复发性流产合并甲状腺疾病的诊治完整版Word文档下载推荐.docx

1、近年来较多的硏究发现， 甲状腺功能异常不但可改变女性的内分泌环境和免疫状态,引起月经 紊乱，影响卵巢功能及降低子宫内膜容受性，造成其生育能力的降低， 而且与流产、早产等妊娠结局密切相关。临床上常见的甲状腺疾病主 要包括甲状腺功能亢进症（甲亢）、临床甲状腺功能减退症（甲减）、 亚临床甲状腺功能减退症（亚临床甲减）、甲状腺抗体阳性的甲状腺 自身免疫性疾病等,其中以甲减较为多见。2甲亢与RSA2.1流行病学及研究现状 甲状腺功能亢进症是由于甲状腺组织 增生、功能亢进，产生和分泌甲状腺激素过多所引起的一组临床综合 征，主要包括毒性弥漫性甲状腺W（ Graves病）和妊娠期甲亢综合征。 实验室检查结果表

2、现为三碘甲腺原氨酸（T3 ）、T4、游离三碘甲状腺 原氨酸（FT3 ）、游离甲状腺素（FT4 ）升高，同时伴促甲状腺激素仃SH） 下降。0.2% 0.7%的妊娠期女性存在甲亢。最近的一项关于妊娠期甲 状腺疾病患病率的系统回顾和荟萃分析显示，临床甲亢患病率在孕早 期和孕中期分布为 0.91%（ 95%CI 0.57% 1.29% ）、0.65%（ 95%CI 0.04% 1.48% ）；亚临床甲亢患病率分别为2.18%（ 95%CI0.87% 3.72% ）、0.98% （ 95%CI 0.30% 1.81% ）。硏究证实，未经治疗 的临床甲亢孕妇罹患自然流产、充血性心力衰竭、早产、子痫前期和

3、胎儿生长受限的概率显著升高，且増加围产期相关并发症的发生率和 病死率。也有硏究显示，胎儿暴露于过多的甲状腺激素，可能増加日 后癫痫和神经行为异常风险。通过对妊娠期间甲亢的治疗可改善妊娠 预后。2.2甲亢导致RSA的机制2.2.1能量代谢失衡 甲亢患者血循环中较高水平的甲状腺激素作用于全身组织，能増加机体神经及肌肉的兴奋性，使机体耗氧増加, 外周血管痉挛，诱发宫缩，继而导致流产。另外,甲状腺激素分泌过 多会抑制垂体分泌促性腺激素，影响三竣酸循环的氧化磷酸化过程， 使三磷酸腺苜（ATP ）储存不足，导致胎盘功能低下，从而导致流产。2.2.2人体绒毛膜促性腺激素（hCG ）相关性甲亢 胎盘来源的 h

4、CG与TSH具有相同的娅单位、相似的卩亚单位和受体亚单位，所 以具备TSH活性。过量的hCG能够对孕妇体内甲状腺激素合成产生 影响，使体内TSH水平进一步降低，诱发妊娠女性全身能量代谢障碍、 胎盘功能低下，从而导致流产的发生。2.3 甲亢的诊断2.3.1病史 主要包括个人及家族甲状腺疾病史，是否有月经异常、流产、早产史等不良妊娠史。2.3.2临床表现 主要包括甲状腺弥漫性肿大，高甲状腺素代谢症 候群（潮红、心率快、易激动、失眠、体重减轻、低钾周期性麻痹等）， 甲亢性心脏病（快速型心律失常、房颤、充血性心衰等），突眼症（浸 润性和非浸润性）等。2.3.3实验室检查 美国甲状腺协会（ATA） 20

5、17版妊娠和产后甲状腺疾病的诊断和管理指南及中国妊娠和产后甲状腺疾病诊 治指南（第2版）均推荐，在诊断妊娠期甲状腺功能异常时，本单 位或者本地区需要建立方法特异和妊娠期（早、中、晩期）特异的血 清甲状腺功能指标（TSH、FT4、TT4）参考范围。依据美国临床生化 研究院（NACB ）的标准，妊娠期甲状腺功能参考范围的制定应选择 碘适量地区、单胎、既往无甲状腺疾病、甲状腺自身抗体阴性、无甲 状腺肿大的妊娠妇女进行制定，参考范围是第2.5 97.5百分位数。 目前，最为适宜的诊断指标为血清TSH测定，非妊娠状态时TSH水 平一般为0.44.0mU/L ,妊娠状态下血清TSH的参考值上下限会出 现不

