第二章 固体制剂Word文件下载.docx

1、注意：易溶性刺激性药物不宜制成胶囊剂5、滴丸剂:是指固体或液体药物与适当物质（一般称基质）加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，收缩冷凝液而制成的小丸状制剂，主要供口服。设备简单、操作方便、生产周期短、生产效率高质量稳定，计量准确可使液态药物固形化利用固体分散技术制备的滴丸具有吸收迅速、生物利用度高的特点。6、膜剂:是指药物溶解或均匀分散于成膜材料中加工成的薄膜制剂。膜剂可内服，也给外用。 工艺简单，生产中没有粉末飞扬 成膜材料较其他剂型用量小 含量准确，稳定性好，吸收快 体积小，质量轻，应用、携带方便只适合于小剂量药物固体制剂共同点： 稳定、方便 前处理单元操作过程相似，保证混合均匀和剂量

2、准确 体内被吸收前必先经过溶解过程二、固体剂型中药物的溶出和吸收过程固体制剂崩解（或分散）溶出吸收（经生物膜）两个阶段: 以剂型因素为主的药物从剂型中释放、溶出的过程 以生理因素为主的药物通过生物膜吸收的过程口服固体剂型吸收快慢的顺序为：散剂颗粒剂胶囊剂片剂丸剂第二节 固体制剂的体内吸收一、药物的溶解过程溶解度影响因素：1. 分子结构药物分子在溶剂中的溶解是药物分子与溶剂分子间相互作用的结果。若药物分子间的作用力大于药物与溶剂分子间作用力，则药物溶解度小；反之，溶解度大。“结构相似物质易互溶”。药物分子与溶剂分子可形成氢键，溶解度增大；药物形成分子内氢键，则在极性溶剂中的溶解度减小，而在非极性

3、溶剂中溶解度增大。一种或一种以上的物质以分子或离子状态分散于液体分散媒的过程，称为溶解。1. 溶解度 在一定温度下，固体溶质在某溶剂中形成饱和溶液的浓度，称该溶质在某溶剂中的溶解度。百分浓度、摩尔浓度2. 多晶型（polymorphism）同一化学结构的药物，由于结晶条件（如溶剂、温度、冷却速度等）不同，形成结晶时分子排列与晶格结构不同，而形成不同的晶型，即多晶型。晶型不同，晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。例如：维生素B2有三种晶型，在水中溶解度分别为：I型：60mg/L； II型：80mg/L; III型：120mg/L无定型（amorphous forms）为无结晶结构的

4、药物，无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大。例如新生霉素无定型溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。假多晶型（pseudopolymorphism）:药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物。溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度有改变，一般情况，溶解度与溶解速度顺序为：水合物无水物C时或漏槽条件C 0时, 上述方程简化为 dC/dt=KSCs分析影响因素： 改善药物溶出速度可采取的措施：减小粒径增加药物的溶出面积：粉碎、崩解增大溶解速度常数：加强搅拌，减少药物扩散边界层厚度或提高药物的扩散系数提高药物的溶解度：温度，晶型，制成固体分散物等 对于固体制剂

5、：提高溶出速度的有效方法是增大药物的溶出表面积或提高药物的溶解度。粉碎技术、药物的固体分散技术、药物的包合技术等可以有效地提高药物的溶解度或溶出表面积 溶出速率的提高可以加快药物的吸收。药物从固体剂型中的溶出速率与药物粒子的表面积S，溶解度Cs、在溶出介质中的浓度梯度（Cs-C）成正比。将药物微粉化以增加药物的表面积或改变晶型/制成固体分散物提高药物溶解度可以增加药物的溶出速率。例1：服用400mg的螺内酯片剂后，比服用100mg的胶囊剂（小于10m的微粉为原料）后的血药浓度还要低。例2：服用强的松龙滴丸（5mg）与片剂（10mg）在人体内血药浓度曲线相比，前者峰值为118.34ng/ml，峰

