葡萄糖注射液生产线技术改造项目资金申请报告文档格式.docx

1、34566.16.26.377.17.27.388.18.28.38.48.58.68.78.81.3 研究结论第二章、项目单位基本情况和财务状况三、项目背景、意义和必要性本项目是某某某某注射剂制药有限公司在现有参芎注射液研究生产基础上进行产业化示范生产，并建成年产900万支参芎注射液生产线，满足日益增长的市场需求。项目产品参芎注射液主要用于治疗缺血性心脑血管病，如动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、冠心病、心绞痛、心肌梗死等。本项目技术于2007年获得国家发明专利（专利号：ZL200410022286.X），项目产品已获国家生产批件（批件号：2004B00336），已获国家药品注册证（药品批准文号：国

2、药准字H52020703）。本项目技术领域属于国家重点支持高新技术领域中“生物与新医药技术-化学药-心脑血管疾病治疗药物”。项目产品是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液，化学结构式明确，作用靶点单一，疗效明确，质量稳定，配伍合理，临床应用安全。中药单体的出现是中药注射剂的一个突破，单体使药物的作用机制更明确，并且明显减少因中药未提纯和药材质量不稳定带来的不良反应。市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，而非提纯的单体，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳定并影响安全性。在中药注射剂不良反应频频发生的形势下，本项目的实施对于推动中药注射剂行业的技术进步将起到良好的示范作

3、用。参芎注射液至投入市场以来，销量持续上升，年均增长率超过100%。2008年销售收入达8000多万元，预计2009年将超过1亿元。公司现有产能已经不能满足市场需求，扩大产能势在必行。项目实施后，公司生产设备达到国内先进水平，并实现关键工艺参数在线检测。因此，本项目的实施有利于提高行业技术水平，建立黔药品牌。心脑血管疾病已经成为危害现代人类健康的主要疾病，中国心脑血管疾病的死亡率已经超过癌症跃升到第一位，目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，中老年人是主要的发病人群。防治心脑血管疾病已经成为健康生活的重要保障，随着中国社会老年化程度的加剧、心脑血管疾病发病呈年轻化趋势以及人们对疾病认识

4、逐步加深，心脑血管用药的市场容量还将继续保持较高的增长速度。项目的实施将缓解并消除广大心血管疾病患者的痛苦，减轻国家医疗负担，具有较大的社会意义和经济意义。综上所述，有必要实施本项目，扩大产能，以满足不断增长的市场需求。项目的实施对于促进中药注射剂行业技术进步具有较大的示范带动作用，有利于提高行业技术水平，建立黔药品牌，促进我省医药产业发展和产业结构调整，带动地方经济发展，将消除广大心脑血管患者的痛苦，提高人民生活质量，具有比较重大的社会经济意义。1、国内外现状和技术发展趋势心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一。据世界卫生组织估计，全球每年约有 1700万人死于心脑血管疾病（占所有

5、死亡的1/3）。其发病率和死亡率已超过肿瘤疾病而跃居世界第一。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人，每年死于心脑血管疾病近300万人，而幸存下来的患者75%不同程度丧失劳动能力。心脑血管疾病用药已成为世界医药市场的第一大类药品。目前，全球心脑血管病药物市场总规模1000亿美元，占国际医药市场销售总额的百分比已经由上世纪80年代的15上升到目前的20左右。在美国市场上销售的处方量最多的前10大产品中，有6种产品是用来治疗心血管疾病的药物。在中国，心脑血管用药仅次于抗感染用药，是第二大类药，约占全国药品销售总额的15。2008年我国的心脑血管病药物市场规模已超过700亿元人民币，总的市场格

6、局是中西药各占一半。在过去10年时，心脑血管病中药（尤以中药注射剂为主）增长速度很快，早已成为国内医院的常用临床治疗剂。尤其在京沪津穗等特大型城市和其他中等城市，中药类心脑血管病制剂已经成为医药市场上的主导品种（见表1）。表1 2008年四大城市心血管病治疗剂销售金额比重对比城 市中药类治疗剂西药类治疗剂上 海86%14%北 京68%32%天 津72%28%广 州82%18%目前，没有类似抗生素之类疗效显著的心脑血管病药物西药品种。国内医药专家认为与西药制剂相比，中药制剂具有“多靶点、多效应”作用，活血化瘀类中药（这类药材在中药里至少有数十种之多）具有消除动脉粥样硬化斑块、疏通血管和加速血液循