6、同程度的下降,且妊娠不同时期的正常参考值也会有所变化。孕 早期血清TSH 4 mU/L时与流产显著相关，但当TSH水平在2.5 4 mU/L时与流产 的关系不充分。指南还提到当TSH在孕期正常参考值之外时，妊娠期 亚临床甲减与不良妊娠结局相关，但并没有证据表明孕前TSH水平介 于2.5-4 mU/L之间会引起流产等不良妊娠结局。3.2甲减导致RSA的机制3.2.1甲状腺抗体异常 甲减导致RSA的机制尚未完全阐明，甲 减主要由甲状腺自身免疫性疾病引起，临床型甲减患者甲状腺抗体阳 性率为80%。甲状腺抗体中的TGAb与RSA密切相关，TGAb可以 与胎盘及滋养层细胞抗原结合，影响胚胎种植和生长发育

7、，从而导致 流产。甲减患者TSH受体抗体水平升高，而TSH受体抗体可以竞争 性结合颗粒黄体细胞内的LH受体，从而使孕酮合成减少,导致妊娠 黄体功能不足，难以维持正常妊娠,从而诱发流产。3.2.2免疫功能失衡 甲状腺自身免疫性疾病引起自身免疫失衡可能与调节性T细胞和NK细胞数量和活性异常相关。甲状腺自身免 疫性疾病患者干扰素（IFN ）等Th1型细胞因子增多，而白介素（IL ） -4、10等Th2型细胞因子减少，从而使Th1/Th2失衡而导致流产。 另外，甲减患者TSH升高会刺激NK细胞增加，妊娠期外周血NK细 胞数量和活性升高会引起免疫耐受失衡，从而导致流产。3.3 甲减的诊断3.3.1病史

8、主要包括既往甲状腺手术、放射治疗或桥本甲状腺炎、甲状腺肿大以及TPO抗体阳性病史等。3.3.2临床表现 主要症状及体征包括乏力、声音嘶哑、黏液性水 肿、表情淡漠、言语及精神迟缓等。3.3.3实验室检查 TSH是国际上公认的诊断甲状腺功能减退的 最佳指标，可以在患者出现明显的症状体征之前进行早期诊断。非妊 娠状态时正常TSH水平一般为0.4 4.0 mU/Lo妊娠期临床甲减的诊 断标准是血清TSH大于妊娠期特异性参考范围上限，血清FT4小于妊 娠期参考范围下限。当血清TSH大于妊娠期特异性参考范围上限但 FT4正常者，可诊断为妊娠期亚临床甲减。如果不能得到TSH妊娠期 特异性参考范围，妊娠早期T

9、SH上限的切点值可以通过以下2个方法 得到：普通人群TSH参考范围上限下降22%得到的数值或者4.0mU/Lo3.4 RSA合并甲减的治疗3.4.1非妊娠状态对于既往因甲减导致RSA的育龄期女性同样 也需要在应用左旋甲状腺素（LT4 ）替代治疗，使TSH维持在正常水 平后再进行备孕，具体治疗的目标是：血清TSH 0.1 2.5 mU/L。3.4.2妊娠状态 对于TSH未控制在正常范围，但已经受孕的 RSA患者应根据患者妊娠期间甲状腺功能情况进行个体化干预。2017 版ATA指南建议：当血清TSH大于妊娠期特异性参考范围且TPOAb 阳性，推荐LT4治疗（强烈推荐，中等质量证据）；当TSH介于参

10、考 范围上限和10 mU/L z TPOAb阴性时，可考虑LT4治疗（弱推荐， 低质量证据）；当TSH10 mU/L, TPOAb阴性时，推荐LT4治疗（强烈推荐，低质量证据）；对于TSH介于2.5 mU/L和参考范围上 限的妊娠期妇女，既往有不良妊娠史或甲状腺自身抗体阳性者，可考 虑LT4治疗。治疗目标是将TSH控制在妊娠期特异性参考范围的下 1/2。如无法获得妊娠特异性参考范围，则可控制血清TSH在2.5 mU/L以下。LT4起始剂量为50 100 pg/d ,根据患者的耐受程度 增加剂量，合并心脏疾病者可缓慢增加剂量。4甲状腺自身免疫性疾病与RSA4.1流行病学及研究现状 甲状腺自身免疫

11、性疾病 （autoimmune thyroid disease , AITD ）是一种常见的器官特异性 自身免疫性疾病，是因甲状腺自身抗原刺激机体产生相应抗体，从而 引发自身免疫反应，造成机体甲状腺细胞的破坏或改变甲状腺细胞的 代谢状态，使患者产生相应的不同临床表现。包括毒性弥漫性甲状腺 肿、桥本甲状腺炎及淋巴细胞性甲状腺炎等。甲状腺自身抗体主要包 括TPOAb、TGAb以及TRAb。甲状腺自身免疫性疾病是育龄妇女中 最常见的内分泌疾病，总患病率为10% - 1 5%，而孕妇患病率为5% 20%。在对RSA病因的研究中，发现单独的甲状腺抗体阳性也可以导致流产 的发生，甲状腺自身抗体是流产的相对

