药物传递Word文档下载推荐.docx

1、另外,表面活性剂经常引起致命的副作用包括过敏性休克。脂质体（或脂质囊泡）6在一个容纳亲水性和疏水性药物室内水相和脂质阶段贝壳,分别除了使用天然材料的优点组件。脂质体被视为理想的药物载体,因为他们表面特征可以改变相对容易和他们的大小可控的。然而,一些技术问题与存在大规模生产和储存稳定性,以及在降低后的治疗效果在目标站点,这些积累因素以前阻止脂质体作为药物进入广泛使用运载工具。尽管这些问题很大程度上是克服太多的努力在这个领域后,脂质体的实际应用配方仍然是有限的。最近,脂质体已经广泛研究了作为基因治疗7non-viral向量。除了这些分子组装,主机之间的超分子配合物和客人分子也认为是有用的药物管理。

2、特别是,环糊精是天然的产品可以在他们的内部腔欺骗客人的药物。化学改性天然环糊精提高其有效性通过改变他们的客人药物溶解度和能力,他们认为添加剂在药物输送系统中一样有用.截留乳剂中的药物在不同10的结果改进的性能包括夹药物抑制的副作用,长期保持血液循环,和增强效果在目标站点基于EPR的效果。因为脂肪乳剂有很长的历史在诊所作为营养物质,商业化乳液配方是相对容易的将疏水性药物,如类固醇到这些传统乳剂。与乳剂相比,纳米乳是均衡的解决方案和目前应用于口服制剂（11 - 13）。配方含有表面活性剂、毒品和油设计自发形成纳米乳与水接触胃和小肠导致可再生的药物释放。这样的配方器官移植14,做出了巨大的贡献因为免

3、疫抑制剂浓度的精确控制等离子体是必需的。微球由适当的聚合物（如生物可降解聚合物）启用后延长药物释放皮下注射。政府频率已经减少从每日,每月通过使用这种载体15。聚合物胶束的嵌段共聚物也被应用作为有前途的药物载体16,可以集中在肿瘤组织的基础EPR效应17,也可以用于基因治疗18。因为他们的远低于临界胶束浓度低分子量表面活性剂,他们有更大的稳定性更低的毒性。先进的纳米材料最近使用的注意药物输送载体。例如,碳纳米管（碳纳米管）合适的药物载体,因为nanocavities和高的表面区域（19、20）。然而,有担心的长期毒性碳纳米管在实际使用石棉由于其形态相似21。碳nanohorns可能是一个更好的选

4、择的观点22由于其较低的纵横比,这被认为是一个重要的玩在任何毒性作用。多孔材料具有大的表面区域和孔隙卷和被认为是适合使用药物存储和交付。作为一个典型的例子,介孔二氧化硅材料作为药物载体材料,因为他们的mesochannels beeninvestigated,定义直径长度范围从纳米到数万纳米,提供可靠的药物nanospaces住宿（20,23）。此外,巨大的孔隙数量每单位质量的物质使我们能够欺骗大量的药物。在一些开创性的方法,入口的通道被修改,以包括门函数,导致控释由外部刺激（20日,23日,24日）。介孔二氧化硅、介孔碳和相关材料（25、26）,不会引起排斥的多孔磷酸钙27,和有机配合框架（

5、MOF）28也一直在研究的潜力候选药物交付应用程序。作为一种新兴材料,发展基于埃洛石粘土纳米管给药最近报道29-32。这些粘土纳米管有一个更大的平均水平比碳纳米管直径（ca 50 nm外径,15海里腔直径和长度的ca 800海里）,此外,不会引起排斥的33。药物可以快速加载到这些管（内在ca 10 - 20分钟）wt. %,然后慢慢地释放在10 - 50 h30。它不是设想,埃洛石粘土纳米管会管理注射（由于其无机成分）,但他们的应用程序皮肤病学的（包括直肠）、化妆品和牙科交付被认为是并入骨和牙齿植入。运营商与结构可以更灵活地控制有用,因为可以在组件组装功能结构单位组件和/或分层技术的方式。那么