7、环等多种效果，中药类心血管病制剂与西药制剂相比更具优势。据国内医药行业协会统计，目前我国中药类心脑血管病治疗剂至少有300种以上，主要种类为银杏叶制剂、丹参与复方丹参制剂。丹参系列产品已成为我国销量最大的中药类心脑血管制剂。2008年，国内市场上以复方丹参滴丸为首的各种丹参类心血管制剂的销售额合计已超过20亿元人民币。2008年，单品种销量超过5亿元人民币的中药类心脑血管制剂，排名前5位的中药制剂为复方丹参滴丸、复方丹参片、葛根素注射液、步长脑心通、脉络宁注射液。参芎注射液是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液。丹参具有祛淤止痛、活血通经、除烦安神之功效，能增加冠脉流量、降低心肌兴

8、奋性和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，并能使血液粘度下降。盐酸川芎嗪有抗血小板聚集，扩张小动脉，改善微循环、活血化淤的作用，并对已聚集的血小板有解聚作用。丹参、盐酸川芎嗪二药合用，治疗冠心病、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、中风等心脑血管疾病比单一用丹参或川芎具有更好的疗效。1996年，国内制药企业开始研制并生产不同规格的丹参川芎嗪注射液、参芎注射液，2004年以来，某某某某制药股份有限公司、石家庄制药集团欧意药业有限公司、阿尔贝拉医药控股（通化）有限公司等先后申请了该技术领域的发明专利（表2）。市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳

9、定并影响安全性。表2 丹参川芎嗪注射液相关专利申请情况申请人专利名称专利类型授权日生产情况某某某某制药股份有限公司用于治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法和质量控制方法（ZL200410022286.X）发明2007年6月年产400万支（规格100ml）石家庄制药集团欧意药业有限公司一种丹参川芎嗪冻干粉针剂及制备方法（CN200410086103）2008年1月未生产阿尔贝拉医药控股（通化）有限公司丹参川芎嗪注射液及其制备方法与用途（CN 200510123619）审批中个人（山东省）丹参川芎嗪输液及其制备方法（CN200610043578）2、对产业发展的作用与影响有利于促进中药注射剂行业技

10、术进步。本项目产品主要成分是中药单体，化学结构式明确，作用靶点单一，疗效明确，质量稳定，明显减少因中药未提纯和药材质量不稳定带来的不良反应。目前，市场上的中药注射剂产品绝大多数是提取混合物，而非提纯的单体，其化学成分非常复杂，质量不稳定,导致疗效不稳定并影响安全性。有利于促进我省医药产业结构调整方面。本项目产品具有自主知识产权，我公司拥有独家许可使用权。本项目实施，符合我省中药现代化产业培养“专、精、特、新”的特色骨干企业的发展方向，有利于促进我省医药产业结构调整。有利于建立黔药品牌。近几年来，我公司参芎注射液销售增长率超过100%，市场需求量大，产量从2004年的10万支增加到2008年的2

11、63万支，2008年参芎注射液销售额达8800多万元，预计2009年销售额将超过1亿元。因此，本项目的实施有利于进一步扩大我省中药市场份额，建立黔药品牌。有利于行业整体技术水平提升。本项目将改造现有制水系统、空调系统、灭菌系统，实现关键工艺参数的在线检测，购置的仪器设备是目前最先进的，使我公司在厂房硬件和生产技术水平上都有大幅度提升。因此，本项目实施有利于促进行业整体技术水平提升，并为公司下一步发展奠定基础。有利于加强我省研发能力。目前，本单位执行的参芎注射液部分质量标准已经上升为国家标准，本项目将继续开展参芎注射液质量标准的深度研究开发，完善质量标准体系，因此，本项目的实施有利于加强我省在药

12、品质量标准方面的研究开发能力，并对其他中药注射剂的质量标准制定具有一定的示范借鉴意义。3、产业关联度分析本项目的实施将增加对中药材、医药中间体、包装材料、制水设备、灭菌设备、检测设备、空调系统和能源的需求，有利于拉动内需，有利通过带动农民种植中药材促进农村剩余劳动力的解决，增加农民收入，增加上述相关产业就业,促进其发展。在目前全球金融危机的大环境下，项目的实施可以在一定程度上缓解相关产业因受经济危机影响而造成的各方面的压力，因此本项目实施将产生良好的社会效益及经济效益。从原料供给及能源方面来看，每年需消耗丹参提取物、盐酸川芎嗪、甘油、葡萄糖共计696.6吨，注射用水900吨，用电135万度，用

