病理生理学第八章.docx

1、病理生理学第八章第八章 弥散性血管内凝血 弥散性血管内凝血( disseminated intravascular coagulation, DIC )是指在某些致病因子作用下，大量促凝物质入血，使机体凝血系统被激活，引起以广泛的微血栓形成和凝血机能障碍为主要特征的病理过程。由于微血管堵塞、凝血因子消耗和继发性纤维蛋白溶解，临床表现为严重的出血、休克、器官功能障碍及贫血。DIC发生发展十分迅速，如不及时诊断和治疗，将严重威胁病人生命。第一节 弥散性血管内凝血的原因和发病机制 引起DIC的疾病有数十种，其中DIC常见的原发性疾病见表8-1。 表8-1.发生DIC的常见的原发性疾病-败血症、病毒血

2、症烧伤、创伤、挤压伤血管内溶血、输血反应羊水栓塞、胎盘早期剥离、死胎滞留白血病、恶性肿瘤转移严重肝脏疾病- DIC发生机制十分复杂，但最主要的原因是由于各种因素引起血管内皮损伤和组织损伤，分别启动了内源性凝血途径和外源性凝血途径，从而引起一系列的以凝血机能失常为主的病理生理改变。一、血管内皮损伤，启动内源性凝血途径 细菌、病毒、抗原抗体复合物、创伤及大手术、缺氧、酸中毒等均可引起血管内皮损伤，使内皮下的胶原暴露，由于其表面带有负电荷，可使血液中流动的无活性的凝血因子激活（）而启动了内源性凝血途径。因子激活的形式有两种，一种是固相激活，即因子与胶原或内毒素等表面带有负电荷的物质接触时，其精氨酸上

3、的胍基在负电荷影响下，构型发生改变，使活性部分（丝氨酸残基）暴露而被激活，因此， 因子又名接触活化因子。另外一种激活形式为液相激活，即因子或活化的因子在激肽释放酶、纤溶酶或胰蛋白酶作用下，生成碎片f，它就是激肽释放酶原激活物（prekallikrein activator, PKA）。 因子激活后可带来如下的反应：1. 因子激活后，启动内源性凝血途径，即从a因子被激活到因子形成的过程。2. 活化的因子（a）可使血浆激肽释放酶原（prekallikrein, PK）转变为激肽释放酶（kallikrein, KK），它能迅速水解血浆中的高分子量激肽原（High molecular weight k

4、ininogen, HMW-K），生成缓激肽（bradykinin, BK）,后者可促进平滑肌驰张因子的释放，细胞合成并释放PGE，引起小血管扩张。生成的激肽释放酶又可进一步使因子活化，加速了内源性凝血系统的反应。3. a因子还可激活纤溶、补体系统，进一步促进DIC的发展，带来细胞损伤。、组织损伤，启动外源性凝血途径 在大手术、严重创伤、产科意外（如胎盘早期剥离、官内死胎等）、恶性肿瘤或实质性器官严重破坏时，有大量的组织因子（即凝血因子）或称组织凝血活酶（tissue thromboplastin, TTP）释放入血而启动外源性凝血途径，也就是从组织因子的释放到因子激活的过程。 组织因子是一种

5、脂蛋白复合物，含有大量磷脂，广泛存在于人、动物的组织细胞中，脑、肺和胎盘的含量尤为丰富。感染、组织损伤、内毒素血症时组织因子释放入血浆，在钙离子存在的条件下，组织因子与因子结合，形成复合物，后者激活因子生成活化的，并与Ca2+、因子和血小板磷脂相互作用形成凝血酶原激活物，逐步完成凝血过程。、血细胞大量破坏，释放促凝物质(一)、红细胞大量破坏 血型不合的输血、蚕豆病、恶性疟疾、急性溶血性贫血时，红细胞大量破坏并伴有较强的免疫反应的情况下，易引起DIC。红细胞破坏时，一方面可释放出ADP，激活血小板，释放出血小板因子（PF3），促进凝血反应，另一方面，红细胞膜内磷脂有直接的促凝作用。(二)、白细胞

