第一二章药理学总论与药效学Word文件下载.docx

1、（2）药理学（pharmacology）研究药物与机体（含病原体）间相互作用及作用 规律的一门学科。药理学为防治疾病合理用药提供基本理论、基本知识和科学的思维方法。“pharmacology”一词，在语源学上由希腊文pharmakon（药物、毒物）和 logos（道理）缩合演变而成。pharmacology =药物（毒物）道理药物效应动力学（Pharmacodynamics）：研究药物的作用、作用机制。药物代谢动力学（Pharmacokinetics）：研究药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄，血药浓度随时间的变化过程学科任务：1.阐明药物作用及作用机制，帮助医药卫生工作者正确地合理用药，发挥药

2、物的治疗效果，防治不良反应；2.研究开发新药，发现药物新用途3.为阐明生物机体的生物化学及生理学现象提供重要的科学资料二 药物与药理学的发展史 （Historical Highlights） 1.本草与草医草药学的贡献 本草纲目 2.现代药理学的形成与发展 18世纪末19世纪 3.现代药理学的快速发展与分支学科 20世纪30年代后“本 草 纲 目”（Compendium of Materia Medica ） :历时27年,明末1578年完成 ，共52卷，190万字 ,收药1892种，插图1160幅 ，药方11000条 。英、日、德、俄、法、拉丁7种文字 。药理学的发展史由本草阶段，随着生理、

3、生化等生命科学的发展，以及有机化学等工具学科的发展，逐渐发展为一门独立学科，并向纵深发展，形成一些分支学科，如生化药理学、分子药理学、临床药理学等。研究水平： 由器官药理学深入到分子药理学；由分支学科 交叉学科的形成。三.新药开发与研究：新药：化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。我国未生产过的药品；已生产过的药品改变剂型、给药途径、增加新适应症或新复方制剂。新药研究程序：1.临床前研究 药学研究：工艺路线、理化性质、质量标准、稳定性 药理学研究：药效学、药动学及一般药理学研究 毒理学研究：急毒、慢毒、特殊毒性研究 2.临床研究： 一期临床，二期临床，三期临床3.上市后药物监测（四

4、期临床，售后调研）新药开发现况：目前，计算机辅助药物设计与辅助药物筛选已成为各国制药公司研究开发的主要手段之一。据Bayer公司统计，现在每10万个化合物最多可筛选出10个有研究与开发价值的先导化合物。Zeneca公司统计近10年初筛的19.7万个化合物中有103个活性较好的先导化合物具有深入研究开发的价值，最后仅有8个先导化合物开发成为新药进入市场。Glaxo Wellcom公司现在每年要筛选几十万个化合物，从而获得十几个先导化合物。第二章药物代谢动力学授课时间 2010年3月10-11日3学时1.掌握环境的酸碱性对药物分子的脂溶性大小影响，影响药物跨膜被动转运的因素，掌握药物的生物转化和血

5、浆半衰期的含义与意义。2.熟悉药物体内过程及主要特点，正确理解药物的时效和时量曲线、房室模型、生物利用度、表观分布容积、清除率、一级和零级动力学等参数和概念。3.了解不同给药途径的吸收快慢。重点和难点：1.药物跨膜方式， 环境的酸碱性如何影响药物分子的脂溶性大小，脂溶性如何影响药物被动转运快慢。2. 吸收、分布、生物转化与排泄及其影响因素。3.基本参数及概念:生物利用度、血浆半衰期、清除率和房室概念。肝药酶诱导剂及抑制剂,首过消除等基本概念。4.药物消除动力学:零级动力学、一级动力学与药物半衰期（t1/2）的理论与实际意义。连续多次给药的血药浓度变化:经5个t1/2血药浓度达稳态坪值;首次负荷

6、剂量。5药物生物转化、细胞色素P450的性质及特点。环境酸碱性与药物脂溶性高低的关系。简称药动学药，主要研究药的体内过程：包括吸收（absorption）、分布 （distribution）、代谢（metabolism） 生物转化、排泄 （excretion）过程以及机体对药物的处置，体内药物浓度（血药浓度）随时间变化的动力学规律。第一节 药物分子的跨膜转运一、药物通过细胞膜的方式：滤过 （filtration） 简单扩散（simple diffusion） 主动转运载体转运（carrier-mediated transport） 易化扩散（一）滤过定义：直径小于膜孔的水溶性的极性或非极性药物