13、煤1620吨。从包装物及设备来看，每年需输液瓶、胶塞、铝塑盖各900多万只，包装材料若干，另外本项目还将购置相关生产、检测、灭菌设备、空调系统共计1720万元，所有材料和设备（部分检测设备除外）都从国内采购。从人员就业方面来看，项目建成扩产后，我公司将新增就业岗位68个，其中，普通生产工人可在当地招聘，经技术培训合格后上岗工作，也能在一定程度上缓解目前农民工就业困难的问题。四、市场分析1、产品用途与技术特点本项目产品参芎注射液属心脑血管疾病治疗药物，主要用于：A）缺血性脑血管病如短暂性脑缺血发作（TIA）、动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、椎基底动脉供血不足、脑动脉炎等；B）缺血性心血管疾

14、病如冠心病的心绞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血压、肺心病等；C）周围血管疾病如血栓闭塞性脉管炎等；D）其他：急慢性肝炎、肾病综合症、骨折、创伤等。经临床试验表明，参芎葡萄糖注射液对冠心病、心绞痛、高血压等疗效显著，不良反应低于同类产品。本项目产品属心脑血管疾病治疗药物，具有成分清晰，计量精确，稳定性好等特点，本品由丹参与盐酸川芎嗪制成，因丹参具有祛淤止痛，活血通经，除烦安神的功效能增加冠状动脉流量，降低心肌兴奋和传导性，改善微循环、抗血小板的聚集和血栓形成，使血液粘度下降；盐酸川芎嗪有抗血小板聚集、扩张小动脉、改善微循环、活血化淤的作用，对已聚集的血小板有解聚作用。二药合用，对于治疗冠心病、

15、心绞痛、心肌缺血、心肌梗塞、中风等具有良好的治疗作用。产品情况请见下表：产品名称佰塞通TM参芎注射液规 格100ml/瓶包 装100ml/瓶40瓶；药用玻璃输液瓶包装适应症1.缺血性脑血管病如短暂性脑缺血发作（TIA）、动脉血栓性脑梗死、脑栓塞、腔隙性梗死、椎基底动脉供血不足、脑动脉炎等；2缺血性心血管疾病如冠心病的心绞痛、心肌梗死、心衰、心肌炎、高血压、肺心病等；3周围血管疾病如血栓闭塞性脉管炎等；4其他：用法用量静脉滴注，每次100ml-200ml，每天1-2次有效期2年价 格零售价68元批准文号国药准字H52020703地方医保情况黑龙江、辽宁、湖南、重庆、山西、海南、山西等已进2、市场

16、需求分析我国对心脑血管药物需求巨大。目前，我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人。我国每年死于心脑血管疾病近300万人，占我们国每年总死亡病因的51%。2008年，我国心脑血管药物市场规模在700亿元以上。心脑血管药物市场将持续增长，预计对心脑血管中成药需求将继续增加。近几年由于受医疗反腐、药品降价、金融危机等的影响，医药市场整体受到影响，心脑血管药物市场也同样受到波动。但是，专家预计，心脑血管药物市场仍将持续增长，主要来自以下几方面原因：1）全国卫生服务呈发展趋势。未来三年，国家将投入8500亿元在医疗卫生方面。2）农村医药潜在市场将会有大的发展。中国农村人口近10 亿人，随着农村经济的不断

17、发展，农民对药品的需求也随之扩大。3）人口老龄化和生活条件的优越性，促进了心脑血管发病患者的直线上升。4）现代社会来自工作、社会、生活等方面的压力，加上生活不规则、饮食不科学及缺乏锻炼等，促使心脑血管疾病在30岁至40岁的中青年人中的发病率也不断上升，发病的年龄跨度在不断扩大。由于在心脑血管疾病治疗领域，没有类似抗生素之类疗效非常显著的西药品种，而心脑血管疾病多组分、多靶点、多层次的整体医学模式与中药的治疗非常契合，中药治疗心脑血管病疗效明显，并已经得到消费者的认可。在过去10年时，抗心脑血管病中药（尤以中药注射剂为主）增长速度很快，早已成为国内医院的常用临床治疗剂。随着心脑血管药物市场的增长

18、，对中成药的需求也将持续增长。参芎葡萄糖注射液市场前景广阔。自2005年我公司参芎葡萄糖注射液正式上市以来，得到临床一线医生的良好反馈，医院市场份额稳步增长，销量快速提升；上市4年来年平均增长超过100%（见图1）。预计2009年销量将超过500万瓶。图1：佰塞通参芎注射液销量3、产品优势分析本项目产品比大多数中药类心脑血管病注射剂更具有竞争优势。本项目产品是目前国内第一个丹参素和盐酸川芎嗪单体组成的小输液。与参麦注射液、生脉注射液、血塞通注射液、川芎嗪注射液等中药注射剂相比具有三大优势：有效单体提取，化学结构式明确；作用靶点单一，疗效明确，配伍合理；质量控制标准大大高于普通心脑血管领域中药注

