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1、CAPA及变更控制 欧美现场检查程序：如何准备以及如何应对 欧盟、美国现场检查所提出的典型问题及发现 中国的GMP法规及新趋势 我们具备多年国cGMP项目经验的专家将主讲此次研讨会。我们的咨询顾问已与SFDA的官员讨论了这些议题。此次研讨会也荣幸地邀请到SFDA的官员发言。您可利用此次机会提出您的问题，并即时得到解答！ 演讲人： Ralf Gengenbach,德国； gempex/gemro公司董事总经理 化学工程师 20多年的经验 GMP审计师及咨询顾问 胡文清博士，中国 资深GMP顾问 化学博士 10多年经验 审计、培训、咨询 甄亮先生，中国 资深GMP专家 制药化学工程师 GMP培训、

2、验证、审计协助深圳立健药业的欧盟cGMP认证之旅使深圳立健在工厂建设时就与欧美国家技术要求相结合，为今后的欧盟认证打下了基础。经过3年建设、2年系统运作的验证和准备，我公司终于于2006年接受了德国医药局欧盟cGMP认证专家组为期一周的现场检查，检查过程中专家对公司的各项工作给予了高度的评价，公司的片剂、胶囊剂、颗粒剂及无菌粉针剂四个剂型一次性通过了欧盟cGMP认证的现场检查。7月21日得到了欧盟cGMP认证证书及可以出口欧洲市场的产品目录。使深圳立健药业率先成为国内首家非终端灭菌制剂通过欧盟cGMP认证的厂家。众所周知，欧美对药品质量要求高、市场监管严，cGMP认证要求复杂，在管理及厂房设施

3、设备等方面要求非常高，涉及到的法规多，国内制剂产品获得欧盟cGMP认证的企业还是凤毛麟角，制剂产品要想进入欧洲市场不是一件容易的事情。立健人以忘我的工作热情、惊人的学习能力、抱着不达目的绝不罢休的气魄，踏踏实实潜心钻研，在生产设备、空调系统、水系统、检验仪器校正、确认、验证等具体实施过程中解决了一个又一个问题，克服了一个又一个困难，先后进行了近50项技术的改造，使立健的厂房设施、生产设备完全符合了欧盟cGMP的要求。按照欧盟cGMP及相关法规的要求，建立健全和实施完成了符合欧盟cGMP要求的文件体系。质量保证体系覆盖公司内外与产品质量有关的各个领域，贯彻到了包括起始物料、生产过程、质控、成品放

4、行、销售的整个环节中，有效的做到了将风险降低到最小。值得一提的是，水系统在完成了第、期验证后，正在进行持续一年的第期验证。通过欧盟cGMP认证只是立健迈出的第一步，我们目前要做的最重要的是将欧盟cGMP的管理理念落到实处，强化各级人员培训，固化程序，夯实基础，开创企业的更大业绩。预计2006年底，认证通过的产品将通过德国进入欧洲市场，同时在此基础上我们准备进行美国FDA，澳大利亚TGA的认证，使公司在欧美市场取得更大的成绩。两种GMP反映不同管理理念2006-06-05 同是GMP认证管理，为什么我们与欧美国家差距较大？究竟差在哪里?日前在京举办的2006美国FDA cGMP中国论坛,实际上就

5、是一次美国式的GMP培训。美国FDA药物评审与研究中心执法办公室代理主任法姆拉利、FDA药品评价与研究中心的生产与制品质量分部代理主任布黑以及药品检查处成员霍兰博士等人从技术、标准层面上和管理体系的观念上，与参会者进行了研讨。从GMP到cGMP欧洲以及美国和日本等国家现在执行的GMP规范中包含current的概念，所以称cGMP。这里的current强调的是鼓励药厂做技术更新和工艺改进，政府有关机构帮助药厂实现产品质量管理体系。 GMP与cGMP是有区别的。我国目前执行的GMP.规范，是由WHO制定的适用于发展中国家的规范，侧重对生产硬件的要求。而欧洲以及美国和日本等国家现在执行的GMP，也称

6、动态药品生产管理规范，注重生产的软件管理，如操作人员对所从事工作的理解等等。把美国现行的GMP认证规范与我国的GMP认证规范相比较，就能看出两者的区别和侧重点不同。 在药品生产过程中的三要素硬件系统、软件系统和人员要求上，美国现行的GMP要比中国GMP简单，章节少。我国GMP对硬件要求多。美国GMP对软件和人员的要求多。如在中国GMP里，对人员的任职资格（学历水平）做了详细规定，但对任职人员的职责很少约束。在美国的GMP里，对人员的资格规定简洁明了，对人员的职责规定严格细致。这是因为，药品的生产质量从根本上来说取决于职工的操作，因此人员在GMP管理中担当的角色比厂房设备更为重要。这样的责任制度

