中药天然药物药理毒理研究探究 综述撰写格式跟要求技术指导原则Word文件下载.docx

1、51与药学专业间的相关性分析52与临床研究的相关性分析三、参考文献12四、著者附：中药、天然药物药理毒理研究综述撰写格式和要求技术指导原则起草说明13一、概述本指导原则是根据药品注册管理办法的有关要求，结合我国中药、天然药物研发的实际情况而制订。本指导原则旨在通过对中药、天然药物药理毒理申报综述资料的格式和内容等方面的要求，规范药理毒理综述资料，引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识。本指导原则根据中药、天然药物注册分类不同类别及药理毒理申报资料的要求对申报临床的药理毒理综述资料统一进行要求。撰写该综述时可根据不同的申报类别，按申报项目的不同要求撰写相应的内容

2、。该指导原则主要内容包括药理毒理主要研究结果综述和分析及评价两大部分。二、撰写格式和要求（一）主要研究结果综述对主要研究结果的综述部分建议按以下内容进行全面、简要的描述，不建议写成对试验结果的简单罗列，不必有具体试验表格及数据等。建议对药效学试验结果或毒理学研究结果以列表的形式进行归纳总结。1研发背景简要说明文献情况（如果有临床应用史需描述有无不良反应报道及相关的研究进展情况）简要说明前期是否进行过基础研究或筛选研究，若有相关研究，简述主要研究结果。简要说明是否有相关研究成果（奖项、论文、专利等）。2主要药效学试验21试验方法和结果总结简要说明所选择的实验模型及其适用于受试物功能主治的依据，重

3、点描述主要药效学试验结果。试验结果可按照先主要、后次要，先体内、后体外试验的顺序，主要包括：动物、剂量组别（给药途径、时间、频次、剂量，相当于临床人用量的倍数关系等）、阳性组设立及主要试验结果等。建议将试验结果以表格的方式列出，参见表1。表1药效学研究总结试验项目模型选择给药情况剂量/浓度途径时间与临床拟用量的关系主要研究结果1222作用机制的研究若为未在国内上市销售的有效成分，需明确是否进行了有关作用机制的研究，简述其主要研究结果。若有相应的国内、外文献报道，简要描述主要文献结果。3一般药理研究简要描述动物、剂量组别（给药时间、途径、剂量，相当于药效学剂量的关系）及主要试验结果等。建议将试验

4、结果以表格的方式列出，参见表2。表2一般药理学研究总结试验项目动物给药情况与药效学起效主要研究结果选择剂量途径时间/频次剂量/临床拟用量的关系精神神经系统一般行为自主活动机能协调催眠协同其他心血管呼吸系统心血管呼吸4急性毒性试验分别简要描述不同种属动物或不同给药途径下所进行的急性毒性试验，包括动物、给药剂量（与临床拟用剂量的倍数关系）和给药途径。对试验结果的描述应包括：毒性表现（何种毒性反应及程度、是否有毒效关系、出现毒性的最低剂量或毒性出现时间、持续时间及恢复时间）、死亡情况（死亡出现时间，死亡前动物表现，死亡后解剖及病理检查情况）、肉眼及病理检查情况，半数致死量（LD50）或最大耐受量（M

5、TD）。尽量描述性别差异及毒性靶器官。5长期毒性试验分别描述不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）的长期毒性试验，包括动物种属、剂量组别（相当于临床拟用量的倍数）、给药途径、给药周期、主要观察指标及主要试验结果（如一般表现，体重、进食量，心电图变化，血液学，尿常规，血生化，骨髓象，脏器重量或系数，组织病理学检查；动物死亡情况，包括死亡前表现、死亡动物的检测结果；以及其他需要特殊观察指标的结果）等。明确无毒剂量、中毒剂量及毒性靶器官，量效及时效关系。6过敏性、溶血性和局部刺激性、依赖性试验61溶血性试验简要描述体外和/或体内试验方法、受试物（是否为拟临床用制剂、批次）、溶剂对照的设立、试验结果（溶血

6、发生的时间及试管号）。若出现红细胞凝聚现象，是否做了进一步观察。简要描述静脉给药的长期毒性试验中是否观察了相关指标的改变，如红细胞、网织红细胞、胆红素、尿蛋白、骨髓象等。62刺激性试验621血管及肌肉刺激性试验简要描述试验动物、剂量组别、给药方式（肌肉注射、静脉注射或滴注，给药速度，浓度，给药次数）、观察时间及试验结果（如给药局部的肉眼观察、评分情况及组织病理学检查结果等）。622皮肤刺激性试验简要描述完整及破损皮肤的制备方法、给药方式（部位、面积、固定方法、剂量或浓度、时间及频次）及试验结果（肉眼观察、评分、组织病理学检查结果，全身毒性表现，毒性发生时间及消退时间等）。63过敏性试验（全身主