19、射剂，临床应用安全。由于参芎注射液主要成分为单体，确保了产品有效成分的含量和稳定性，相对于大多数中药类心脑血管病注射剂而言，质量更加可靠稳定，安全性更好。由于参芎葡萄糖注射液联合使用丹参和川芎嗪，疗效优于仅用丹参或川芎嗪的治疗剂，不良反应低于同类产品。由于参芎葡萄糖注射液为100ml小输液剂型，无需配制，可直接使用，较比5ml的丹参川芎嗪注射液节省了医护人员的操作时间，并有效防止院内的二次污染。五、项目的技术基础1、成果来源及知识产权情况参芎注射液现拥有一项发明专利，是SFDA于2003年1月批准，由我公司生产的中药制剂的单体提纯物，药品批准文号为国药准字H52020703。某某某某制药股份有

20、限公司于2007年取得了发明专利证书，内容为参芎注射液核心专利技术“用于治疗心血管疾病的中药制剂及其制备方法和质量控制方法”（ZL200410022286.X），专利权人为某某某某制药股份有限公司，2008年9月，我公司与某某某某制药股份有限公司签订专利实施许可合同，该专利权以独占许可的方式许可给我公司使用。并已取得由国家食品药品监督管理局颁发的药品补充申请批件。我公司目前完全独家拥有该技术及产品生产的所有权利。2、已完成的研究开发工作（1）技术支撑情况我公司围绕参芎注射液产品的关键工艺技术和应用技术进行研发，依托省内大型制药企业某某某某制药股份有限公司的研发平台，走外援内联之路，累计投入研发

21、经费373.45万元，平均年投入124.48万元，占企业三年平均总收入的6.3%，累计完成科技成果转化14项，包括：自主完成了参芎注射液中试放大，解决了丹参提取、纯化、配料温控工艺等一系列关键技术问题，实现了规模化生产；完成了丁基胶塞专用清洗机改进，解决了人工清洗微粒残留难题，实现节水50%以上。此外，我公司还与某某制药技术中心、贵阳医学院药物研究开发中心、苏州大学附属医院等10余家单位、16名专家教授合作，开展产品临床研究和药品长期毒性等研究活动，证明了参芎注射液在脑缺血再灌注损伤、不稳定心绞痛、冠心病、急性脑梗死等心脑血管疾病中具有良好的疗效，取得研究成果12项，公开发表论文10篇。（2）

22、 阶段性完成情况2004年参芎注射液获得批件，2004年2006年进行中试，经某某省药品检验所检验，产品符合国药准字H52020703标准要求；同期完成了产品资料标准修订，上报国家药典委；2005年参芎注射液正式上市，得到了临床一线医生的良好反馈，产品已经由导入期进入了增长期；2005年2006年在苏州大学附属医院完成参芎注射液对脑缺血再灌注损伤影响和保护作用的研究，并发表研究论文三篇；2006年2007年进行丁基胶塞专用清洗机试制；2007年进行参芎注射液与胰岛素联合静脉给药的毒性研究，分析表明未见明显毒性增加。2005年至今，我公司共完成科技成果转化14项，扩大了临床使用范围和用途，目前产

23、品已被全国各大医院所采用。3、项目产品目前生产情况我公司于2001年4月26日就已通过国家大容量注射剂的GMP认证，2006年11月通过了复认证。本项目产品生产过程均严格按照国家食品药品监督管理局药品GMP生产质量管理规范要求进行。我公司目前的最大生产能力为年产400万支参芎注射液和其他制剂，其中2005年-2008年的参芎注射液产量见下表： 年份产量（支）2005年326886支2006年1169223支2007年2411856支2008年2630085支从上表可见：本产品的产量呈逐年上升趋势，且增幅较大，产品的市场潜力仍很巨大。4、技术工艺论述（1） 产品技术工艺流程项目产品的主要技术路线

