口腔扁平苔藓治疗现状探讨.docx

1、口腔扁平苔藓治疗现状探讨口腔扁平苔藓治疗现状探讨1药物治疗药物治疗仍是当前治疗OLP的主要方法，临床常用的药物主要有糖皮质激素（代表药物醋酸泼尼松）、钙调磷酸酶抑制剂（代表药物他克莫司）、维A酸、其它非特异性免疫抑制剂、中草药以及生物制剂等。11糖皮质激素尽管存在少量患者对糖皮质激素治疗效果欠佳，但糖皮质激素的局部使用仍然是目前治疗OLP的首选给药方法，而口服糖皮质激素则主要用于病情急性加重或病变广泛的患者。糖皮质激素治疗OLP机制与其强大的抗炎及免疫抑制作用有关，包括有效减少各类炎症性因子的产生，抑制病变部位各类免疫、炎症细胞的数量与功能。目前临床常用的局部糖皮质激素主要有0025%005%

2、丙酸氯倍他索，0025%005%氟轻松，以及005%05%曲安奈德，较少使用的药物有丙酸氟替卡松和倍他米松磷酸钠等。常用的糖皮质激素口服药物主要有泼尼松、地塞米松等，根据患者病情决定药物的使用剂量与长短。糖皮质激素长期使用的副作用，无论对临床医生还是对患者而言，都是一个需引起关注的问题。现有的资料显示，局部糖皮质激素长期使用导致的主要不良影响是口腔念珠菌感染的发生。对多次反复采用糖皮质激素药物封闭治疗者，如曲安奈德和甲基强的松等，可能出现黏膜萎缩。凝胶、漱口水以及局部封闭治疗是目前糖皮质激素使用的主要方式，近来有部分研究比较了此三种方式治疗的效果。有研究报道，病损内倍他米松注射比曲安奈德封闭可

3、以更好地缓解疼痛，倍他米松注射疗效优于倍他米松漱口水，并且具有更少的副作用。另有研究报道0025%和005%的氯倍他索具有同样的效果，使用更高剂量药物浓度并没有取得更好的疗效。此研究结果提示药物作用于病损的时间比制剂中的药物浓度更重要。在最近的两个随机对照试验中，与单独使用糖皮质激素相比，糖皮质激素与维生素A和硒的联合使用，在消除病变方面更有效。综上所述，糖皮质激素作为OLP的一线用药是安全有效的，经济上是可行的；口服糖皮质激素则主要用于严重糜烂型和急性加重期患者。12钙调磷酸酶抑制剂目前常用的药物有环孢菌素（cyclosporineA，CsA）、他克莫司（tacrolimus）和吡美莫司（p

4、imecrolimus）。这类药物主要通过抑制钙调神经磷酸酶而影响T细胞的活化，并通过抑制白细胞介素的表达、防止细胞因子和炎症介质从肥大细胞中释放等发挥抗炎活性及免疫抑制功能。由于此类药物具有较强的免疫调节能力和较低的全身免疫抑制作用，因此国内外学者纷纷探索应用此类药物治疗OLP。早期多项临床随机对照研究表明，环孢菌素在治疗OLP方面是有效的，可抑制NFB依赖性因子肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor，TNF）、白细胞介素1（interleukin1，IL1）的表达，疗效与糖皮质激素类似。由于其高昂的成本和烧灼感等副作用，因此多数学者并不推荐环孢菌素作为OLP的一线治疗，但在患

5、者对糖皮质激素无反应的情况下可以考虑使用。他克莫司为一种高效的新型免疫抑制剂，其免疫抑制功能是环孢菌素的100倍，已被广泛应用于各类器官移植、特异性皮炎、系统性红斑狼疮等自身免疫性疾病的治疗。吡美莫司也是一种新型免疫抑制剂，已被美国FDA批准治疗特异性皮炎。在比较他克莫司凝胶、吡美莫司凝胶与糖皮质激素软膏的试验中，研究人员发现两者在消除OLP中的充血/红斑和减轻疼痛方面具有相似的效果，但糖皮质激素治疗的远期效果则更好。最近一项随机对照临床研究比较了他克莫司凝胶与吡美莫司凝胶治疗OLP的疗效，结果表明两者疗效相同，但吡美莫司疗效相对更长久。有学者所在专科团队，率先在20XX年开展他克莫司漱口液治

