医疗药品管理第十二章药物制剂分析Word文档下载推荐.docx

1、式中V准确量取样品的体积（ml）；W测为采用某种滴定方法测得V（ml）样品中被测组分的量（mg）；S为标示量（mg/ml）。2）采用分光光度法时，含量测定结果按下式计算：（1）片剂含量测定结果计算：相当标示量的百分含量=ADV（Wn/n）/E1%1cm100W样式中，A为测得的吸收度；E1%1cm为吸收系数；D为稀释系数；W样为称取样品量（g）；V为将样品W样溶解成准确的体积（ml）；S标为标示量（g/片）；10/E1%1cm式中各符号均同上式中所示（mg/ml）。第二节 片剂和注射剂的分析（一）常规检查法1.片剂的一般检查1）外观、色泽和硬度 完整光洁、均匀和适宜；2）重量差异（weight

2、 variation）的检查 指按规定称量方法测得每片的重量与平均片重之间的差异程度。（1）重量差异限度平均片重 重量差异限度0.30g以下 7.5%0.3g以上（含0.3g） 5%（2）检查法：取药片20片，精密称定总重量，求平均片重X后，再分别精密测定各片的重量。每片重量和平均片重相比较（凡无含量测定的片剂，每片重量应与标示片重比较），超出重量差异限度的药片不得多于2片，并不得有一片超出限度的一倍。糖衣片与肠溶片应在包衣前检查片芯的重量差异，符合规定后方可包衣。包衣后不再检查重量差异。（3）注意事项：避免吸湿和污染。凡规定检查含量均匀度的片剂不再进行重量差异的检查。3）崩解（disinte

3、gration）时限的检查：指固体制剂在规定的介质中，以规定的检查方法进行检测，崩解溶散至小于2.0mm碎粒（或溶化、软化）所需的时间限度。（1）检查装置：升降崩解仪（2）检查方法：片剂、糖衣片、薄膜衣片或浸膏片、肠溶衣片、泡腾片各有规定和方法。凡规定检查溶出度、释放度或融变时限的制剂，不再进行崩解时限检查。2.注射剂的一般检查1）装量检查 灌封注射液式应按表适当增加装量，保证注射液用量不少于标示量。除另有规定外，供多次用量的注射液，每一容器的装量不得超过10次注射量，增加的装量应能保证每次注射用量。（1）检查方法 2.0ml或以下者，取供试品5支；210.0ml，3支；10.0以上者，2支。

4、干燥注射剂（预经标化），不得少于其标示量。2）无菌粉末的装量差异检查方法：5支，除去标签、铝盖、容器外壁用乙醇洗净、干燥，开启时注意避免玻璃等异物落入，分别迅速称定，倾出内容物，容器可用水、乙醇洗净，在适宜条件下干燥，再分别称定。求出每1瓶（支）的装量与平均装量。比较，应符合表的规定。3）澄清度检查 除另有规定外，按照卫生部标准规定进行检查，应符合规定。4）无菌检查：附录H项下的无菌检查法进行检查，应符合规定。5）pH值检查 除另有规定外，按照中国药典附录H项下测定法进行检查，应符合注射剂的规定。（二）片剂含量均匀度和溶出度的检查1.含量均匀度（content uniformity）系指小剂量

5、片剂、膜剂、胶囊剂或注射用无菌粉末等制剂每片（个）含量偏离标示量的程度。凡检查此项不再检查装量差异。1）含量均匀度检查所用方法为含量测定方法时检查结果判定 除另有规定外，取供试品10片（个），按照各药品项下规定的方法，分别测定每片（个）以标示量为100的相对含量X，求其均值X和标准差S以及标示量预均值之差的绝对值A（A=100-X）；如A+1.80S15.0，则供试品的含量均匀度符合规定；若A+S15.0，则不符合规定；若A+1.80S15.0，且A+S15.0，则不符合规定。若该药品项下规定含量均匀度的限度为+_20%或其他百分数，应将上述各式判断式中的15.0改为20.0或其他相应值，但各