6、有吸引力载体材料来满足这些要求,分层技术selfassemblednanoshells方面都进行了广泛的研究他们的药物输送功能。在本文中,我们关注layer-bylayernanoshells专门为给药。描述的分层技术基础（LbL）大会,最近进步领域的分层技术nanoshells的准备药使用进行了综述。最后,目前的发展中介绍了这些方法的概念来解决不足。2大纲LbL组装详细讨论之前LbL贝壳、大纲技术将在这里简要介绍了（34、35）。组装的纳米胶体粒子通过静电等对象分层次地吸引首次提出了il36,其次是开创性的想法的实现Decher（37、38）。因为装配机制是如此简单,有一个光秃秃的最低要求所

7、需的设备:烧杯和镊子（39）,由于这种方法简单的过程在各种研究社区尤其是迅速蔓延常规组件的各种材料,包括做准备聚合物（40、41）,生物材料（氢键结合）,无机物质（46-48）,和超分子组装（49-51）。相对较高的浓度的解决方案导致过剩吸附的物质物质电荷中和,再饱和导致的地方电荷反转（图1）,交替的表面电荷的结果连续的带正、负电荷之间的装配材料提供一个伟大的层数和自由分层序列。互动作为LbL驱动力总成不限于静电相互作用。多种金属等交互协调52、53,氢键54、55,共价键（56、57）,超分子包含58,biospecific识别（59、60）,电荷转移复合体的形成61,和stereo-com

8、plex形成（62、63）被证明LbL过程中可用。此外,各种沉积技术包括旋转涂布（64、65）和申请LbL喷洒66组装以及LbL自动机器的发展组装（67、68）。虽然在LbL研究的第一个十年,最多出版物是致力于合成聚合电解质的组装,一个当前的趋势,特别是与生物材料和药理学,是使用天然可降解聚合电解质。他们如下:带正电荷的壳聚糖、硫酸protomine,右旋糖酐胺,明胶,和带负电荷的海藻酸钠,右旋糖酐硫酸、硫酸软骨素、hayleuronic酸、肝素钠、明胶.LbL组装过程通常适合生物材料仅仅因为他们的简单性和化学温和。lbl组装通常是在水介质,不执行需要苛刻的条件。自LbL技术不需要特殊条件下生

9、物材料固定,生物材料组装条件下适合保持特定的活动。LbL组件的另一个重要特性是其较低的密度,促进材料扩散。我们可以比较材料中的扩散与朗缪尔- LbL电影使用下面的例子Blodgett（磅）的电影。活动的酶、葡萄糖氧化酶,据报道被涂层只有几层脂质LB膜（71、72）。然而,LbL的电影包含酶（葡萄糖氧化酶）或单个组件多个酶系统（葡萄糖氧化酶和glycoamylase）维护他们的活动即使有增加数量的层（73、74）。这些事实说明一个可能的优势LbL组件在材料扩散通过电影,毒品是一个关键因素交付功能。此外,它也被证明了生物材料嵌入LbL电影显示增强稳定性.一个里程碑LbL技术实现创新应用程序集到胶粒

10、的核心。这技术率先在马克斯普朗克胶体和接口由g . Sukhorukov e . Donath f卡鲁索和h . Mohwald（76 - 80）,然后是由其他组（81 - 83）。宽阔的结构设计的自由LbL组件成为可能对岩心无形的胶体组装各种材料,而不是利用传统的平面支持。LbL电影顺序组装,类似传统的装配、胶体的核心。随后破坏中央核心导致空心粒子贝壳。功能性空心壳的典型例子是图2所示DNA的方法封装在一个生物适合的在哪里聚电解质microshell保留自然的双螺旋结构说明了DNA的一份报告显示里沃夫et al（84 - 86）。最初的一步,MnCO3粒子为核心模板材料悬浮在DNA的解决方案