6、疗OLP的临床应用研究工作，创新性地将现配低浓度的他克莫司漱口液应用在糜烂型OLP中，有效率达到95%以上。有学者推荐对糖皮质激素无反应的病例或出现念珠菌病的患者，可首选局部应用他克莫司。13维A酸维A酸是一种衍生自维生素A（视黄醇）及其天然和合成类似物的聚异戊二烯脂类，为体内维生素A的代谢中间产物。研究表明维A酸不仅有抑制上皮细胞增生、分化、角质溶解等代谢作用，而且对多种炎症和免疫细胞如T细胞、巨噬细胞等具有调节功能。维A酸类药物应用于OLP的治疗已近三十年，其中包括数项比较维A酸与糖皮质激素治疗效果的随机对照试验研究。对于糜烂型OLP，局部糖皮质激素比维A酸可取得更为有效地治疗效果，但与安

7、慰剂相比，维A酸在网状型OLP治疗中更有效，但具有短暂灼烧感觉的副作用。近来有研究报道，曲安奈德维生素A混合漱口剂与单纯曲安奈德漱口水相比，在病损的临床消除方面更有效。总之，多数学者认为维A酸可以作为糖皮质激素的有效替代物，或者可以与其联合使用。对于斑纹型OLP对维A酸治疗的反应是否优于糜烂型病损者，仍有待临床对照研究证实。此外，对于维A酸治疗OLP患者的利与弊尚需大样本的临床随机对照研究给予彻底的评估。14其它免疫抑制剂141霉酚酸酯霉酚酸酯（mycophenolatemofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolicacid，MPA）的酯类衍生物，是一种新型免疫抑制剂，具有独特的免

8、疫抑制作用和较高的安全性。19XX年，MMF获得FDA批准用于预防急性肾同种异体移植物排斥反应，被认为是免疫介导的皮肤疾病的有效治疗药物。研究表明霉酚酸酯可通过抑制嘌呤核苷酸从头合成途径的关键限速酶次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，减少鸟嘌呤核苷酸的生物合成，从而选择性抑制淋巴细胞增殖并进一步抑制炎症部位的白细胞募集。尽管现有文献中鲜有报道MMF治疗OLP的随机对照试验，但有一些案例研究显示，60%的OLP病例获得完全缓解，30%的顽固性OLP病例用药后可部分缓解，平均治疗持续时间为37年，随访时间42年，且未见明显的副作用发生。最近，另有研究报道MMF对部分药物抵抗性的OLP患者具有一定的效果。因而，

9、霉酚酸酯对OLP疗效仍有待今后大样本临床对照研究进行完整的评估。142甲氨蝶呤甲氨蝶呤是抗叶酸的拮抗剂，具有抑制细胞生长、抑制免疫和抗炎作用，主要通过抑制氨基咪唑4甲酰胺核糖核苷酸转化酶发挥抗炎作用；此外，它还通过阻断二氢叶酸还原酶进而抑制细胞DNA和RNA的合成。甲氨蝶呤治疗银屑病的疗效较为明确，但其对OLP的疗效仍然有待进一步研究确认。最近，有研究报道部分OLP患者对糖皮质激素、维A酸、免疫调节剂、反应停等常规治疗反应较差，而这些难治性OLP患者每周给予甲氨蝶呤25125mg治疗，取得较好的治疗反应，并未出现严重的副作用。143硫唑嘌呤硫唑嘌呤是一人工合成的嘌呤类似物，可通过干扰细胞核酸合

10、成而发挥作用，最近发现硫唑嘌呤可干扰T细胞活化。多数学者认为硫唑嘌呤可作为常规药物治疗无效或不能耐受的替代治疗，同时也可以与糖皮质激素联合使用以增强其免疫抑制活性，因此可有效减少糖皮质激素药物的临床使用量。Verma等研究报道中，OLP患者使用硫唑嘌呤治疗，每日两次，每次50mg，口服时间为3至7个月，发现778%OLP患者具有良好的治疗反应且无明显副作用出现。144沙利度胺沙利度胺，又名反应停，可通过抑制炎症因子TNF、白细胞介素1（interleukin1，IL1）、白细胞介素6（interleukin6，IL6）表达、促进抗炎因子白细胞介素4（interleukin4，IL4）、白细胞介

11、素10（interleukin10，IL10）表达，稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化性等途径，产生免疫抑制、抗炎作用。此外，沙利度胺通过降低细胞B淋巴细胞瘤2（Bcelllymphoma2，Bcl2）家族的抗凋亡蛋白的表达水平，从而增强病损区细胞对Fas诱导凋亡的敏感性来影响细胞凋亡。目前，沙利度胺已广泛用于治疗各种自身免疫性疾病和炎性疾病。有关系统性评价沙利度胺治疗OLP的病例报告已显示出良好的治疗效果。在近期一项随机对照研究中，患者接受沙利度胺软膏（1%）和地塞米松糊剂（0043%）治疗1周，结果表明两组患者病灶均明显消除，疼痛显著改善。此研究结果提示，局部沙利度胺治疗OLP可取得较好的治