7、在很大程度上保证了药品的生产质量。重在改变观念这次美国FDA来中国的培训项目包括cGMP认证法规解读和实际应用案例分析两部分，实质上是cGMP规则意识的引入。 法姆拉利介绍说:“我们注意到,近年来中国制药企业向FDA递交的药物活性中间体（API）和口服固体制剂（OSD）的申请数量明显增多。随着中国原料药不断进入美国,FDA要了解中国的制药企业并对中国的体制有所认识。通过开展这样的培训,一方面可以加快中国制药企业熟悉、了解和正确执行GMP的进程;另一方面,也可以使FDA的现场检查更有效率。这对减少双方的资金和时间的消耗都是有帮助的。” 美国FDA药品检查处成员霍兰博士认为,重要的是观念,是企业管

8、理人员和技术人员对GMP法规正确的理解和认识，这需要持续的培训和教育。GMP的工作流程并不是越复杂越好，相反应该简单明了、便于操作，这样才能更有效。 谈到这次培训的体会,北京紫竹药业有限公司翟铁伟说,原来是带着具体问题而来,希望通过培训解决问题6培训后感觉,我国制药企业的管理多数是经验加法规。而美国GMP管理注重理念,注重用数据说话,从研发阶段就考虑风险管理等,这些都使我们很受启发。一些业内人士也认为,我国医药产业管理上软、硬件比例失衡，重“硬”轻“软”的现象应该改变。国家食品药品监督管理局边振甲司长认为,我们必须看到我国GMP标准与国际相比存在的差距,我国的GMP需要适时修订。北京大学药物信

9、息与工程研究中心主任郑强教授说,中国政府和老百姓都关心用药安全和药品不良反应,而这次培训中,美国FDA官员就透露要了解中国制药企业是如何收集药品不良反应数据和上报的,目的是为中国药品进入做准备。布赖恩Hasselbalch列出了修订cGMP指南的计划。在生产质量管理方面， 2010年FDA优先要做的事是加大对供应链的了解，主要是对原制造商以及后续处理程序要有充分的了解，加强对原制造商的审计，此外还要检查每次运输的每一包装容器；严格执行受污染的货物向FDA通报制度，以及使用惟一成分识别来作预期使用或列入批准申请中的安全要求等。cGMP要改进的内容会包含一些新的要求：如建立“管理责任制”，以确保与

10、cGMP的一致性，包括资源提供和定期审计制度；要求具备自查和回复能力；增加对现有法规中缺陷或问题的回复，中间有对缺陷的调查和后续工作及对所检查问题的数据评估；要求变更控制过程；对文件的培训和有效性的提高；建立成分使用的纯水以及饮用水测试；撤销OTC过期的豁免等。另一个值得关注的问题是有关外包和合同制造。有关外包的法规框架在美国食品药品法中都有不同的描述，但是，近年来由于合同或委托生产发生的问题逐年增加，为此FDA发出的警告信也大幅提高。布赖恩?Hasselbalch强调，合同生产的主要问题是责任划分问题，合同制造商有责任生产符合cGMP的产品。受雇的合同制造商公司要承担相关法律规定中的特定责任

11、，私人贴牌分销商也需按照法律规定负责。在双方所签订的质量协议中，一个重要部分是制药厂商已不再是只监督他们自己的那部分过程，还需要涉及以下重要内容：提供合同生产地址、厂房，以及设备/生产线和服务/原料的证明；合同生产的药物及其用途说明，包括所有的规格；需提供定期的cGMP审计报告以及合同的详细信息；需承诺共享监管的检查结果，变更控制程序，新设备、设施的修改，主要人员的变化、SOP和试验方法的变化；全面披露所有错误、偏差、更改、缺货情况、调查以及可能会影响药物的不良事件。布赖恩Hasselbalch表示，FDA将继续顺应制药工业外包业务越来越多和外购原料的发展趋势。对于来自没有适当的GMP监管国家

12、的外包产品和原料采购，需要监管机构特别注意。 （中国医药保健品进出口商会 官宁云）短评：有业内专家认为，已经生效的ICH-Q10对FDA的这些更新都做出了要求。对于中国制药企业来说，有两大问题需要面对：一是供应链安全问题。这个问题已经是全世界药政关注的一个重要问题，不仅仅美国FDA在关注，WHO、EMA等都很关注。在我国，制药企业对于供应链安全问题更是深有体会，“齐二药事件”就是最典型的例子。二是外包问题。在ICH-Q10中引入了ISO 9001的理念，并对此进行了规范。我国制药企业目已经越来越多地接受OEM，这就需要我们的企业深入研究国际上对OEM的要求。此外需要注意的是，现在国际上已经将制