6、时为1.32小时，而后者峰值60.86ng/ml，峰时为3.77小时。第三节 固体制剂制备工艺一、散剂（powders）散剂的制备工艺流程物料粉碎过筛混合分剂量质检包装成品（一）粉碎（crushing）：借助于机械力将大块固体物料破碎成碎块或细粉的操作过程。1.粉碎目的： 减小药物的粒径增加药物的比表面积，提高生物利用度。 调节粉末的流动性。 改善不同药物粉末混合的均匀性。 降低药物粉末对创面的机械刺激性。2.粉碎机理：利用外加机械力破坏物质分子间的内聚力常用外加力：冲击力、压缩力、剪切力、弯曲力、研磨力等3.粉碎方式1）自由粉碎与闭塞粉碎 自由粉碎：粉碎过程中，将已达到粉碎粒度要求的粉末及时

7、排出而不影响粗粒的继续粉碎，这种过程称为自由粉碎。效率高，适于连续操作。 闭塞粉碎：粉碎过程中，已达到粉碎粒度要求的粉末不能排出而和粗粒一起重复粉碎，称为自由粉碎。能耗大，适于少量物料的间歇操作。2）循环粉碎与开路粉碎 开路粉碎：连续把粉碎物料供给粉碎机的同时，不断从粉碎机中把粉碎产品取出的操作。物料只通过一次粉碎机即完成粉碎。 特点： 设备便宜，操作简单 为达到一定要求的粒度动力消耗大 粒度分布宽，适于粗粉碎或粒度要求不高的粉碎。 循环粉碎：经粉碎机粉碎的物料通过筛子或分级设备使粗颗粒重新返回到粉碎机反复粉碎的操作。 动力消耗较低 粒度分布窄，适于粒度要求较高的粉碎 循环负荷系数：返料量与给

8、料量之比。 循环负荷系数大说明粉碎成本高，产品合格率低4.粉碎器械 研钵：研磨作用。小剂量药物，实验室用 球磨机（ball mill）：在不锈钢或陶瓷制成的圆柱筒内装入一定数量不同大小的钢球或瓷球构成。使用时将药物装入圆筒内密盖后，用电动机转动。当圆筒转动时，带动钢球（或瓷球）转动，并带到一定高度，然后在重力作用下抛落下来，球的反复上下运动使药物受到强烈的撞击和研磨，从而被粉碎。密封操作，粉尘少，常用于毒、剧或贵重药物以及吸湿性或刺激性强的药物的粉碎。 缺点：粉碎效率较低，粉碎时间较长冲击式（万能）粉碎机（impact mill）：冲击力，有锤击式和冲击式。适用于脆性、韧性物料以及中碎、超细碎

9、等物料的粉碎。 流能磨（fluid-energy mills）： 利用高压气流（空气、惰性气体）使药物的颗粒之间以及颗粒与器壁之间碰撞、摩擦而产生强烈的粉碎作用。常用的有：（a）圆盘形气流粉碎机 （b）椭圆形气流粉碎机。320 m超微粉碎，有“微碎机”之称；高压空气从喷嘴喷出时产生焦耳-汤姆逊冷却效应，适用于抗生素、酶、低熔点和对热敏感的药物的粉碎；易于对机器及压缩空气进行无菌处理，可用于无菌粉末的粉碎 粉碎费用高（二）粉末粒度的控制 筛分法（ sieving method）：借助筛网孔径大小将物料分离 目的：获得较均匀的粒子群。对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义，在混合、制粒、压

10、片等单元操作中对混合度、粒子的流动性、充填性、片重差异、片剂的硬度、裂片等具有显著影响。 筛分设备：冲眼筛和编制筛。冲眼筛:多用于高速旋转粉碎机的筛板及药丸等粗颗粒的筛分。编制筛:是具有一定机械强度的金属丝或其他非金属丝（如尼龙丝）编织而成，单位面积上筛孔多、筛分效率高，可用于细粉筛选。 粉碎度（n） = 物料粉碎前粒径（d） / 物料粉碎后粒径（d1） 散剂粒度要求：一般散剂应为细粉，其中能通过6号筛的细粉含量不能少于95。难溶性药物、收敛剂、吸附剂、儿科或外用散剂应为最细粉，其中能通过7号筛的细粉含量不少于95。眼膏剂中混悬的药物应为极细粉，应能全部通过9号筛。最粗粉：全部通过一号筛，但混