12、独立危险因素之一。在纳入13 项硏究的荟萃分析中发现，甲状腺自身免疫性疾病与RSA之间存在关 联。RSA女性的甲状腺自身抗体阳性的概率增加（ORM.22 , 95%CI 0.97-18.44,3个研究；门二221厂而甲状腺自身抗体阳性的患者流 产率更高（6?二1.86 ; 95%CI 1.18-2.94 ; 10 个研究；Z7二2753 ）。4.2AITD导致RSA的机制 目前，有关甲状腺自身抗体异常导 致RSA的机制尚未完全阐明，相关硏究发现甲状腺自身抗体升高导致 流产的潜在机制主要包括母胎免疫耐受失衡和导致T细胞功能紊乱 等。4.2.1母胎免疫耐受失衡 甲状腺自身免疫会引起T细胞功能异 常

13、,引起子宫内膜免疫坏境改变，降低子宫内膜容受性从而影响胚胎 着床。动物模型证实自然流产后母胎甲状腺中发现父方来源的胚胎细 胞，因胎儿细胞微嵌合引起的甲状腺自身免疫可能诱导母体对胎儿- 胎盘免疫反应增强。另外，甲状腺自身抗体本身可能直接干扰滋养细 胞的增殖和分化。4.2.2导致T细胞功能紊乱 正常妊娠是以Th2细胞因子介导 的体液免疫为主，甲状腺自身抗体对甲状腺细胞的自身免疫主要是由 Th1细胞介导完成。甲状腺抗体阳性会促使子宫内膜的T细胞分泌的 IL-4和IL-10量减少，相对的INF分泌相对増多，而Th1相关的细 胞因子异常增多时会使免疫反应趋向于细胞免疫应答并抑制Th2细胞 因子介导的体液

14、免疫,以此引起排斥反应而使妇女自然流产的危险性 増加。4.3AITD的诊断 AITD多数起病缓慢，发病时常无特殊症状， 随舂病情发展，患者可出现甲亢或甲减等相关症状。AITD的诊断主要 依靠实验室指标，因AITD常无明显的危险因素且症状通常是非特异 性和隐匿性的，所以建议高危人群（既往有甲状腺疾病史、甲状腺手 术史；有甲状腺疾病家族史；有自身免疫性疾病个人史和家族史；不 良孕产史或RSA史的妇女）在孕前及孕期常规检查甲状腺功能及甲状 腺自身抗体，有助于早期诊断和及时合理干预。TPOAb、TGAb、TRAb 不仅是诊断AITD的重要指标，也是AITD治疗和预后判断的重要依 据。4.4RSA合并A

15、ITD的治疗 目前，有关RSA患者合并AITD时 是否治疗以及如何治疗是该领域的热点和难点。对于AITD的治疗要 结合甲状腺功能的情况，若并发甲亢或甲减,应予以抗甲亢或LT4治 疗。对于甲状腺功能正常的AITD的患者可选择LT4治疗，但目前仍存在 不同观点。近期有高质量、高证据等级的硏究发现，甲状腺功能正常 的TPOAb阳性者，LT4不能改善妊娠结局。根据2017版ATA指南, 对于仅表现甲状腺自身抗体阳性的患者，由于目前尚无充足的治疗有 效的证据，所以现有指南不推荐也不反对给予干预治疗。但在该指南 中,更强调了对单纯TPOAb阳性是否治疗应结合高危因素进行评估。 若患者既往有流产病史，可以考

16、虑LT4治疗，常用的起始剂量为25 50 pg/d （弱推荐，低质量证据）。针对仅甲状腺自身抗体的治疗， 有硏究从自身免疫性紊乱这一机制出发，采用小剂量糖皮质激素治疗, 通过比较服用小剂量泼尼松治疗前后TPOAb和TGAb水平的变化, 结果显示泼尼松能有效降低甲状腺自身抗体水平，并増加甲状腺自身 抗体相关的RSA患者妊娠成功率。同时，有学者认为对于AITD患者 可考虑静脉应用免疫球蛋白，以增加母体缺乏或分泌不足的抗独特型 抗体水平，减少发生流产风险；还可补充硒元素治疗来预防流产。但 尚缺乏循证医学证据，需要更多的大样本高质量硏究证实。5总结与展望总之，甲状腺功能异常与RSA的发生关联密切，有关妊娠前及妊娠期 甲状腺功能的筛查也日益受到重视，但规范化的诊疗体系尚未形成， 对于RSA患者中AITD的诊治尚缺乏国内统一意见及专家共识。这也 是在不远的未来我们努力的方向。临床医生应对RSA患者进行甲状腺 功能筛查，并重视对甲状腺自身抗体的检测，以便及时发现甲状腺功 能异常患者，并给予合理的治疗，以降低流产风险，减少母儿并发症 的发生率。