6、判断式中的系数不变。2）含量均匀度检查所有的方法与含量测定方法不同时，且未能从响应值（如吸收度）求出每片（个）含量时检查结果的判定，可取供试品10片（个）照该药品含量均匀度项下规定的方法，分别测定，得仪器测定法的响应值Y（可为吸收度、峰面积等），求其均值Y 。另由含量测定法测得以标示量为100的含量XA，由XA除以响应值的均值Y，得比例系数K（K=XA/Y）。将上述诸响应值Y与K相乘，求得每片标示量为100的相对百分含量X（X=KY），同上法求得X和S以及A，计算，判定结果，即得。2.片剂溶出度的测定溶出度系指药物从片剂或胶囊剂等固体制剂在规定溶剂中溶出的速度和程度。检查此项不检查崩解时限。评

7、价药物制剂质量的一个内在指标，是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中崩解和溶出的体外试验法。溶解度小于0.1%1%的药物，在体内一般均受溶解速度的影响。因而片剂的溶出度主要用于难溶性药物的测定。溶出度不一定与体内的生物利用度试验结果都有相关性，但控制处方和生产过程中的各种因素的变化是一种有效的方法，同时与药物在体内药效的真实情况有一定的相关性。1）测定方法 药典采用转蓝法和浆法。2）测定条件（1）样品量：投入的药量一般不超过溶解度的1020%；（2）溶剂：考虑两个因素；药物的性质和药物在胃肠道吸收的部位，部位不同，其pH值有显著差异。弱酸性药物在胃内吸收容易，如乙酰水杨酸片采用pH4.5醋酸盐缓冲液

8、作溶剂；相反，弱减性药物选用人工肠液，如苯丙胺片、甲苯磺丁脲片；对溶解度甚小的如灰黄霉素片，则采用苯、氯苯和0.02%吐温80水溶液的两相溶剂。（3）温度：对溶解度和溶解速度有影响。370.5（4）搅拌速度：转蓝法5.0150rpm，取样时要注意在中间。（5）测定方法灵敏度要高。3）影响因素（1）药物本身的粒子大小：愈小速度愈快，晶型，无定型比结晶型药物溶解度大。（2）制剂中的赋性剂会影响溶出度。（3）压片压力的影响：（4）贮存期的影响（三）注射液中不溶性微粒和油溶剂的检查1.注射液中不溶性微粒的检查在澄清度检查符合规定后，用以检查静脉滴注用注射液（装量为100ml以上者）中不溶性微粒。除另有

9、规定外，每1ml中含有10m以上的微粒不得超过20粒，含25m的微粒不得超过2粒。2.油溶剂的检查少数以植物油为溶剂的注射液，有时需要检查植物油的酸值、碘值、皂化值及羟值等。一般酸值不大于0.56；碘值应为79128；皂化值应为185200。第三节 片剂和注射剂中药物的含量测定一、药物中常见附加剂的干扰及排除（一）片剂中常见附加剂的干扰及其排除1.糖类如含有淀粉、糊精、蔗糖、乳糖等，他们经水解后均生成葡萄糖。为醛糖，在适宜的条件下，可被氧化成葡萄酸糖。因此，在选用氧化还原法测定某一药物时，要考虑到它的影响。2.硬脂酸镁的干扰作用a.Mg2+干扰配位滴定；b.硬脂酸根离子干扰非水滴定。1）配位滴

10、定的干扰和排除：碱性溶液中干扰，结果偏高用合适的指示剂或加掩蔽剂排除；2）非水滴定的干扰和排除：量小对结果影响不大，可直接测定；主药量小，硬脂酸镁含量大时，使滴定结果偏高，采用提出分离法；碱化后提取分离法；加入无水草酸的醋酐溶液法及水蒸汽蒸出后滴定法。3. 滑石粉等：水中不易溶解，使溶液混浊，所以当采用可见紫外分光光度法、比旋法及比浊度法测定片剂的主药含量时会发生干扰，一般采用滤除法和提取分离法。4.其他：苯甲酸盐、羧甲基纤维素钠及聚乙烯吡咯烷酮等均要消耗高氯酸滴定溶液，使滴定结果偏高，亦注意排除。（二）注射剂中常见附加剂的干扰和排除1.抗氧剂：常用的抗氧剂有：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠

11、、硫代硫酸钠及维生素C等，有干扰时，采用下列排除方法。1）加入掩蔽剂 常用丙酮和甲醛（1）加丙酮法：亚硫酸钠或亚硫酸氢钠作为抗氧剂时，采碘量法、铈量法或亚硝酸钠滴定法测定注射液中的主药时，产生干扰，使结果偏高。如药典碘量法测定维生素C的含量，加入丙酮作为掩蔽剂反应。（2）加甲醛法：焦亚硫酸钠作抗氧剂时，采用直接氧化还原滴定法时要排除干扰。安乃近注射液加入焦硫酸钠，用碘量法测定含量时，加入甲醛溶液以掩蔽。但选用甲醛应注意还原性，若采用的滴定液为较强的氧化剂，就不用甲醛作掩蔽剂。2）加酸分解法：因亚硫酸钠、亚硫酸氢钠及焦亚硫酸钠均可被强酸分解，产生二氧化硫气体，经加热可全部逸出。例如：磺胺嘧啶注射

12、液的含量测定采用亚硝酸钠滴定法，其中添加了亚硫酸氢钠抗氧剂，消耗亚硝酸钠滴定溶液，若滴定前加入一定量的盐酸（这也是亚硝酸钠滴定法所要求的条件），使亚硫酸氢钠分解，排除干扰。3）加入弱氧化剂氧化法：加入一种弱的氧化剂将亚硫酸盐和亚硫酸氢盐氧化，而不能氧化被测的药物。常用弱氧化剂为过氧化氢和硝酸。4）提取分离法：利用溶解性的不同分离。盐酸阿扑吗啡注射液中加入焦亚硫酸钠作抗氧剂，根据生物碱的溶解特性，乙醚（不含过氧化物）提取碱化后游离的阿扑吗啡，然后再用间接酸碱滴定法测定。5）利用主药和抗氧剂紫外吸收光谱的差异法 盐酸氯丙嗪的紫外吸收光谱显示两个最大吸收峰，即在254nm和306nm波长处，而维生素

13、C的紫外吸收光谱只显示一个在243nm波长处的最大吸收峰，故药典测定盐酸氯丙嗪注射液时采用紫外分光光度法，在306nm波长处测定吸收度后，以吸收系数（E1%1cm）为115计算其含量。此时维生素C因在306nm波长处无吸收，不干扰测定。2.等渗溶液：为临床治疗需要，加氯化钠配成等渗溶液，会干扰有些测定方法的结果，如：复方乳酸钠注射液测定乳酸钠采用离子交换-酸碱滴定法，氯化钠产生干扰。可用银量法测定氯化钠，测总量减去。3.溶剂油：脂溶性药物必须配成油溶液，注射用的植物油，我国多采用麻油、茶油或核桃油，对主要测定会产生干扰，处理方法有：1）有机溶剂稀释法：含量高，取样少，可用有机溶剂稀释；2）空白

14、对照：空白油对照校正测定结果。3）分离后测定：（1）柱色谱法：如维生素K1注射液的测定方法，中国药典（1985版）采用三甲基戊烷提取后，将提取液经过含7%水的中性氧化铝色谱柱，以乙醚-三甲基戊烷（1：49）洗脱，流速约1ml/min，收集洗脱液后，于249nm波长处测得吸收度，按吸收系数（E1%1cm）为420计算，即得。（90版后改为HPLC法）丙酸睾酮注射液的含量测定可采用反相分配柱色谱法，若油溶剂中含甾醇和三萜类杂质较多时，可选用一反相柱A和一正相柱B串联的形式。（2）高效液相色谱法：药典对一些甾体激素类药物的油注射液，如丙酸睾酮注射液、苯丙酸诺龙注射液、维生素E注射液、及黄体酮注射液等