11、有能通过三号筛粉末不超过20%粗粉：全部通过二号筛，但混有能通过四号筛粉末不超过40%中粉：全部通过四号筛，但混有能通过五号筛粉末不超过60%细粉：全部通过五号筛，并含有能通过六号筛粉末不少于95%最细粉：全部通过六号筛，并含有能通过七号筛粉末不少于95%极细粉：全部通过八号筛，并含有能通过九号筛粉末不少于95%筛号一号二号三号四号五号六号七号八号九号内径20008503552501801501259075目数1024506580100120200（三）混合（mixing）1.混合目的：使药物各组分在散剂中分散均匀，色泽一致，以保证剂量准确，用药安全有效。2.混合方法：研磨混合，搅拌混合，过筛

12、混合。3.混合器械：乳钵,混合筒, 槽形混合机, 双螺旋混合机, 气流混合机4.混合的原则及注意事项：（1） 组分的比例：等量递加混合法倍散。（2） 组分的密度与粒度：将堆密度小（质轻）、粒径大者先放入混合容器中，再加入堆密度大（质重）、粒径小者。（3） 吸附性：粉末和器械有吸附时，将量大且不易吸附的药粉或辅料垫底，量少且易吸附者后加入。（4） 含液体、结晶水或易吸湿组分：含液体时用其它组分吸收水分或加入吸收剂吸收水分；无水物代替含结晶水的药物；吸湿性强的药物，在低于其临界相对湿度下进行迅速混合，并密封防潮包装；若混合引起吸湿，分别包装。（5） 带电性：因磨擦而带电的粉末，可加入少量表面活性剂

13、以提高表面导电性或在较高湿度下混合，也可加润滑剂作抗静电剂（6） 低共熔组分：将二种或两种以上药物按一定比例混合时，在室温条件下，出现润湿和液化现象，称作低共熔现象。可发生低共熔现象的药物有：水合氯醛、萨罗、樟脑、麝香草酚等。（四）分剂量：混合均匀的散剂，按需要的剂量分成等量份数的过程叫分剂量。分剂量方法：目测法（估分法）、重量法（精确，效率低）、容量法（常用，效率高。注意药粉流动性，吸湿性，堆密度及分剂量的速度对分剂量准确性的影响）。（五）、散剂吸湿：固体药物表面吸附水分子的现象称为吸湿。（六）、散剂的包装与贮存包装材料的透湿系数越小防湿性能越好，密闭、 密封：铝箔、玻璃容器（七）、散剂的质

14、量评定1主药含量:2外观均匀度：取散剂适量置于光滑纸上平铺约5cm2，将其表面压平，在亮处观察，应呈现均匀的色泽，无花纹与色斑。3粒度：除另有规定外，取供试品约10g，精密称定，局部用散剂置7号筛，筛上加盖，并在筛下配有密合的接受容器。按水平方向旋转振摇至少3分钟，并不时在垂直方向轻叩筛。精密称定通过筛网的粉末重量，不应低于95%。4水分：除另有规定外，不得超过9%。5装量差异 单剂量包装的散剂，均应检查其装量差异，并不得超过下表的规定。检查法：取散剂10包（瓶），分别称重，每包（瓶）内容物重量与平均装量或标示装量相比较，超出重量差异限度的不得多于2包，并不得有一包（瓶）超出限度的一倍。未规定

15、用量的外用散剂和非单剂量的大规格包装散剂不检查装量差异。2005版药典对散剂装量差异限度的规定6.装量 多剂量包装最低装量要求标示装量固体、半固体、液体黏稠液体（容量法）平均装量每个容器装量20g（ml）不少于标示装量不少于93不少于8520-50g（ml）不少于95不少于9050-500g（ml）不少于976微生物限度检查：应符合规定。7无菌检查：用于深部组织创伤或损伤皮肤的散剂，应无菌。八、实例1. 复方枸橼酸钠散（制成10包）【处方】氯化钠 35g 氯化钾 15g 枸橼酸钠 29g 葡萄糖 220g【制法】取以上四种药物，分别研细，混合均匀，分成10包即得。用时，取1包加1000ml温开