11、,和亚精胺的解决方案进了MnCO3 waterinsoluble / DNA溶液引起的降水DNA /亚精胺复杂到MnCO3粒子。组件可以使polyarginine的生物相容性和硫酸软骨素下进行复杂的核心。解散MnCO3包含DNA /模板粒子导致生物适合的壳亚精胺复杂。此外,进一步分解的DNA /亚精胺低分子量的复杂导致选择性释放亚精胺完成DNA截留。在另一个独特的例子,De Smedt和同事报道LbL药物标签系统交付使用条形码概念编码荧光聚苯乙烯与封装抗体87。3。最近的进展制备LbL microshells药物传递函数LbL空心壳除了被用在许多应用程序在基础科学使用88 - 90。应用于医学

12、药物输送等领域一直特别关注。在这些应用程序,主要是与微米大小直径（LbL贝壳使用LbL microshells）。介绍了最近的一些例子在下面。Raichur和同事研究了封装和释放统计药物利福平利用氢键LbLmicroshells聚（乙烯基吡咯烷酮）和聚（甲基丙烯酸）91。发布的研究显示一种破裂释放和最大上面发布了pH值7 microshells迅速瓦解。利福平药物释放LbL microshells免费药物疗效相同,表明药物吗属性是没有改变的封装和释放过程。赵等人报道的装载抗肿瘤药物阿霉素预制LbL microshells及其在肿瘤治疗中的应用结果,在体外细胞培养和体内动物实验92。的LbL m

13、icroshells准备包含带负电carboxylmethyl纤维素和表现出的强烈趋势积累带正电的阿霉素与数万倍到数百与进料浓度相比。Theencapsulated有效药物诱导的细胞凋亡HepG2肿瘤细胞在体外实验中,确定的适用性的LbL microshells在药物输送和癌症治疗领域动物实验水平。陈等人封装的晶体抗癌药物青蒿素与壳聚糖、明胶、海藻酸的LbL技术93。青蒿素的释放率被不同的调谐某些参数如聚电解质类型、数量的聚电解质多层膜、氯化钠浓度和乙醇在聚电解质溶液浓度。控制药物释放的外部刺激也调查。张古,和同事合成磁性敏感alginate-templated聚电解质LbL microshe

14、lls94。应用高频磁场显著加速从microshells阿霉素药物释放。Doxorubicinloaded在高microshells表现出显著降低细胞毒性药物浓度与阿霉素相比。崔,包含photoacid同事准备LbL microshells与墙壁发电机,这使他们光可寻址95。暴露在紫外线诱导激活photoacid发电机和释放质子的贝壳。下降的pH值壳牌的解决方案microshells引发肿胀。打开和关闭由交替重复暴露于紫外线光用中性水清洗。此外,长时间的紫外线曝光了microshells的分解,导致快速释放夹的药物。蛋白质交付相应的也是一个活跃的研究课题区域。张、李和同事报道截留和控制使用的水

15、溶性可生物降解LbLmicroshells释放的蛋白质壳聚糖和葡聚糖硫酸酯,牛血清白蛋白作为模型蛋白质是LbL夹壳96。细胞生存能力研究建议LbL壳具有biocompatibility.DeGeest好,Parak,同事夹一般药物前体,自歇fluorescence-labeled蛋白质降解LbL microshells97。在外壳由活细胞吸收,microshells的墙壁积极地退化,细胞内蛋白酶消化。墙退化使胞内蛋白酶蛋白货物在microshells的腔。酶的碎片个人fluorescence-labeled fluorescence-labeled蛋白质导致肽。在这种情况下,只有在micros

16、hells达到高活性化合物细胞被激活和贝壳在细胞外环境中不能被激活。明石和cowokers夹内的蛋白质生物可降解hollowmicroshells通过LbL组装的壳聚糖和葡聚糖硫酸酯在protein-entrapping介孔二氧化硅粒子和随后切除硅98。持续释放封装proteinswas获得通过酶促降解空心的壳。各种聚合物已经使用的组件设计LbL microshells。例如,Vancso和同事开发有机金属聚电解质多层microshells,组成的聚阴离子和聚阳离子聚（ferrocenylsilane）（图3）99。控制壳壁渗透率的氧化还原状态成为可能通过整合保利（ferrocenylsila

