无菌原料药工艺验证方案文档格式.docx

1、测量范围精度校验情况校验人6.2.2主要设备验证情况设备名称验证时间验证结果验证主管结晶罐过滤洗涤干燥器（三合一）6.3取样：本验证不论何种样品的取样均采用B、M、E制度，即开始、中间和末了，将样品分成三个1/3部分，在每个部分中取样，开始的1/3为B；中间的1/3为M，末了的1/3为E。6.3.1验证时的取样除常规取样点外，还必须增加额外的取样点。6.3.2每个部位的样品，必须单独测试有关项目。7验证工艺操作规程、质量标准及存放地点名 称编 号存放地点备 注*无菌原料药操作规程*无菌原料药质量标准无菌过滤验证方案8工艺描述8.1工艺流程图及工序管理点8.1.1工艺流程图 溶剂 活性炭 原料

2、AA 无菌液 溶剂 活性炭原料 BB 无菌液 产品8.1.2工序管理点工序质量控制点控制项目控制指标检验方法频次精制A无菌液澄明度8点目测1次/批B结晶搅拌速度 Hz变频器温度 温度计随时过滤洗涤干燥洗涤洗涤溶剂量 L计量2次/批洗涤溶剂干燥真空度-0.09MPa真空表8.2工艺过程简介8.2.1无菌液A制备将*L溶剂放入不锈钢反应锅中，开搅拌投入*Kg原料A，升温至*，待A全部溶解后，加活性炭*kg，搅拌*分钟，将料液放入压滤罐压入预过滤间中间贮罐中，反应锅用溶剂淋洗，也经压滤罐压入贮罐。将中间贮罐中的A溶液经0.45m钛棒和0.22m滤芯精滤压滤到结晶罐。8.2.2无菌液B制备同8.2.1

3、操作，得到无菌液B。8.2.3成盐结晶开结晶锅搅拌，调节搅拌速度至*Hz，于*以*L/min速度滴加经精滤的无菌液B，滴毕，调节搅拌速度为 *Hz搅拌*分钟，静置*分钟。8.2.4过滤、洗涤、干燥将结晶液放入过滤洗涤干燥器（三合一）中，抽真空过滤、滤干，放入*L溶剂打浆洗一次，浸泡*分钟，再抽真空过滤，压干，再放入*L丙酮重复上述操作，压干后。将夹套内通入*热水抽真空干燥，取样测水份合格（水份4.0%）后，出粉。8.3关键工艺步骤关键参数及目标控制值工艺过程关键工艺参数工艺参数限度目标控制值A无菌液制备溶解溶解温度溶解时间*min溶液澄清脱色、预过滤脱色时间细菌内毒素0.25EU/ml精滤（无

4、菌过滤）滤材孔径微生物0.22m起泡点试验合格微生物10个/100ml不溶性微粒8点B无菌液制备成盐结晶滴加滴加温度结晶完全（测母液中A以及产品含量）滴加速度*L/min滴加时间*Hz搅拌搅拌时间 * Hz*min 静置静置时间*分钟过滤、洗涤、干燥、过滤滤材及孔径20m烧结板过滤时间母液中产品含量%初洗涤溶剂用量浸泡时间再洗涤溶剂用量总杂质A残留量0.1%热水温度干燥时间水份4%8.4成品质量标准表1 质量指标指 标 名 称中国药典2000年版（二部）指标内控指标外 观白色或类白色粉末或结晶性粉末比旋度 （按无水物计算）154 167 鉴 别符合规定检查溶液的澄清度1号浊度标准0.5号浊度标

5、准溶液的颜色黄色或黄绿色4号标准比色液3号标准比色液水份 %4.0结晶性重金属0.002%热原无菌澄明度（毛点）含量 %（按无水物计算）97.099.09取样计划及可接受标准工艺步骤取样部位、频次检测项目可接受标准无菌液的制备溶液、1次/批澄清度小于3#浊度标准脱色颜色细菌内毒素溶液色3号黄色或黄绿色标准细菌数10个/100ml无菌溶液结晶液、1次/批A含量1%过滤洗涤母液产品含量结晶物（按B.M.E原则）杂质含量最终0.1%烘干成品6小时取样水份1.0%7小时取样8小时取样包装成品/随时全检符合质量指标10验证过程10.1验证前的准备与灭菌10.1.1洁净区的清洁与消毒10.1.2原辅料检验

6、合格10.1.3所有的标准、岗位操作法、岗位操作规程应批准10.2操作依据10.2.1生产操作规程10.2.2清洁规程10.2.3无菌过滤工艺验证10.3 A无菌滤液的制备10.3.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验起泡点压力与滤膜孔径的关系：孔 径， m0.10.220.45最低起泡点压力MPa0.670.400.24根据所选用的滤膜孔径大小，查看相应的最低起泡点压力，若实测的起泡点压力明显低于该值，则说明滤膜有破损或安装不严密。起泡点压力记录人/日期复核人/日期过滤（前）过滤（后）10.3.2在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度编 号起始点ME10.3.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素

7、和细菌数取样量取样人/日期培养记录10.4 B无菌滤液制备10.4.1在过滤前后对过滤器进行起泡点试验10.4.2在溶解过程中，抽样观察溶液澄清度10.4.3无菌过滤后，抽样检测澄明度、细菌内毒素和细菌数10.5成盐、结晶，抽取结晶液，将结晶液经0.22m过滤膜过滤后，液相中A的含量。速度（L/min）（）起止时间操作人 /日期取样检测结果检测人/日期10.6过滤、洗涤、干燥10.6.1分离结束后，抽取母液的样品检测母液中产品的含量（包括母液中可能出现的结晶）。 方法：将5000ml母液经0.2m过滤器过滤，将残渣烘干称重。母液中产品含量（mg/ml）10.6.2洗涤抽取未洗涤时、洗涤1/2及

8、洗涤完毕后结晶物，进行杂质含量测定洗涤剂用量洗涤成品杂质残留量检测未洗涤第一次1/2第二次110.6.3烘干抽取烘料6小时、7小时、8小时后的烘干物，进行水份测定水份检测6小时7小时8小时10.6.4包装抽取包装后的成品，进行全检10.6.4.1检测报告 11验证结果与评价11.1验证批号批 次批 号验证规模生产日期2311.2关键工艺参数验证结果表序号关键工艺参数描述关键参数限度验证批工艺参数第一批第二批第三批偏差及原因：11.3收率收率预定收率产量11.4产品质量产品质量验证结果表化验项目检验结果11.5无菌过滤的效能A无菌液的制备B无菌液11.6过滤洗涤工艺的效能HLPC纯度标准总杂质12偏差 列举验证中的所有偏差，以及整改措施和追踪依据。13稳定性试验对现行稳定性数据进行分析以便证明产品在整个使用期间内保持其质量指标。14再验证：以下情况需进行再验证14.1关键工艺过程或工艺参数发生变化。14.2产品质量标准改变。14.3主要原辅料变更（包括产地变更）。14.4主要生产设施、设备改变。14.5周期性的再验证，一般不超过3年。部 门签 字日 期编 制生产技术部审 核质量管理部批 准验证工作组