13、药的质量保证上升到质量体系管理层面上，我国制药工业应当关注这趋势，因为可能不仅仅是美国FDA会如此实施，未来更有可能在全球范围内实施。（东北制药总厂 徐禾丰）延伸阅读:中国原料药业国际化：cGMP之路正在延伸中国制药业发展迈向国际化道路，这已是人所共识，而事实上也正成为事实。目前，GMP、GSP等概念在国内药业已深入人心。相对于此，cGMP却还是较为生疏的。cGMP是英文CurrentGoodManufacturePractices的简称，即动态药品生产管理规范，也翻译为现行药品生产管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。美国FDA执行cGMP在国际上有较高的权威性，所以产品若得到

14、美国cGMP认证，在国际市场上常常身价倍增。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的cGMP认证已是大势所趋。尽管我国政府还没有强制要求制药企业实施cGMP，但这并不说明中国不存在实施cGMP的迫切性中国制药业发展迈向国际化道路，已是人所共识，而事实上也正成事实目，GMP、GSP等概念在国内药业已深入人心。cGMP是英文Current Good Manufacture Practices的简称，即动态药品生产管理规范，也翻译为现行药品生产管理规范，它要求在产品生产和物流的全过程都必须验证。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的cGMP认证已是势所趋。尽管我国政府还没有强制要求制药企业实施

15、cGMP，但这并不说明中国不存在实施cGMP的迫切性。相反，按cGMP规范管理整生产过程是迈向国际化必不可少的前提。可喜的是，目前在国内，有前瞻性发展策略眼光的制药企业已经意识到这规范的长远意义，并为之付诸了实践。上期，东方比特科技有限公司（健康网）副总经理吴惠芳分析了中国原料药面临的新机遇，本期我们将继续访谈，就cGMP这一主题请吴惠芳为我们详细解答。记者：cGMP应该是一个相对来说比较新的概念，它的核心是什么？吴惠芳：谈到国际通行的cGMP，目前无论是美国还是欧洲，生产现场的cGMP符合性检查所遵循的是国际协调会议（ICH）所制定的原料药统一cGMP规范，又称ICH Q7A。该规范起源于1

16、997年9月瑞士日内瓦原料药国际协调会议（ICH for API）。1998年3月，由美国FDA牵头，起草了统一的“原料药cGMP”即ICH Q7A。1999年秋，欧盟和美国达成了原料药的cGMP互认协议，双方同意协议生效后，在原料药的贸易过程中，相互承认对方的cGMP认证结果。对于原料药企业来说，cGMP规范实际上就是ICH Q7A的具体内容。所谓动态药品生产管理规范，就是强调现场管理（Current），我们在进行cGMP培训时，发现不少企业的质量部门的负责人对cGMP的理解很幼稚。我们把cGMP现场工人培训内容演示之后就听到有人说：就这么简单这还需要培训？没错，表面上看，cGMP的内容特别

17、是在对现场工作部分的规范并没有深奥的学问，但是一旦将cGMP规范落实到真正工作的过程和细节中去，就会发现执行起来就没有那么简单了。cGMP的主要目的是为了保证稳定的产品质量，药品质量就是cGMP的核心，而实现这一目标的过程（或理解为现场）是最重要的。举个例子，欧洲某家药厂要将一市场发展潜力很好的原料药打入美国市场，便向美国FDA提交认证产品。之前，在原料合成过程中反应罐两个温度表中的一个存在精度偏差，操作工人虽然经过处理和请示，但是没有在生产的批记录上详细记录。产品生产出来后，质量检查人员在做色谱分析时只对已知杂质进行了检查，没有发现问题，就出具了质量合格的检查报告。FDA官员在检查时发现了温

18、度计精度不符合要求，但是在生产批记录里没有找到相应记录，在核对质量检查报告时发现没有按规程要求的时间进行色谱分析。所有这些违反cGMP的行为都不能逃过审查人员的法眼，这个药最终也没能进入美国市场。FDA认定它没有执行cGMP法则，会损害美国消费者健康。如果按照cGMP的要求，出现精度偏差后应该安排作进一步的调查，包括对温度偏离精度后可能出现的结果进行检查，同时还应该对偏离工艺描述的地方加以记录。药品的所有检查只是针对已知杂质和已知不良物质的检查，对于未知的有害成分或无关成分是无法通过现有方法全面检查出来的。我们在评价一种药品的质量优劣，常常把药物经过质量检验认定是否合格的标准，或者依据产品的效