15、，均采用HPLC法测定。黄体酮测定方法如下：色谱条件：用碳十八烷基硅烷键合硅胶为填料的分离柱，以甲醇-水（70：30）的混合液为流动相，流速1ml/min，于254nm波长处检测，理论塔板数按黄体酮的峰计算应不低于600，黄体酮与内标物的分离度应符合要求。校正因子的测定：取黄体酮对照品约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。另取己稀雌酚约18mg，精密称定，置25ml量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为内标溶液。精密量取对照品溶液和内标溶液各5ml，置25ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀；取510l注入高效液相色谱仪，记录色谱图，按下式计算

16、校正因子供试品溶液的制备与测定：用内容量移液管精密量取本品适量（约相当于黄体酮50mg），置50ml量瓶中，用乙醚分数次洗涤移液管内壁，洗液并入容量瓶中，加乙醚稀释至刻度，摇匀；精密量取5ml置具塞离心管中，在温水浴中使乙醚挥散，用甲醇振摇提取4次（第13次各5ml，第4次3ml），每次振摇10分钟，离心15分钟，并用滴管将甲醇液移至25ml量瓶中，合并提取液，精密加入内标溶液（己烯雌酚）5ml，用甲醇稀释至刻度，摇匀；取510l注入高效液相色谱仪中，记录色谱图，按内标发以峰面积计算即得。上述操作中，选用乙醚作溶剂的原因使黄体酮和溶剂油均易溶于乙醚中，这样可准确的量取供试品，同时也易于挥散；黄

17、体酮易溶于甲醇，而油溶剂则不溶，因此，选用甲醇将黄体酮提取分离后进行测定，溶剂油的干扰就被排除了。（3）滴定法：4.其他 1）稳定剂的干扰及排除：葡萄糖酸钙注射液中加入的蔗糖钙或其他钙盐，配位滴定时，使结果偏高，一般从测定结果中扣除。2）防腐及的干扰和排除：苯甲醇、苯甲酸及丙二醇；3）溶剂水的干扰和排除：非水滴定，加热蒸取水分；若热不稳定，可用有机溶剂提取后测定。（三）含量测定应用示例1.盐酸苯海拉明片和注射液的含量测定（1）盐酸苯海拉明片的测定-酸性染料比色法 样品的处理：本品10片 去糖衣 精密称定 研细 片粉 加水溶解稀释 滤过 续滤液 稀释 供试液。 测定方法： （2）盐酸苯海拉明注射

18、液的测定-阴离子表面活性剂滴定法（ChP） 测定原理：滴定在水与氯仿中进行，水相一般为酸性，以利于药物的离解和溶解。滴定时，滴定剂与药物离子形成离子对化合物而转入有机相，终点时，滴酊剂与碱性染料形成离子对进入有机相，使有机相变色而指示终点。本品 + 氯仿 + 二甲基黄-溶剂蓝19混合指示剂，用磺基丁二酸钠二辛酯试液滴定。 2.盐酸吗啡片的含量测定-紫外分光光度法 采用对照品比较法计算含量。*本品的附加剂不能完全溶解于水，采用过滤的方法除去不溶解的附加剂。3.阿片中吗啡的含量测定-反相离子对色谱法第四节 复方制剂的分析一、复方制剂分析的特点1.定义：含有两个或两个以上有效成分的制剂。2.测定的干

