斥反应的抗原有引起同种异型移植排斥反应的抗原有哪些？哪些？o同种异型移植排斥反应的识别机制同种异型移植排斥反应的识别机制（直接识别、间接识别直接识别、间接识别）o同种异型移植排斥反应的类型（同种异型移植排斥反应的类型（HVGRHVGR、GVHRGVHR）o同种异型移植排斥反应的防治原则同种异型移植排斥反应的防治原则