12、疗效果，值得进一步探索。15草本性药物151芦荟凝胶芦荟凝胶是从多年生百合科芦荟叶中提取所得，可抑制环加氧酶和减少前列腺素E2的合成、抑制肥大细胞脱颗粒释放组织胺和白三烯，具有明确的抗炎作用。近来有两项随机对照研究比较了芦荟凝胶和漱口水与安慰剂治疗OLP的疗效，其中有一项研究报告芦荟显著提高了总体临床效果。另有两项研究比较局部用芦荟与局部用曲安奈德01%治疗OLP的效果，发现两种处理方法均可有效缓解病情，研究结果提示芦荟可作为糖皮质激素局部治疗的替代药物。然而，有关于芦荟治疗OLP的随访研究证据有限，不足以得出芦荟可替代常规治疗的明确结论。152马齿苋马齿苋是一种富含多种维生素、生物碱色素的马

13、齿苋科草本植物，是有效的抗氧化剂。AghaHosseini等评估了马齿苋治疗OLP的疗效，发现约83%患者接受马齿苋治疗后临床症状获得部分或完全改善，且未见明显副作用，此项研究提示马齿苋可用于治疗症状性OLP。153番茄红素番茄红素是一种天然色素，主要存在于茄科植物西红柿的成熟果实中，是目前在自然界植物中被发现的最强抗氧化剂之一。以往研究发现糜烂型OLP病损中番茄红素含量较低，但并没有证实补充这些微量营养素在治疗OLP中的价值。考虑到OLP的发病机制中涉及氧化应激，结合OLP患者血清中具有强抗氧化作用的番茄红素的低水平表达，研究人员开始尝试应用番茄红素治疗OLP的实验研究。在最近的一项随机对照

14、试验中，与安慰剂相比，番茄红素治疗OLP患者的灼烧感觉评分降低更多，此研究结果提示番茄红素在OLP的治疗中具有较好的应用前景，当然其最终结论仍有待更多的研究给予证实。154姜黄素姜黄素源于植物姜黄的根茎。研究已经显示姜黄素可下调巨噬细胞中的诱导型一氧化氮合酶活性，因此降低了由氧化应激产生的活性氧；姜黄素可抑制NFB信号通路，进而降低单核细胞和巨噬细胞产生的炎性细胞因子水平。同一课题组先后开展两个随机对照研究以评估姜黄素治疗OLP的效果。在首次用低剂量姜黄素试验中，由于试验提前终止，无法说明姜黄素对OLP的治疗是否有效。第二次试验中，研究人员增加了姜黄素的剂量，发现姜黄素治疗可显著改善OLP临床

15、体征和症状。研究结果提示姜黄素可有效治疗OLP且无明显副作用。另有一项研究，对外用姜黄素5%糊剂与05%曲安奈德软膏治疗OLP的疗效进行了比较，发现姜黄素可有效缓解疼痛且无明显副作用。155蜂蜜蜂蜜可通过抑制细胞因子和自由基的释放，而具有抗氧化性和抗炎特性。据此，Sanatkhani等在20XX年进行的一项试验中，尝试使用蜂蜜治疗OLP。研究人员将蜂蜜漱口水与地塞米松漱口水的疗效相比较，研究发现虽然蜂蜜能促进溃疡性病变的愈合，但两组间差异无统计学意义。因此，此研究提示蜂蜜治疗OLP并没有优于局部糖皮质激素药物。Beigom等进行了使用另外一种草本植物沙枣（elaeagnusangustifol

16、ia，EA）治疗OLP的试验。将28例患者分为两组：组1接受局部EA凝胶，组2接受安慰剂，治疗时间为2周。结果显示，与安慰剂相比，EA有效解除疼痛和减小病损面积，作者认为EA可有效治疗OLP。由于使用营养素治疗OLP的随机试验较少，因此缺乏有效的数据，不能单独使用这些疗法来治疗OLP。但考虑到营养素低成本、较少副作用和自然可用性的特点，有必要扩大样本量和进行长期随访，进行更多的随机试验研究。16生物制剂生物制剂是一种相对较新的药物类别，一般为细胞因子、抗体或融合蛋白。与糖皮质激素相比，生物制剂具有针对性的抗炎或免疫抑制作用，往往是基于发病机制的新型治疗方式，常用药物包括alefacept（阿法赛特）、Efalizumab（依法利珠单抗）、TNF抑制剂、BCGPSN（卡介苗多糖核酸）和rituximab（利妥昔单抗）。这些药物可作用于OLP发病机理的特定细胞、分子和途径，从而提供更