7、动/被动皮肤过敏试验）简要描述试验方法，包括动物、剂量组别（含阴性及阳性对照）、致敏方式（途径、剂量、次数、抗血清制备等）、激发方式（途径、剂量）。简要描述试验结果，包括全身过敏反应的发生率和严重程度、持续及恢复时间、死亡率等，以及被动皮肤过敏反应的抗体滴度或蓝斑直径等。64依赖性试验简要描述身体依赖性试验方法及试验结果，包括自然戒断试验、替代试验、催促试验、诱导试验等。简要描述精神依赖性试验方法及试验结果，包括自身给药试验等。7致突变试验71微生物回复突变试验简要描述菌株、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S9或不加S9及受试物组）、试验方法及试验结果等。72染色体畸变试验简要描

8、述细胞、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照、加S973微核试验简要描述动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药途径、试验方法（如骨髓采样等）及试验结果等。8生殖毒性试验81一般生殖毒性试验简要描述动物、剂量组别（与临床拟用量的倍数关系）、给药途径、给药时间（如雌雄交配前连续给药时间及交配后继续给药时间）、观察指标及试验结果等。82致畸敏感期毒性试验简要描述动物、剂量组别（与临床拟用量的倍数关系）、给药途径及时期、观察时间及主要试验结果等。83围产期毒性试验主要试验结果等。9致癌试验91短期致癌试验简要描述不同的试验项目（如哺乳动物培养细胞恶性转化试验及小鼠肺肿瘤诱发短期

9、试验）的细胞或动物、剂量组别（包括空白对照、溶媒对照、阳性对照）、给药方式（与细胞接触时间及培养时间，给药途径及时间）及试验结果等。92长期致癌试验简要描述动物、剂量组别（包括溶媒或赋形剂对照，空白对照）、给药途径、给药时间及试验结果等。对上述毒理学研究结果，建议以表格的形式列出，参见表3。表3毒理学研究总结试验项目动物剂量途径时间/频次与药效学起效剂量/临床拟用急性毒性长期毒性制剂安全性刺激性血管刺激性肌肉刺激性皮肤刺激性.溶血性过敏性全身主动皮肤被动依赖性特殊毒性致突变回复突变染色体畸变致畸一般生殖毒致畸敏感期围产期致癌短期致癌长期致癌注：根据所进行的试验项目对表中内容进行填写。10药代动

10、力学试验简要描述在不同种属动物（如啮齿类及非啮齿类）所进行的药代动力学试验，包括动物、剂量组别、给药途径、动物受试状态（麻醉或清醒）、生物样本测定方法、方法学确证（特异性、灵敏度、精密度、准确度、稳定性等，标准曲线，方法学质控情况）。简要描述受试物或活性代谢产物的药代动力学主要结果：吸收（生物利用度）、分布（血浆蛋白结合率、主要分布的组织或脏器）、代谢（主要代谢产物，原形药排泄50%的受试物的代谢研究情况）、排泄（主要途径、排泄率、排泄量及各排泄途径的总排泄量）及是否为线性动力学过程，并提供以下主要药代动力学参数：如消除半衰期（T1/2）、表观分布容积（Vd）、血药峰浓度（Cmax）、血药达峰

11、时间（Tmax）、血药浓度曲线下面积（AUC）、清除率（CL）等。简要描述缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。如果进行了毒代动力学研究，则应描述相应的试验方法和结果。（二）分析及评价1有效性分析及评价重点分析各项药效学试验的量效关系（如起效剂量，有效剂量范围等）及时效关系（如起效时间，药效持续时间或最佳作用时间等），并对药理作用特点进行综合评价。2安全性分析及评价结合一般药理学试验结果，重点分析急性毒性和长期毒性试验中的毒性剂量反应关系（中毒及/或致死剂量、安全剂量或安全范围）、时间反应关系（毒性出现的时间、持续时间、恢复时间）、中毒靶器官及毒性反应的可逆程度。受试物在试验浓

12、度和/或剂量下是否具有溶血性、过敏性、局部刺激性及依赖性。重点分析致突变、生殖毒性及致癌试验中出现的阳性结果的剂量反应关系，明确其毒性作用特点。综合分析及评价各项安全性试验结果之间的相关性及种属差异性。如急性毒性和长期毒性试验所观察到的毒性反应、毒性靶器官的相关性；静脉注射的长期毒性试验结果与过敏性、溶血性及局部刺激性试验结果的相关性；体外试验和体内试验结果的相关性；啮齿类和非啮齿类动物毒性反应的差异性等。3药代动力学特征分析和评价重点分析受试物和/或活性代谢产物的药代动力学特征，如体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，特别是吸收速率和程度，药物分布的主要脏器，消除的主要途径，与血浆蛋白的结合程度