19、扰化合物1）主成分互相干扰2）赋形剂3）附加剂4）其他成分3.分析方法1）未经分析直接测定：有专属性的测定方法，对测定对象专属，干扰物不影响。2）经分离后测定：利用物理和化学性质的差异，经分离后可采用原料药物分析的方法，但有时考虑到含量少，浓度低，应另选灵敏、专属的其他测定方法。4.常用的复方制剂复方解热镇痛类药物，复方甾体类药物、复方维生素类药物及复方磺胺类药物；常用方法为仪器分析，光谱和色谱分析，准确、快速及简便。二、复方制剂分析示例 （一）复方对乙酰氨基酚片剂分析主要成分：乙酰氨基酚、阿司匹林、咖啡因。测定方法：1滴定分析法：采用原理各不相同的的滴定方法测定，各成分之间相互不干扰，可直接

20、测定。阿司匹林的测定：氯仿提取后采用中和滴定法。乙酰氨基酚的测定：采用水解后的亚硝酸钠滴定法。咖啡因的测定：剩余碘量法。（二）复方磺胺甲噁唑的含量测定磺胺甲噁唑（SMZ）、甲氧苄啶（TMP）1，波长分光光度法：测定复方磺胺甲噁唑片（ChP）。不经分离直接测定其含量。波长的选择：一般选择被测组分的最大吸收波长作为测定波长（2），此处干扰组分有吸收，为消除干扰组分的干扰，需另选择一参比波长（1），使干扰组分在此二波长处的吸收度相等。定量依据：样品在测定波长（2）和参比波长（1）处的吸收度的差（A）。2.HPLC法：USP（24）采用该法测定磺胺甲噁唑（SMZ）和甲氧苄啶（TMP）片剂、口服混悬剂和

21、注射剂。（三）复方炔诺酮制剂分析ChP95版收载复方炔诺酮片剂和复方炔诺酮膜剂；USP（24）收载炔诺酮于炔诺酮片剂与炔雌醇与炔雌醇甲醚片剂及醋酸炔诺酮与炔雌醇片剂等。ChP95处方中炔诺酮的量是炔雌醇的17倍，因此，进行分析时除理化性质不同外，还应注意含量的差异。1）HPLC法 可同时测定两种成分的含量，药典方法如下：（1）色谱条件和系统适应性试验 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水（60：40）为流动相；检测波长为280nm。理论塔板数按炔诺酮峰计算应不低于6000。炔诺酮峰与内标峰的分离度应符合要求（大于1.5）。（2）内标溶液测定制备 取对硝基甲苯，加甲醇制成每1ml中含44.0

22、g的溶液，摇匀，即得。（3）测定法 取本品20片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于炔诺酮7.2mg），置具塞试管中，精密加入甲醇10ml，密塞，置水浴中2h，并时时振摇。取出，放冷至室温，精密加入内标溶液2ml，摇匀，滤过，弃取初滤液，取续滤液10l，注入色谱仪，记录色谱图；另精密称取炔诺酮和炔雌醇对照品适量，用甲醇制成每1ml中含炔诺酮0.72mg、炔雌醇0.042mg的溶液，精密吸取此溶液10l与内标溶液2ml，混合均匀，取10l注入色谱仪，记录色谱图，按以下内标法计算公式分别计算，即得复方制剂中两成分的各自含量：含量=fAX/AS/mSf校正因子，AX、AS峰面积，mS加入内标

23、量。当配制校正因子测定用的对照品溶液和含有内标物质的供试品溶液使用同一份内标物质溶液，则配制内标物质溶液时，不必精密称取内标物质。2.导数分光光度法 本法为二阶导数分光光度法，适用于复方炔诺酮制剂中炔雌醇的含量测定。1）炔诺酮和炔雌醇在350-270nm波长范围内吸收光谱有重叠，且炔雌醇含量为炔诺酮的1/17，无法用双波长方法测定炔雌醇，但炔雌醇在288nm处有一肩峰，其导数光谱的吸收度差值较大，炔诺酮在此波长的导数光谱却是平直的，无干扰。2）混合模拟样品的吸收和导数光谱测定，结果炔诺酮不影响。3）无水乙醇和辅料的影响：无。4）供试品放置时间及澄清度的影响：过滤，无。5）回收率试验：按处分比例