6、大量破坏正常的中性粒细胞和单核细胞内含有促凝物质。在内毒素作用或白血病化疗后易诱发DIC，内毒素可使中性粒细胞合成和释放组织因子；白血病时白细胞大量破坏，或者由于化疗的杀伤作用，使细胞内的凝血活酶样物质释放入血，从而启动外源性凝血途径引起DIC。(三)、血小板损伤内毒素、免疫复合物、凝血酶等均可直接损伤血小板；另外，微血管内皮细胞损伤，内皮下的胶原和纤维暴露，引起局部血小板粘附、聚集和释放。血小板粘附是指血小板粘附于血管内皮下成分，如胶原、弹性蛋白等。血小板表面的糖蛋白Ib(glycoprotein Ib,GPIb)对血小板粘附起重要作用，GPIb通过血浆因子VW（Von Willebrand

7、 因子VW），使血小板与内皮下组织粘连。正常人的血循环中，血浆VW因子不能直接与GPIb结合，只有血管内皮损伤暴露内皮下成分（如胶原）时，VW因子首先与胶原结合，发生构形改变而获得结合功能，GPIb与VW结合导致血小板粘附。在血流切变率较高的条件下，VW因子对血小板粘附是至关重要的。当血流切变率较低时，血小板的粘附不依赖与VW因子的介导，此时其它血小板粘附受体可能起重要作用。血小板聚集是血小板参与止血和血栓形成的重要环节。当血小板粘附于血管破损处或受到凝血酶等活化剂作用被活化后，活化的血小板表面的另一些糖蛋白（GPb/a）表达出与纤维蛋白原结合功能，一个纤维蛋白原分子可以至少和两个GPb/a结

8、合，在钙离子参与下，血小板之间“搭桥”使血小板聚集。血小板粘附和聚集可形成血小板团块，堵塞微血管；被激活的血小板释放ADP、5-HT（5-羟色胺）、TXA2（血栓素A2），又可进一步激活血小板，促进DIC发生，血小板释放的多种促凝因子（血小板因子3 PF3，血小板因子4 PF4等），可直接促进血液凝固。一般来说，在DIC发病中，血小板多起继发作用。四、外源性促凝物质入血 某些物质，不但能损伤血管内皮和组织诱发DIC，还可直接激活凝血因子促进DIC的发生。 毒蛇或毒蜂的毒液中含有蛋白水解酶，有组织因子样作用，当机体被咬伤后，可使外部凝血途径激活。某些毒蛇还可直接分解纤维蛋白原或纤维蛋白。 细菌、

9、病毒、内毒素、饱和脂肪酸入血，能直接激活因子，启动内部凝血途径。胰腺炎时，胰蛋白酶入血，可直接分解纤维蛋白原或纤维蛋白。 羊水中含有胎粪、脱落的胎儿表皮等颗粒物质，具有较强的促凝活性，可激活内源性凝血系统。例如，将羊水注入动物体内，可复制出DIC的模型。 某些药物（如高分子量右旋糖酐、左旋门冬酰胺酶）可直接激活因子启动内源性凝血途径。五、蛋白C缺乏或活性下降 蛋白C是体内重要的天然抗凝系统，对凝血瀑布反应起着重要的调节作用。该系统由蛋白C（protein C, PC）蛋白S（protein S, PS）和血栓调节蛋白（thrombomodllutin, TM）和PC抑制物（PC inhibit

10、or, PCI）组成。 PC由肝脏合成，分子量约62000道尔顿（人），生物半衰期为10 h 。正常情况下，PC是无活性酶原，当被内皮细胞上的凝血酶-TM复合物激活后，形成具有活性的PC（active PC APC）,是一种强抗凝剂，其抗凝作用是通过蛋白水解作用灭活因子V（Va）和因子a（a）而实现的。当肝脏受损时，可使血浆PC水平降低，减弱了对Va及a的灭活作用，促进凝血过程。动物实验证明，给活化的蛋白C可防止大肠杆菌诱发的DIC。六、纤溶活性改变 体内纤溶系统的主要功能是清除沉积于血管壁的纤维蛋白、溶解血凝块，维持血流通畅。纤溶系统主要由纤溶酶原（plasminogen）、纤溶酶原激活物（

11、plasminogen activator, PA）和激活物特异性抑制剂（ PA inhibitor, PAI）、纤溶酶（plasmin）以及纤溶酶抑制剂组成。PA分为组织型纤溶酶原激活物（t-PA）和尿激酶型（u-PA）两种，前者是血管内生理性纤溶酶原活化剂，而后者主要在血管外组织中形成纤溶酶，起纤溶活化作用。传统观点认为，DIC时，由于凝血系统被激活，在广泛的血管内凝血基础上消耗了大量凝血因子，继发性的激活了纤溶系统。但一些研究表明，纤溶系统的激活也可以是直接的，如临床研究发现败血症病人早期纤溶系统被激活，随后被抑制。其机制之一是由于某些细胞因子（TNF- ）促使内皮细胞释放t-PA和u-