16、水，溶解后服用。补充体内电解质和水分 ，治疗腹泻呕吐等引起的轻度和中度脱水 2. 倍散是在小剂量的毒剧药中添加一定量的填充剂制成的稀释散。填充剂（稀释剂）应惰性，如乳糖、糖粉、淀粉、糊精、碳酸钙、磷酸钙、白陶土等。剂量0.10.01克可配制成10倍散，0.010.001克配制成100倍散，0.001克以下应配制成1000倍散。 1:1000硫酸阿托品散： 【处方】 硫酸阿托品 1.0g 1%胭脂红 0.5g 乳糖 998.5g 【制法】先研磨乳糖使研钵内壁饱和后倾出，将硫酸阿托品与胭脂红乳糖置研钵中研和均匀，再按等量递加混合法逐渐加入所需的乳糖，充分研和，待全部色泽均匀，分成2000包即得。每

17、次1包（每包含硫酸阿托品0.5mg），一日三次，治疗各种内脏绞痛 。3. 复方十一烯酸锌粉（脚气粉：含液体组分）【处方】十一烯酸锌 20.0g 十一烯酸 2.0g 桂皮油 0.2ml 丁香油 0.2ml 硼 酸 10.0g 滑石粉 100.0g【制法】取十一烯酸、桂皮油、丁香油混合，用滑石粉吸收后，混合均匀，再加研细的硼酸与十一烯酸锌，混合均匀后，过筛即得。 牛黄蛇胆川贝散 【处方】牛黄 16g 蛇胆汁 81g 川贝母 484g 【制法】以上三味，川贝母粉碎成细粉，过筛，与牛黄，蛇胆汁混匀，干燥，粉碎，过筛，即得。4. 痱子粉（含有低共熔组分）【处方】滑石粉 67.7% 水杨酸 1.4% 氧化

18、锌 6.0%硼酸 8.5% 升华硫 4.0% 麝香草酚 0.6%薄荷 0.6% 薄荷油 0.6% 樟脑 0.6%淀粉 10%【制法】先将麝香草酚、薄荷和樟脑研磨形成低共熔物，与薄荷油混匀。另将升华硫、水杨酸、硼酸、氧化锌、淀粉、滑石粉共置球磨机内混合粉碎成细粉，过100-120目筛。将此细粉置混合桶内，喷入含有薄荷油的低共熔混合物，混匀，过筛即得。二、颗粒剂（granules）（一）、定义：将药物与适宜的辅料制成的具有一定粒度的干燥颗粒状制剂。（二）、分类：可溶性颗粒剂、混悬型颗粒剂、泡腾型颗粒剂。此外还有肠溶颗粒剂、缓释、控释颗粒剂等。（三）、特点：飞散性、附着性、聚集性、吸湿性等均较散剂小

19、，有利于分剂量。服用方便，适当加入芳香剂、矫味剂、着色剂等可制成色、香、味俱全的药物制剂。必要时可包衣或制成缓释制剂。颗粒大小不一，在用容量法分剂量时不易准确，且几种密度不同、数量不同的颗粒混合时容易发生分层现象。（四）、制备粉碎过筛混合制软材制粒干燥整粒分级或包衣分剂量包装。 （与片剂生产中湿法制粒基本相同）（五）、颗粒剂的质量检查1外观：颗粒应干燥，粒径应均一，色泽一致，无吸潮、软化、结块、潮解等现象。2粒度：粒度除另有规定外，取单剂量包装的颗粒剂5包或多剂量包装颗粒剂1包，称定重量，置药筛内，保持水平状态过筛，左右往返，边筛动边拍打3分钟。不能通过1号筛（2000m）与能通过5号筛（18

20、0m）的颗粒和粉末总量不得超过供试量的15.0%。细粒剂的粒度为不能通过号筛（180m）和能通过号筛（75m）的颗粒和粉末总量不得超过供试量的10.0%。3干燥失重：除另有规定外，不得超过2.0%。 （中药: 水分不得超过6%。）4溶化性：取供试颗粒剂10g，加热水200ml，搅拌5分钟，可溶性颗粒应全部溶化或轻微混浊，但不得有异物。泡腾颗粒剂1包，置 250ml烧杯中，烧杯内盛有200ml水（1525C），应迅速产生二氧化碳气体，5分钟内颗粒应完全分散或溶解在水中。5装量差异：单剂量包装颗粒剂的重量差异限度，应符合中国药典2005年版的规定。 检查法：取供试品10包（瓶），除去包装，分别精密