7、分子，借助于膜两侧的流体静压或渗透压通过细胞膜的水性信道由细胞膜一侧到达另一侧，为被动转运方式。如肾小球滤过。特点：1.体内多数水性信道值很小，只允许分子量小于100150道尔顿的药物通过。2.多数毛细血管上皮细胞孔隙较大。（二）简单扩散（Simple diffusion）绝大多数药物通过生物膜的方式，也称被动扩散（Passive diffusion）。是药物转运的最常见、最重要的形式 。1.定义：指非极性药物分子以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜。2.简单扩散的规律 药物首先分散在水相（利用水溶性）进入脂层（利用脂溶性）从脂层通过扩散进入膜的另一侧，影响因素有： 分子

8、极性是脂溶性的决定因素，极性小，脂溶性大，水溶性低 膜两侧药物浓度差是转运动力 扩散快、慢与药物解离度 （pKa） 、体液pH有关4 当可跨膜转运的药物分子在膜两侧浓度相等时达到动态平衡3.pH对简单扩散的影响1 大多数药物为弱电解质，在水溶液中有离子型和非离子型状态。pH影响解离度。2 解离型药物分子极性大，水溶性高，脂溶性低，不易转运（离子障）。3 非解离型极性小，脂溶性大，而容易跨膜扩散。4 当分布达到动态平衡时，膜两侧非解离型的药物浓度相等。离子障（ion trapping）：离子型分子带有正电荷或负电荷不易跨膜转运，被限制在膜的一侧，此种现象称为离子障（ion trapping）。4

9、. pKa：pKa是解离常数（Ka）的负对数值，等于弱酸性或弱碱性药物在50 解离时溶液的pH值。体液的pH和pKa决定药物分子解离量。（三）载体转运 定义：跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。具有：选择性（seletivity）、饱和性（saturation）和竞争性（competition, 竞争性抑制）。1.主动转运（active transport）耗能；逆浓度梯度或电化学梯度转运。2.易化扩散（facilitated diffusion）不耗能；2 顺浓度梯度或电化学梯度转运；3 属被动转运。二.影响药物通过细胞

10、膜的因素1 药物的解离度和体液的pH值；2 符合Fick氏定律；面积通透系数通透量（C1C2）厚度3 用药部位的血流量；第二节 药物的体内过程一、吸收（absorption）： 药物自用药部位进入血液循环的过程。不同给药途径有不同的药物吸收过程。（一）口服（per os） 吸收方式：简单扩散。口服给药 （Oral ingestion）吸收部位主要在小肠原因：停留时间长，绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH58，对药物解离影响小影响药物从胃肠道吸收的主要因素 1. 物理化学因素 2. 生物学因素 ：胃肠pH 胃排空速度和肠蠕动 胃肠食物及其他内容物 3.首关消除（first pass e

11、limination）某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被代谢或胆汁排泄量大，致使进入体循环药量减少的现象。也称首关代谢、首关效应或第一关卡效应。意义：首关消除高，则生物利用度低。如硝酸甘油口服首关消除率高，常舌下给药可避免首关消除。直肠给药可一定程度避免首关消除。（二）吸入（呼吸道给药，inhalation） 特点：肺泡上皮细胞吸收5 m左右微粒 肺泡表面积大（达200m2） ，局部血流丰富如抗菌、消炎、祛痰喷雾剂（三）局部用药 完整的皮肤吸收能力差，粘膜远较皮肤的吸收能力强，外用药物主要发挥局部作用。（四）舌下给药 颊粘膜吸收， 避免首关消除，起效快（五）注射给药 静脉注射；静脉滴注

12、； 肌内注射；皮下注射不同途径给药吸收速度的排序：吸入肌内注射皮下注射舌下及直肠口服粘膜皮肤二、分布（distribution）（一）定义：吸收入血的药物随血流转运至组织器官的过程 。（二）方式大部分药物的分布过程属于被动转运，少数为主动转运。（三）药物分布规律：药物静脉心脏动脉血流量相对大的组织器官血流量相对小的组织器官，最后达到各组织间分布的动态平衡。（四）影响药物分布的因素：1.血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合 D + PDP决定血浆蛋白结合率的因素：游离型药物浓度、血浆蛋白量、药物与血浆蛋白亲和力。注意：游离型药物与药理作用强度密切相关结合型药物分子量增大，不能跨膜转运、被代谢和排泄，