17、ne）到墙上。事实上,通过化学的渗透性thesemicroshellswas敏感调谐快速氧化,导致壳扩张伴随着剧烈的渗透率增加在一个非常小的触发器。卡鲁索和基于一种新的聚合物hydrogelmicroshells同事报道二硫交联聚（甲基丙烯酸）通过LbL准备组装与聚（乙烯吡咯烷酮）二硫交联提供了一个redox-active发起一个触发退化细胞浓度的谷胱甘肽100。他们还使用了可降解polymermicroshells作为寡肽抗原的载体抗原呈现细胞（图4）101。寡肽序列首先共价与带负电荷的聚合物载体吸附到amine-functionalized二氧化硅粒子。的peptide-coated粒子被

18、用作模板LbL硫醇盐聚的组装（甲基丙烯酸）和聚（乙烯吡咯烷酮）。切除silicacore和中断之间的氢键聚合物导致disulfide-stabilized microshells。一个自然的还原剂,二硫化谷胱甘肽,可以促使解理的债券导致释放从microshells的肽。结合LbL techniquewithmolecular组件等胶束、脂质体创建各种独特的外壳系统。艾迪生和同事报道制备LbL microshells构造完全从一双阳离子、两性离子pH-responsive块共聚物胶束102。层的阴离子聚2 -（二甲胺基）乙methacrylate-block-poly（2 -甲基丙烯酸乙酯（di

19、ethylamino）和阳离子聚（2 -（diethylamino）乙基）methacrylate-block-poly（甲基丙烯酸）共聚物胶束交替组装在碳酸钙胶体模板。添加稀释ethylenediaminetetraacetic酸溶液导致钙的溶解碳酸盐岩和空心聚合物microshells的形成。这些LbLmicroshells组成完全由pH-responsive嵌段共聚物在封装和潜在应用触发释放吗积极治疗。胡锦涛,和同事捏造micelleenhancedpolyelectrolytemicroshells通过LbL组装、模板化内置聚合物胶束在混合碳酸钙粒子基于polystyrene-b-po

20、ly（丙烯酸）103。这种类型的壳用于选择性地卡住带正电的水溶性物质。例如,罗丹明B和溶菌酶可以entrappedwhere浓度壳高出几个数量级在孵化的解决方案。封装的化合物以持续的方式发布,在某种程度上,所显示体外释放实验。卡鲁索和同事报道了合成和表征DNA-grafted保利（N-isopropylacrylamide）胶团,组装成多层薄膜,随后生成和保利（ethyleneglycol）DNAmicelle功能化microshells104。疏水性和反应性的结合单击nanodomains,随着DNA的降解性,提供了一个多功能、多用途DNA-polymer microshell系统高度控制交

21、付有用的治疗。福井和藤本LbL liposomal准备和沉积准备空心壳体结构105。壳聚糖是formthe阳离子聚合物层沉积到带负电荷liposomal表面,进一步沉积进行了使用阴离子高分子葡聚糖硫酸酯或脱氧核糖核酸。三种化学物质与不同的指控,1-hydroxy pyrene-3,6、8 -alendronate trisulfonic酸,葡萄糖,被封装进贝壳释放被抑制的聚合物壳墙吗不管费用。此外,与温度有关的释放实现了通过应用DNA变性温度壳牌的渗透性墙上开关的依赖。上和同事开发了一个骨头release-controlled交付系统生长因子组成的liposomal核心纳入一个shell交替L

22、bL-assembled自然聚合电解质106。准备的混合核壳nanoparticulate交付systemlocalizes的效果被释放的生物活性loadwithin注入inmusclewith没有的网站重要的组织压力。Ramaye和同事磁相结合脂质体和LbL组装技术107。在他们的方法中,超顺磁的nanoparticleswere封装在脂质体之前LbL大会。磁性纳米颗粒的存在,聚电解质壳打开他们的磁处理的可能性和定位通过应用外部磁场或电场。提出了集成壳结构。De Smedt和同事设计self-exploding涂聚电解质凝胶珠微米大小炮弹爆炸时释放（图5）108。更大的凝胶珠都有体积小LbL