21、称定每包（瓶）内容物的重量，每包（瓶）内容物与标示量装量相比较，超出重量差异限度的不得多于2包（瓶），并不得有一包（瓶）超出限度的一倍。 颗粒剂装量差异的规定 6含量均匀度：7释放度：（六）、颗粒剂的包装贮存注意均匀性，防止分层和吸潮。（七）、举例1. 布洛芬泡腾颗粒剂处方布洛芬 60g 微晶纤维素 15g交联羧甲基纤维素钠 3g 蔗糖细粉 350g聚维酮 1g 苹果酸 165g糖精钠 2.5g 碳酸氢钠 50g无水碳酸钠 15g 十二烷基硫酸钠 0.3g橘型香料 14g （异丙醇 适量）制法将布洛芬、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、苹果酸和蔗糖粉过16目筛后，置混合器内与糖精钠混合。混合物用

22、聚维酮的异丙醇液制粒，干燥，过30目筛后与剩余处方成分混匀即得。制成的混合物包装于不透水的袋中，每袋含布洛芬600mg。作用消炎、解热、镇痛等，用于关节炎的治疗。附注处方中微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠为不溶性亲水聚合物，可改善布洛芬的混悬性。十二烷基硫酸钠可加速药物的溶出。2. 复方维生素B颗粒剂处方盐酸硫胺 1.2 g 苯甲酸钠 4.0g核黄素 0.24g 枸橼酸 2.0g盐酸吡多辛 0.36g 橙皮酊 20ml烟酰胺 1.20g 糖粉 986g混悬泛酸钙 0.24g （水 适量）制法将核黄素加糖粉混合粉碎3次，过80目筛，将盐酸吡多辛、混悬泛酸钙、橙皮酊、枸橼酸、苯甲酸钠溶于水中作润湿剂

23、；另将盐酸硫胺、烟酰胺等与上述稀释的核黄素搅拌均匀后制粒，6065C干燥，整粒，分级即得。用途用于营养不良、厌食、脚气病等各种疾患的辅助治疗。附注处方中核黄素有黄色，须与辅料充分混匀；加入枸橼酸使颗粒呈弱酸性，以增加主药的稳定性；本品中核黄素对光敏感，操作时应尽量避免直射光线，贮存于棕色瓶中。3、复方板蓝根颗粒 【处方】板蓝板600g大青叶 900g 【制法】以上二味，加水煎煮二次，每次1小时，滤过，合并滤液，浓缩至适量, 加入三倍量乙醇，搅匀，静置24小时，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏状，加入蔗糖粉1425g及淀粉适量，混匀，制成颗粒，干燥，分剂量包装100袋即得。【性状】本品为棕色的颗粒

24、；味甜、微苦。三、 胶囊剂（capsules）将药物盛装于硬质空胶囊或具有弹性的软质胶囊中制成的固体制剂。（二）、胶囊剂分类：硬胶囊剂（hard）、软胶囊剂（soft）、肠溶胶囊剂（enteric）（三）、胶囊剂特点：掩盖药物不良臭味和减小刺激性不需加粘合剂，在胃肠液中分散快，吸收好，生物利用度高提高药物的稳定性。湿气/氧、光线弥补其它固体剂型的不足。如含油量高或液态的药物，服用剂量小、难溶于水、胃肠道内不易吸收的药物，可溶于适当的油中，再制成胶囊剂，利吸收。可制成缓控释制剂。将药物颗粒用不同释放速度的高分子材料包衣后装入空胶囊，成缓释、肠溶胶囊可使胶囊具有各种颜色或印字，便识别。（四）、不宜制成胶囊剂的情况药物的水溶液或乙醇溶液: 使胶囊壁溶解刺激性强的药物或易溶性药物（如氯化钠、溴化钠、碘化钠）: 在胃中溶解后局部浓度过高而刺激胃粘膜易风化药物: 使胶囊壁变软吸湿性药物: 使胶囊壁干燥而变脆（六）、胶囊剂的制备1. 硬胶囊剂的制备：（1）空胶囊（2）填充物料的制备、填充、封口等工艺过程。（1）空胶囊的制备 空胶囊的组成：成型材料：一般为明胶（甘油、水），也可用甲基纤维素、海藻酸钙（或钠盐）、聚乙烯醇、变性明胶及其他高分子材料。增塑剂：甘油、山梨醇、CMC-Na、HPC、油酸酰胺磺酸钠等（增加坚韧性与可塑性）增稠剂：琼脂（减少流动性