13、暂存于血液，暂时失去活性。3 蛋白结合率高的药物，消除较慢，维持时间较长。4 结合特异性低a） 同时应用两个结合于同一结合点上的与血浆蛋白结合率都很高的药物，发生竞争性置换的相互作用。b） 阿司匹林双香豆素自发性出血2.器官血流量再分布：吸收进入血液的药物首先向血流量大的器官分布，然后再向血流量小的组织转移，此现象称再分布。如 硫喷妥钠脑组织脂肪3.组织细胞结合药物与组织的亲和力，是药物作用选择性的基础。如碘浓集于甲状腺4.体液pH和药物解离度细胞内外分布 外：pH7.4内：7.05.体内屏障1 血脑屏障（blood-brain barrier, BBB） 是血脑、血脑脊液及脑脊液脑三种屏障的

14、总称。能阻碍药物穿透的主要是前二者。 特性：1.脂溶性或小分子药物可通过； 2.具有可变性，炎症时通透性 。2 胎盘屏障（placental barrier）：是胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。与一般毛细血管无显著差别，不能保护胎儿免遭外源性化合物的影响3 血眼屏障（blood-eye barrier）：循环血液与眼球内组织液之间的屏障三、代谢（metabolism ;生物转化；biotransformation）药物在体内发生化学结构和药理活性的变化，是药物在体内消除的重要途径。结果：代谢失活，代谢活化，毒性增加部位：肝脏、胃肠道、肺、皮肤、肾。步骤： 相反应（第一步） 氧化 还原 水解 极性增

15、加 相反应（第二步）结合反应 极性进一步增加 葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸 主要酶系：细胞色素P450酶系统，简称CYP（cytochrome P450 enzymatic system）：为一类亚铁血红素硫醇盐蛋白的超家族，参与内源性物质和包括药物、环境化合物在内的外源性物质的代谢。药酶的诱导与抑制： 肝药酶诱导（剂）：连续反复使用某些药物可使CYP数量增加、活性增强的现象，如巴比妥类。 肝药酶抑制（剂）：如红霉素、异烟肼自身诱导：药物本身就是它们诱导的药物代谢酶的底物，反复应用后，由于代谢酶活性提高，致使药物自身代谢加快。四、排泄（excretion）药物的原形或代谢物通过排泄器官或

16、分泌器官排出体外的转运过程。它与生物转化合称为消除。1.肾脏排泄：包括肾小球滤过肾小管分泌（主动分泌通道,竞争性抑制）：同类药物间在肾小管主动分泌时，可使另一种药物排泄量减少、药量增加并使药效延长的现象。如丙磺舒和青霉素联用即可出现。肾小管重吸收（被动扩散，尿液pH）2.胆汁排泄肝肠循环：经胆汁排入肠腔的药物部分可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液循环，形成的肝胆汁小肠间的循环。第三节 房室模型房室模型仅是便于进行药动学分析的一个概念。是假设人体作为一系统，内分成若干房室。药物进人体内可分布于房室中，由于分布速率的快慢，可把该系统分为一室和二室开放型模型等。1.一室模型：假定身体由一个房室组成

17、。药物进入全身血液循环后迅速分布，并在血液与细胞间液之间达到动态平衡，此时整个机体可视作单一房室，此房室的容积就是药物在体内的分布容积。2. 二室模型：假定机体由两个室组成，分别称中央室与周边室，药物首先进入中央室并在该室瞬间均匀分布，然后再缓慢地分布到周边室。多数药物属二室模型药物。第四节 消除动力学消除（elimination）：药物代谢与排泄的总和。分：一级动力学消除（first-order kinetics elimination，恒比消除，线性消除）：零级动力学消除（zero-order kinetics elimination，恒量消除，非线性消除）：一、 一级动力学消除单位时间内