12、PA增多，从而激活纤溶酶而不依赖于凝血系统的激活。随后由于纤溶酶原活化素抑制物（PAI-1）的介导，使纤溶系统活性受到抑制。 启动纤溶过程的关键因子为t-PA,剧烈运动、应激反应、休克、缺氧等生理和病理过程均能影响t-PA活性，而缺氧和细胞因子（TNF、IL-1等）也能使PAI释放增加，抑制纤溶系统。上述各种原因所致DIC的发生机制如图（8-1） 所示。第二节 弥散性血管内凝血的诱发因素一、 单核吞噬细胞系统机能降低 单核吞噬细胞系统具有清除血循环中的凝血物质、激活的凝血因子、纤维蛋白降解产物（fibrin degradation product, FDP）及其它促凝物质的作用。当单核吞噬细胞

13、系统机能障碍时，消除凝血物质的作用减弱，可促进DIC的发生。如严重的革兰阴性细菌所致内毒素休克时，单核吞噬细胞系统因吞噬大量的细菌或内毒素而使其功能处于“封闭”状态，此时机体再与内毒素接触就易发生DIC。 全身Shwartzman反应是由于降低了单核吞噬细胞系统的功能所引起的。即给家兔静脉注入非致死量的内毒素，于24 小时后再次注入内毒素则引起动物休克、出血、甚至因急性肾功能衰竭而死亡。死后解剖发现多数器官微血管内有广泛的微血栓形成，为典型的DIC表现。它的发生机制是，由于第一次注射内毒素后，单核吞噬细胞系统吞噬了内毒素和纤维蛋白而使其机能“封闭”，当再次注入内毒素时，该系统清除和灭活内毒素及

14、激活凝血因子的能力下降，因而引起DIC。二、 毛细血管血流缓慢常见于休克、低血容量、低血压、心力衰竭及高粘血症等情况。若毛细血管血流减慢的同时又有大量的促凝物质进入循环，此时极易诱发DIC。以休克为例，其诱发DIC的机制可以是：1.休克时微循环血流减慢，易引起红细胞和血小板聚集并导致微血栓形成。2.休克时有效循环血量减少，血液浓缩并伴有血液粘度增加。3.休克时组织缺血、缺氧易产生酸中毒，带来血液凝固性增加（见下述）。4.休克失代偿期，组织缺血、坏死可致组织因子释放入血。三、血液高凝状态常见于组织缺氧及酸中毒、妊娠及某些药物使用不当。1.缺氧和酸中毒缺氧和酸中毒均能损伤血管内皮，使内皮下胶原暴露

15、，激活因子，启动内源性凝血途径。酸中毒时，肝素的活性下降，生理性抗凝机制减弱；促进血小板聚集并释放促凝因子增加。因此，酸中毒、缺氧是引起DIC的一个重要因素。2.妊娠妊娠后（3周）母体内血小板及多种凝血因子（、及等）增多，抗凝血酶（AT-）、t-PA和u-PA等抗凝血的物质减少；另外，来自胎盘的纤溶酶原活化素抑制物（PAI-2）增加，使纤溶系统抑制而凝血活性相对加强。妊娠后，孕妇血液凝固性逐渐升高，到妊娠末期，血液呈明显的高凝状态，若出现产科意外（如宫内死胎，羊水栓塞、胎盘早期剥离等）时易导致DIC。3.药物使用不当 对于有DIC发生倾向的病人，不适当地应用纤溶酶抑制（如6-氨基已酸），减少纤维蛋白的溶解来阻制纤溶过程，破坏体内凝血与抗凝血之间的平衡，可促进DIC的发生。临床上不恰当地应用对羧基胺亦可造成纤溶系统的过度抑制、血液粘度增高时，促进DIC形成。、肝功能严重障碍 肝细胞受到明显损伤时，产生的抗凝血物质减少，同时对已激活的凝血因子的灭活作用减弱，因而增加了血液的凝固性。肝细胞大量坏死，又可释放组织凝血活酶样物质。因此，当肝细胞功能严重受损时，可加剧和促进D