24、为：取丹参采用水提后经石硫法处理，用醇沉二次回收乙醇，进行超滤处理，制成每1ml 含药材0.4g的澄明液体，调pH，作为备用药液。取葡萄糖用800ml注射用水加热溶解，过滤，滤液与盐酸川芎嗪、甘油、上述药液混合均匀，加入注射用水，用盐酸溶液调节溶液的pH值，共制成1000ml，过滤、灌封于100ml 输液瓶中，灭菌即得项目产品。项目的核心技术为：丹参提取工艺纯化、制剂温控技术和质量控制方法；丁基胶塞清洗技术。参芎注射液的工艺流程如下图：（2）生产工艺的操作要求1）制水纯化水的制备：饮用水经机械过滤器滤除泥沙、悬浮物等后进入一级反渗透脱无机盐，脱盐率达85%以上，再经阴阳离子混合交换柱交换，检测

25、电导率（2scm-1）、氯化物（不得检出）、酸碱度、钙镁离子合格后，贮于不锈钢罐中备用。 注射用水的制备：注射用水系采用五效蒸馏水机制备而得，以合格的纯化水为料水，蒸汽为热源，制得的重蒸镏水，检测氯化物（不得检出）、pH值合格后贮于不锈钢罐中备用。2）配液 浓配：按一定比例加注射用水于浓配缸中，将称量的葡萄糖投入其中，加热搅拌溶解,加活性炭，煮沸1530分钟。 稀配：在稀配罐中加入适量注射用水并开始冷却，用不锈钢泵将浓配液加压经钛棒滤过脱炭注入稀配罐中，用浓配液溶解盐酸川芎嗪，用注射用水溶解甘油，将溶解好的盐酸川芎嗪、甘油加入稀配罐中，加入丹参超滤液，加5%氢氧化钠溶液调节pH值，加注射用水至

26、全量，回流搅拌，使药液混匀，取样测定pH值、含量、不溶性微粒合格后供灌装用。3）洗瓶粗洗：拆去外包装，将瓶子运到理瓶处上机，剔出结石、毛口、异形、油污等不合格或不易洗净的瓶子，由输送带送入外刷机刷洗瓶外壁，进入滚筒式清洗机经碱水刷洗、常水刷洗、常水冲洗瓶内外壁。 精洗：粗洗合格后的瓶子由输送带送入精洗机内经滤过的注射用水冲洗后进入灌装间供灌装用。4）灌装、落塞、压塞 胶塞的处理：新领取的胶塞经传递柜送入漂洗间，放入胶塞清洗机内，用滤过的注射用水漂洗，取胶塞作不溶性微粒检查合格后，移至暂存间备用。 配制好的药液用卫生泵加压经钛棒脱炭循环后，检查含量、pH值合格，再经两次折叠式滤心过滤，经终端折叠

27、式滤心注入不锈钢灌装斗中，启动真空泵、灌装机、输送带即可灌装。灌装开始先进行药液大循环，然后检查可见异物、装量合格后灌装，并立即上胶塞，经压塞机压塞后送到轧盖岗位。灌装、上胶塞、压塞。5）落盖、轧盖、装车压好塞的药液瓶由输送带送入轧盖岗位轧盖后，由垂直输送带送到一楼装车。6）灭菌 采用热压灭菌法。将装满药液的消毒车从待灭菌区推入灭菌柜内，关紧柜门，启动灭菌智能控制器，开始灭菌，待灭菌温度达到116.51、压力0.1MPa时，开始记时，保持35分钟进行内喷淋冷却，待温度降至规定温度、压力为零时，在灭菌区打开柜门，拉出消毒车，整个灭菌过程结束。7）灯检 灭菌后半成品在暗室内，无色溶液照度为1000

28、1500LX的日光灯下，有色溶液照度为20003000LX的日光灯下，按可见异物检查标准和方法逐瓶检查。合格品输送到包装工序，不合格品送到指定地点。本工序在一般生产区进行。8）包装操作前核对品名、规格、数量与领用的包装材料是否相符；打印的生产日期、批号、有效期是否与实际相符；贴签应牢固端正，装小盒时不得把标签插破、碰歪及皱折。将说明书放入小盒内，放好合格证，封箱、打包。贴签、装箱过程中随时注意品名、规格、批号是否正确和内外相符，包装好的产品交待检库。（3）现公司的主要设备仪器表设备编号设备名称规格型号生产单位B-01配药设备、管道316L福州福尔特公司B-01-03浓配罐PUL-1000LB-01-05稀配罐PUL-2000LB-03板框过滤器D-10垂直输瓶机USP160-B上海威海包装机械厂D-20外洗机WX6湖南中兴制药机械公司D-21粗洗机QST12D-22精洗机QST12A9D-23灌装机SGZ1210D-24塞塞机SSJ1211D-25封口机FZG812D-26理瓶机TLP90