19、果、外观为判断依据。然而，在cGMP中，质量的概念是贯穿整个生产过程中的一种行为规范。一个质量完全合格的药品未必是符合cGMP要求的，因为它的过程存在有出现偏差的可能，如果不是在一个对全过程有严格的规范要求的话，潜在的危险是不能被质量报告所发现的。这也就是我之前说的，为什么cGMP执行起来没有那么简单的原因了。应该说，我国药企GMP改造是比较顺利的。那么，如果再实施cGMP，会不会存在难题？最困难的又是什么？我认为，如果实施（cGMP），还是会有难题的。“细节”和“过程的真实性”应该是我们在执行cGMP最难的两个方面。我国现行的GMP规范是世界卫生组织针对发展中国家制定的，从硬件上讲，中国企业

20、只要是通过了，与cGMP对硬件的要求差距并不是很远。但是，cGMP强调的是过程的真实性，还有认证后的日常执行。要实施一个高标准的、完善的GMP，真正的挑战不在于认证，而是在于认证以后的日常控制。美国FDA的现场检查就说是对细节和对实施过程的“挑剔”，因为他们遵循的原则是保证患者的健康不受潜在危险的损害。大部分企业对cGMP的实质性理解还有偏差，我们需要一定的时间来为企业灌输cGMP的核心思想，这一点，也将是我们成功实施cGMP的关键所在。具体来说，要达到这个规范，我们现在的差距在哪里？其实说差距，主要就是观念的调整与适应。实施cGMP目的在于使那些问题药品在进入市场之前被发现。这其中，消费者的

21、健康不会受到损害是幸运的，但从药品制造商的角度来看，这样的结果是不幸的，因为产品在不符合cGMP规范下生产，使得制造商蒙受了巨大的经济损失。如此看来，执行cGMP是要付出代价的，中国制药企业承受这个代价是需要一个过程，需要一段时间来转变观念。我国企业在技术改造、硬件提升上舍得投入人力、物力和资金，但是却不忍心看到生产出的合格药品由于过程不规范而被打入冷宫，这样的损失是制造商一时无法接受的。其实是时候需要我们重新定义“合格”这个概念了，执行cGMP就是一个契机。现在我们通过美国FDA的cGMP规范的原料药企业的情况怎样？现在国内学习cGMP的积极性是高涨的，无论是美国FDA官方还是国内学术机构、

22、咨询机构举办的培训班，也包括这次会议的报名者都是络绎不绝。根据我的了解，这次会议（“第二届中国制药国际化论坛全球原料药采购及外包大会”）参会代表的一个愿望就是学习外国企业是如何执行cGMP、如何理解FDA对药物生产质量的要求、如果达到国外采购方的合作需求，等一系列具体问题。最早引进cGMP系统的中国制药企业并不是国内著名的大药厂，比如排名领先的华药集团、石药集团、哈药集团，而是那些名不见经传的企业，比如重庆大兴药业。早在1988年，重庆大兴药业就开始严格按照美国FDA要求实施生产管理规范，1990年底第一个产品通过FDA的认证，1993年之后陆续有个品种通过FDA认证。与重庆大兴药业相似的企业

23、的中小企业还有扬州制药、丹东制药、东北制药等企业。截至2005年12月31日，我国原料药企业通过美国FDAcGMP规范的产品达到了259项，涉及企业130多家。取得这样的成绩应该说是可喜的，说明我们药企在药品质量这一关已经逐渐被国际认可。路在脚下延伸，每前进一步都距离真理更近一步，只要坚持追赶先进的脚步，相信中国cGMP之路也就不远了。中国有句古话：“没有金刚钻，不揽瓷器活”中国企业在接收欧洲外包加工业务上最重要的问题就是，如何让工厂达到欧洲cGMP标准。 欧洲检查机构认，cGMP标准能降低病人用药的风险，cGMP能提供连续稳定的生产保证，并不断提高临床批号药的质量水平。历史检查纪录表明，在药