24、配制，称取500片的辅料（淀粉12.9g，糖粉1.7g，硬脂酸镁0.4g），混匀，过筛。称取30片重（约2.0g）3份，分别置25ml量瓶中，各加炔诺酮对照液（6.856mg/ml）3ml后，再分别加炔雌醇对照液（0.4mg/ml）2.75、3.00、3.25ml，用无水乙醇分别稀释至刻度，摇匀，于350-270nm波长范围内测定导数光谱吸收度差值，用标准曲线制备项下的回归方程计算。6）测定：标准曲线的制备 精密吸取炔雌醇对照液（0.4mg/ml）1.0、2.0、3.0、4.0、5.0ml，分别置25ml量瓶中，各加炔诺酮对照液（6.856mg/ml）3ml，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；于35

25、0-270nm波长范围内，分别测定其导数光谱图和194-288nm导数光谱的吸收度值，数据用最小二乘法求得回归方程和相关系数。样品测定 取本品100片，精密称定，研细，精密称取细粉适量（约相当于炔雌醇1.2mg），置25ml量瓶中，用无水乙醇稀释至刻度，摇匀；照标准曲线项下的条件，测定导数光谱的吸收度差值，由回归方程计算结果。（四）.复方维生素制剂的分析由于成分多（B族、C、烟酸、叶酸、烟酰胺等），性质差异大，较难分析。紫外分光光度法：B1和B2可不经分离直接测定。在甘油磷酸缓冲液中，于325nm波长处可测B1，于268nm处测B2，并用校正因数校正以消除干扰。 离子对HPLC法（ion-pa

26、ir HPLC）外标法测定本类复方制剂的有效成分以炔诺酮为主，炔诺酮的量约为炔雌醇的17倍。因此，对本类制剂进行分析时，除了根据各成分的物理化学性质不同外，还应注意含量的差异。练习题及答案一、练习题A型题1. 检查热源的制剂是A.片剂 B. 胶囊剂 C. 软膏剂 D.颗粒剂 E. 注射剂2. 硬脂酸镁对下列哪中含量测定方法有干扰A.非水溶液滴定法 B. 旋光法 C.碘量法 D.亚硝酸钠滴定法 E.汞量法 B型题A. 溶出度检查 B. 澄明度检查 C.粒度检查 D. 微生物限度检查 E. 抗氧剂的干扰 1. 胶囊剂 2. 注射剂 3. 颗粒剂4. 软膏剂X型题1. 片剂常规检查项目有A. 均匀度

27、 B. 溶出度 C. 重量差异 D. 崩解时限 E. 释放度 2. 抗氧剂的对测定方法干扰的排除方法有 A加入掩蔽剂 B.加酸分解 C.加入还原剂D. 加入弱氧化剂 E.加碱分解 二、答案精讲1.E 制剂中只有注射剂进行热源检查。故选E。2.A 片剂中的硬脂酸镁对非水溶液滴定法有干扰。故选A。B型题 1.A 2.C 3.B 4.D 1. C D 片剂常规检查项目有：重量差异和崩解时限。故选C，D。2. A B D制剂分析小结1、制剂分析的特点：（1）制剂分析的复杂性；（2）分析项目要求不同；（3）含量测定结果表示方法及限度要求不同；2、片剂、注射剂常规检查项目及方法；3、片剂含量均匀度和溶解度检查的方法；4、片剂和注射剂常见附加剂的干扰和排除的方法；（1）糖类的干扰及排除；（2）硬脂酸镁的干扰及排除；（3）滑石粉的干扰及排除；（4）抗氧剂的干扰及排除；（5）等渗溶液的干扰及排除；（6）溶剂油的干扰及排除；5、复方制剂分析的特点，了解典型复方制剂的分析方法：特点：较原料药、单方制剂的分析更为复杂，因它不仅要考虑附加成分的干扰，还必须考虑主要成份间的相互干扰。