18、体内药物浓度按恒定比例消除。1 正常用量时出现2 单位时间内消除某恒定比例的药物3 消除速率与血药浓度有关4 与血药浓度无关, t1/2恒定5 在半对数坐标图中的药时曲线为直线6 Ct = C0e-ke t t1/2=0.693/ ke二、零级动力学消除单位时间内吸收或消除恒定量的药物（超过机体的消除能力），即血药浓度按恒定消除速度进行消除，也称恒量消除。过量用药时出现单位时间消除恒量的药物消除速率与药量或浓度无关，与初始浓度无关在普通坐标系中为直线，半对数坐标图中为曲线t1/2不恒定，与初始血药浓度有关，剂量越大，t1/2越长第五节 药量时间关系一、时量关系与时量曲线 峰浓度（Cmax）：用

19、药后所能达到的最高血药浓度，通常与药物剂量成正比，反映吸收速度与消除速度相等。 达峰时间（Tmax）：用药后达到最高浓度的时间，反映药物的吸收速度。二、一次给药的药时曲线下面积1.药时曲线下面积（area under the time-concentration curve, AUC）：药时曲线下覆盖的面积，与吸收后进入体循环的药量成正比，反映进入体循环药物的总量，其单位是g/（ml h）。2.药一时曲线意义;1 药一时曲线上升段的斜率：吸收快时，斜率大；吸收慢时，斜率小2 降段的坡度：消除快的药物，下降坡度大；消除慢的药物，则较平坦3 Cmax的高低和Tmax的长短，反映药物吸收程度的大小和

20、吸收速度的快慢4 给药剂量可影响药一时曲线的形态三、多次给药的稳态血浆浓度稳态浓度（坪浓度，steady-state concentration，Css）指按照一级动力学消除的药物，连续恒速给药或分次恒量给药，当进入体内的药物量等于消除的药物量时，血药浓度维持基本稳定的水平。2.稳态浓度的特点：恒比消除的药物，在剂量和给药间隔不变时，经5个半衰期可达稳态浓度。2 提高给药频率或增加给药剂量均不能提前到达稳态浓度，只能改变体内药物总量或峰浓度与谷浓度之差。3 静脉恒速滴注能维持稳态浓度而无明显的上下波动。分次肌注或口服给药可使稳态浓度有明显上下波动，且给药间隔时间越长，稳态浓度上下波动越大。4

21、稳态浓度的高低取决于恒量给药时连续给药的剂量。剂量大则稳态浓度高，剂量小则稳态浓度低。第六节 药代动力学重要参数一、消除半衰期 t1/2消除半衰期（t1/2, half life） 血浆药物浓度下降一半所需要的时间。按一级动力学消除时，t1/2=0.693/k，所以t 为一常数，不受药物初始浓度和给药剂量的影响。2.意义：1 确定给药间隔，一般略等于或接近该药的t1/2 ；2 反映药物消除快慢和间接反映肝肾功能，调整给药剂量。3 预测连续给药达到稳态浓度或称坪值的时间，即需经过该药的45个t1/2才能达到。相反，停药后经过45个t1/2后，血药浓度约下降95（消除时间）。按零级动力学消除时，t

22、1/2随给药剂量或浓度而变化，即与血浆药物初始浓度成正比。二、清除率CL机体消除器官在单位时间内清除药物的血浆容积，即单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。反映肝肾功能公式：CL=k Vd 单位 ml/min或L/h三、表观分布容积Vd药物在体内分布达到动态平衡时的体内药量与 血药浓度的比值。推测药物分布范围（血药浓度越高，Vd越小，反之，Vd越大），计算产生期望浓度所需给药剂量。Vd=A/C0 单位L （A: mg C0: mg/L） 四、生物利用度经任何途径给予一定剂量的药物后进入体循环的相对量和速度。F=A/D100%绝对生物利用度相对生物利用度第七节 药物剂量的设计和优化1、维持剂量（maintenance dose）：血浆药物浓度达稳态后，所补充消除的药量。2、负荷量 （loading dose）：首次用药即达血浆药物稳态的量。3、个体化治疗 小结：1.要求掌握首过效应、酶诱导与酶抑制，肝肠循环、生物利用度、表观分布容积、一级动力学与零级动力学消除、血浆半衰期、稳态血药浓度、表观分布容积的概念；2.药物与血浆蛋白结合的特性与意义；3.半衰期的临床意义。