23、 microshells。当涂聚电解质凝胶珠小爆炸LbL microshells突然释放。Self-exploding凝胶珠释放抗原,其中包含LbL microshells后在不同的时间接种疫苗注射可能成为有前途的材料。Trau和同事提出的合成膨胀LbL microshells独特的三相系统,LbL壳壁,水凝胶microbead在一个水核心,准备使用反相LbL技术（图6）109。聚合物涂层使用反相层上琼脂糖微含三羟甲基氨基甲烷缓冲液为LbL的形成shell-walls到微。由的琼脂糖微被转移从一个有机溶剂水溶剂tris-molecules诱导的渗透压microshells的内部。通货膨胀的Lb

24、L microshells扩张引起的的LbL shell-walls。膨胀的microshells可以控制本地化在生物化学或酶反应是有用的应用程序。柯等人开发了一种双模式超声/荧光成像代理人通过逐步LbL沉积聚烯丙胺盐酸）和CdTe量子点到ST68微型气泡表面活性剂的混合物产生的声波降解法,跨越60和二层80110。不仅quantum-dot-modified微型气泡保持超声波成像的能力,但也可以作为靶药物控释系统交付量子点荧光成像技术对细胞和组织。4。创新设计的LbL下一代药物输送炮弹系统尽管LbL壳已经迅速发展的潜力应用程序,进一步alwaysrequired技术和概念上的创新。在下面几节

25、中,两种药物创新的方向介绍了传递函数LbL壳科学。第一个是不溶性药物的封装nanoshells及其交付,可满足实用要求的医疗用途。下面部分,小说的给药方式,auto-modulated药物释放使用分层的LbL结构被描述为一个新兴的概念。4.1。Microshells和nanoshells交付不溶性（或差可溶性）药物大多数的例子分类是LbL LbL贝壳microshells,因为他们的亚微米直径在微米的范围内。然而,注射药物载体需要非常小可变压缩毒品直径。目前只有有限的数量的纳米尺度的连续输送系统建立持续释放药物。Nanoformulation不溶性的药物,这样紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松、喜树碱

26、尤其具有挑战性。特别是,将水不溶性材料到稳定水nanocolloids需要调查。许多有希望的候选药物未能进入临床开发过程由于溶解度的问题。然而,低水溶性往往是许多高的固有属性效力的药物,包括一些强大的抗癌剂。静脉注射不溶性药物的管理相对较大的骨料可能会导致这些粒子造成阻塞小血毛细血管和可能导致组织缺血等副作用。不溶性药物配方技术也是需求口服给药。改进的合成技能,允许创建更高更复杂的药物分子重量,以及药物设计策略的变化,是有可能的原因减少候选药物的溶解度111112。一个有效的制定管理策略不溶性药物纳米,增加表面积/药物减肥,可能导致更好的释放不溶性功效药物。因为裸露的不溶性微粒容易结块,应该有

27、利于药物纳米颗粒涂适当的antiaggregative材料。尽管一些策略已报告113、装载能力的分子组装很低。因此,药物晶体的表面涂层是一种使用LbL技术有前途的方法来提高口服配方的性能不溶性药物。里沃夫和同事最近开发LbL nanoshells癌症最佳的药物输送和减少系统性不良影响化学疗法的人类古老的问题使用水不溶性抗癌药物紫杉醇和癌症三苯氧胺。在他们的方法中,水不溶性中断的关系药物是为了受到强大的超声波治疗获得纳米级核（图7）（114 - 116）。生成的纳米粒子可以稳定维护解决方案在声波降解法呢防止他们快速reaggregation。序列的聚阳离子粒子和聚阴离子溶液导致超薄的组装聚电解质壳到纳米级药物颗粒。这LbL策略允许厚度的多层nanoshells做准备5到50 nm