13、等。评价受试物剂量与药代动力学参数的关系（是否为线性动力学过程）。分析与评价缓、控释制剂中主要活性成分的药代动力学的缓、控释特性。4药理毒理综合分析及评价计算药效学起效剂量与毒理学安全剂量的倍数关系，及与临床拟用剂量的倍数关系，初步判断其安全范围。分析药效学、毒理学与药代动力学结果之间的相关性。如药效学作用部位、毒理学毒性靶器官及受试物分布和/或消除途径之间的关系，吸收速率与起效时间的关系，作用维持时间与药物消除速率的关系。若不同试验或文献研究结果存在不一致性，则应阐明其主要差异，分析其可能原因。5药理毒理与其他专业间的相关性分析与药学研究间的相关性分析综合分析有效性和安全性与处方、工艺及质量

14、标准之间的关系。当毒理学研究出现了与处方中药材特点不相符合，而又难以解释的毒性反应时，应结合制备工艺，分析其毒性产生的可能原因，并阐明工艺的合理性。总之，应结合药效学和毒理学研究结果，对所有可能影响有效性或引起安全性方面担忧的药学方面的因素加以考虑和分析。与临床研究间的相关性分析分析药效学试验结果与拟定的功能主治的关系，药效学有效剂量或起效剂量与拟定的临床试验剂量的关系。分析毒理学安全剂量与I期临床初始剂量的关系，提示给临床的毒性反应、毒性靶器官、中毒剂量和临床研究期间需监测的指标等。分析动物药代动力学研究结果对临床人体药代研究的参考意义。三、参考文献1药品审评中心2004年度药物研究技术指导

15、原则起草和修订工作方案22003年度中药、天然药物和化学药物有效性及安全性方面相关的指导原则（包括一般药理、急性毒性、长期毒性、溶血性刺激性、免疫毒性、药代动力学等）3中药、天然药物药理毒理专业审评意见撰写规范4中药、天然药物药代动力学会议纪要5新药申报资料形式审查要点四、著者中药、天然药物药理毒理研究综述撰写格式和要求指导原则课题研究组中药、天然药物药理毒理研究综述撰写格式和要求指导原则起草说明中药、天然药物药理毒理研究综述撰写格式和要求技术指导原则起草说明内容等方面的要求，规范申报资料，引导和提高药品注册申请人对新药研发过程及结果的综合分析能力和自我评价意识，进而逐渐提高中药、天然药物的研

16、发水平。本指导原则的正文部分包括主要研究结果综述、综合分析及评价两大部分。其中，主要研究结果综述是对药理毒理研究（药效学、毒理学及药代动力学等）结果的简要总结；综合分析及评价是对受试物的有效性、安全性及药代动力学特征的总体评价，以及药效、毒理等研究的专业之间和药理毒理专业与药学、临床专业间的相关性的综合分析及评价，这部分内容是重点应强调的内容，其主要目的是通过对药理毒理专业及与其他专业间的综合评价，引导注册申请人重视对所研发药物的综合分析与评价，重视申报前的自我评价。本指导原则的撰写思路，（1）根据目前申报该部分资料中存在的共性问题，即对主要试验结果总结的不全面，无重点；未重视各学科专业间的相

17、互联系和综合分析及评价；未重视对受试物有效性及安全性的自我综合评价及分析。因此对申报资料的薄弱之处进行了重点强调。（2）在主要研究结果综述中按药效学、一般药理学、毒理学（包括急性毒性、长期毒性、制剂安全性、特殊毒性）及药代动力学的顺序进行描述。注册申请人可根据不同注册类别的新药的不同申报资料项目的要求撰写相应的研究结果。（3）对主要研14究结果综述中的内容为达到清晰、全面、系统的目的，将各项试验需表达的重点内容以文字描述的形式综述，但并不要求写出详细的试验方法和试验结果，强调该部分的撰写不是对试验结果的简单罗列。对有效性和安全性研究结果，鼓励注册申请人以列表的形式进行全面的总结，以达到清晰、快

18、速地了解整体试验结果及了解其相关性的目的。（4）专业综合分析和评价部分，增加了药理毒理专业之间，以及药理毒理与其它学科专业间相关性分析的内容，目的是强调加强注册申请人自我评价的意识、综合分析的意识，强调在全面综述试验结果的基础上，应有针对性、有目的性地关注各专业学科间的联系，以达到提高新药研究整体水平的目的。（5）按补充申请申报的品种，有些是需要进行药理毒理研究的申请，如增加药品新的适应症或者功能主治、延长用药周期、改变用药剂量（特别是增加用药剂量）、改变用药人群（如增加小儿、育龄人群或孕妇、老年人用药）、改变药品生产工艺且已判断工艺有质的改变、变更药品处方中已有药用辅料（视情况需提供制剂安全性试验资料）、补充完善药品说明书药理作用项内容等，上述申请尽管必须提供相关的药效学及/或毒理学研究资料，但补充申请申报资料要求中并无综述资料的项目要求，因此，上述这些申请不包括在该指导原则之中。本指导原则适用于注册申请人撰写药理毒理综述资料，不用于指导研发者进行研究工作，建议注册申请人根据申报药品的不同类别、不同研发背景及不同结果，根据具体问题具体分析的原则对药理毒理综述资料进行撰写。