24、厂检查过程中查出的绝问题最终都将导致药品的质量问题，而药品的质量则主要依靠其所有采用的起始物料质量的高低。有鉴于此，欧洲药监机构要求：外包合同的技术分合同中必须包括外包方对接受方进行GMP审计的规定；对产品分析证内容要有详细、明确的规定标准；必须设立外包的质量控制标准和回收产品时的检验质量标准；必须有鉴定生产变化控制的声明和生产稳定性的声明。也就是说，欧洲药监机构要求生产商把些东西白纸黑字地写下来，这样生产商就得承担相应的法律责任。 为了能够高质量地通过欧洲买方的审计，中国工厂应着重加强以下几方面的训练：第，在审计做好充分的准备；第二，做好有针对性的员工培训；第三，定期自查并根据查出的结果及时

25、改进；第四，确保SOP设计的正确和新；第五，展示一个良好的质量控制系统。 关于以上五个方面，中国企业最感困惑的是第一方面。以下是几点建议。 第一，厂房、设备的设计和使用要符合相关产品的需要。 第二，人的因素。生产管理文件中必须有清晰的人员责任定义，不同的质量管理岗位要有专人管理负责制度。 第三，质量管理和物料管理。在这两个管理系统中，首先要有清晰的负责制，其次是要有自我审计和监督制度，再其次是要有持续的生产回顾和趋势分析制度。欧洲审计人员在审计时会涉及样品分析流程、仓库和存储管理，甚至包装控制。 第四，资料文件。欧洲审计人员审计的资料文件包括：各个批号的生产纪录、检验总计划、各部检验控制和报告

26、、生产中各部控制的判断、生产标准、变化控制的标准程序、起始物料的质量控制、工厂设施和设备的清洁程序、清洁程序的验证、分析证控制纪录、资料管理的更新及提高、培训纪录和欧洲注册文件的管理。 如果能够做好了以上四个方面的工作，中国工厂就能很自信地迎接欧洲外包加工方的cGMP审计，并且也有信心迎接欧洲各国官方的cGMP检查。12月5日，“2005美国FDA cGMP中国培训项目”在北大英杰交流中心拉开帷幕。此次培训活动由美国国家食品药品管理局（FDA）、北京大学和国际药物工程协会（ISPE）联合主办，是FDA首次以官方身份来华举办的培训，旨在为致力于药物活性中间体（API）和口服固体制剂（OSD）的出

27、口企业及国内其他制药企业的质量管理人员，以及我国负责药物生产cGMP（药物规范化生产）法规制定和实施监管的政府官员提供学习国际现代化药物生产质量体系的机会，并提供与FDA官员及ISPE专家的现场交流。在经济全球化的热潮中，越来越多的中国制药企业希望进入国际市场。通过药物监管国际权威机构美国FDA的认证，成为这些企业获得国际市场准入资格的重要途径。为此，中国制药行业企业付出了长期艰苦的努力。但至今尚未有一例药品制剂通过FDA批准进入美国市场。2005年美国FDA cGMP中国培训简介为促进国家生物医药的产业化发展、科技进步、人才培养和国际接轨，北京大学将于今年12月5-7日在北京与美国食品药品监

28、督管理局（FDA）和国际药物工程协会（ISPE）联合举办药物规范化生产（cGMP）培训，由北京大学药物信息与工程研究中心承办，对象为国内外从事药物生产、控制和监管的人员、药政事务专业人员、咨询人员和cGMP审核官员等。CGMP的重要性在于任何药品和药物活性成分的生产企业，想要进入美国市场，其生产质量管理体系必须通过FDA的cGMP认证。培训工作分四步进行。首先FDA官员通过现场检查和审批的具体实例来讲解cGMP法规。接着，ISPE和国内企业代表讲解制药企业如何在工程实施中落实cGMP。然后，培训学员参加由北京大学和ISPE共同举办的资格考试。最后，所有授课和辅导人员为全体培训学员作集体答疑。这

29、是FDA官方首次来我国做cGMP培训。FDA是国际食品药品监管的权威机构，是我国制药企业走向国际市场的必经之关。至今，我国尚无药品获得FDA的批准进入美国市场。通过FDA的cGMP认证是很多制药企业的迫切愿望，因此这次培训得到了制药企业的积极响应，原定200人的培训名额后来增加到了240人，但还是提前一个月报满。该培训项目将起到如下积极作用：研究层面：FDA从2004年起提倡强调科学和技术创新、淡化经验规律和行政手段的cGMP药物生产管理体系。FDA将首次在我国讲述该体系的理念和应用，有助于实现我国制药企业的生产质量管理体系与国际接轨。教学层面：北京大学医学部和本部30多名医药生物专业以及部分清华、中科院的其他院校的学生志愿工作者将有机会直接参与此次国际性培训项目并学习药物规范化生产和质量管理。企业层面：药物出口是我国制药业发展的趋势，也是制药企业创新的标志之一。目前的主要问题是很