化学制药工艺学教案文档Word文档格式.docx

1、5、参考教材：陈建茹 主编，化学制药工艺学 北京：医药科技出版社 1996王效山 王建 主编，制药工艺学 北京：科学技术出版社 2003 第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容一、什么是化学制药工艺学 研究化学合成药物的合成路线，工艺原理，工业生产过程，实现生产过程最优化的一门科学。 涉及学科: 有机化学 分析化学 物理化学 药物化学 药物合成反应 制药化工过程及设备，它与其它化工学科及医学、生物学有着不可分割的联系。 二、化学制药工艺学研究的内容1 制定出药物及其工艺路线 （包括仿制药物和创新药物） 研究方案 依据 遴选药物周密的调查研究 如药理作用 临床疗效 药物特性 已有的合成路线等 写

2、出调查报告，并进行信息搜集工作，创造性的设计及选择出工艺路线。2 开展实验室工艺研究 对单元反应 操作方法 工艺技术条件 设备要求 劳动保护 安全生产 及“三废”防治等进行考察，进行数据分析整理，完成各项工作指标，最后形成实验室工作报告3 中试放大 确定生产工艺的工业化生产线4 试生产 稳定后制定出该产品的生产工艺规程 三、合成药物生产特点 1 品种多、更新快2 生产工艺复杂3 需要的原辅材料多4 产量一般不大，基本上采用间歇生产方式5 产品质量要求严格 基本上与其它化学工业有相似的生产特点，但生产工艺更为复杂，技术要求更高，许多原辅材料、中间体又常常是易燃易爆有毒，因此对防火、防爆、安全生产

3、、劳动保护及操作方法、工艺流程、设备常有特殊要求，常常是数吨、数十吨原辅材料才出一吨成品，因此“三废”处理量大，如何降低“三废”也是工艺研究的内容 四、 本课程学习应掌握的内容掌握： 1有关化学制药工业中工艺路线的设计、选择、改革及其评价方法2 掌握中试放大、生产工艺规程及安全生产技术的专业知识3 了解化学合成药物的生产特点、工艺研究技术、反应条件及影响因素的考察，把理论知识和实践经验结合起来，培养分析和解决医药工业生产中实际问题的能力4 熟悉药厂“三废”防治的知识5 做到因地制宜，选择和设计经济合理的工艺路线及最佳工艺条件，使生产的产品质量和各项技术经济指标达到先进水平 如 新华制药的PPA

4、生产线，因技术水平高控制全国市场。并熟悉工艺流程和车间工艺设计的知识。 第二节 化学制药工业具备的特点 一、化学制药工业的特点1、化学制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业，发展速度快于其它工业。新药研究和开发主要包括以下几个方面：（1）、创制新颖的化学结构类型的新化学本体（NCEs）（突破性新药开发研究）；（2）、模仿性新药创制，记载不侵犯别人的专利权的情况下对成功的突破性新药进行较大的化学结构修饰，获得新化学本体；（3）、对已知药物的化学结构进行修饰（延伸性研究开发）；（4）、应用生物技术开发新的生化药品；（5）、现有药物的药剂学开发（新辅料、新剂型、新的给药系统和复方制剂）；（6）、

5、新技术路线和新工艺的开发。在审批新药时-原料药的生产工艺、质量标准和稳定性都是重要的内容。2、化学制药工业是利润比较高、专利保护周密，竞争激烈的工业。国际上保护新药的专利法是一种很全面的专利保护，在专利期内别人无论采用何种技术路线或生产工艺都不可以进行仿制，也不允许在此专利的基础上创制新剂型或新的复方制剂。1993年1月，我国开始实行新的专利法，对药品实施专利保护。熟悉各国的专利制度，掌握药品的专利保护方法，就可运用专利法为新药研究开发服务。新药的开发研究与其他工业产品相比，具有以下几个显著特征：（1）高投入、高风险和长周期10-15年时间，投入3-5亿美元，从10000种化合物中产生。199

6、0-1996年-日本新药上市98个，美国62个，中国2个。（2）通用性强，利润年回报率高（3）仿制比较容易 二、化学制药工业在化学工业中地位1、化学制药工业发展历史三十年代磺胺药物问世 四十年代抗菌素出现，五十年代激素类药物应用，六十年代半合成抗菌素发展起来七十年代新有机合成试剂、新技术、新反应的应用，促进了复杂的天然药物的合成，使合成药物的品种和产量迅速增长。近年来医药工业发展更快，高效、特效、速效、低毒药物品种不断增长，适应医药治疗的需要，品种更新速度加快，但研究开发的费用也成倍增长。受专利保护的新药越来越多。2、占有的地位化学制药工业发展速度不仅高于整个工业和化学工业的速度，已成为经济发

7、达国家的大产业，也是最具有经济活力的产业之一。第三节 国内外化学制药工业发展的特征和趋向一、国外化学制药工业发展特征和趋向当今世界制药工业的发展动向可以概括为：高技术、高要求、高速度、高集中，其中主要特征是-高技术。1、新药研究开发竞争激烈（1）、新药层出不穷，品种更新加快。如奎诺酮类药物的发展。新药研究与开发的程序：临床前研究与IND（申请作为临床研究用新药）主要任务是-系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床实验的要求。主要在实验室内进行。包括药学研究和病理毒理研究。药学研究-包括新的候选药物的分析鉴定、质量规格和标准的制订，剂型的研究，放大实验及稳定性研究。病理毒理研究-包括药效

8、学研究，病理作用机制的研究，药代动力学和药物代谢的研究。一般药理学、急性毒性、长期毒性和特殊毒性的研究。如药学研究中，药物的分析鉴定，包括化学结构分析（UV、IR、核磁共振-1HNMR、12CNMR）、质谱（HS）等。临床研究与NDA（申请作为注册新药）一般分四期进行，我国分三期进行。第一期-正常健康人身上进行，应进行人体药代动力学研究，制定出安全给药方案。第二期-对照治疗实验及扩大对象实验。第三期-新药试产后的安全性观察期。立题和和选题是新药研究和开发的基础。（2）、阿新药创制难度越来越大，管理部门对药品的疗效和安全性的要求越来越高，研究开发投资和风险性加大。（3）、制药工业作为一个高技术行

9、业，需要高知识含量。 研究人员的的学历越来越高。2、巨型企业增多3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作国外制药工业企业的发展更多的依靠发明创造和专利保护。为了研究开发出新品种或先进的生产工艺，信息成为制药工业企业的中心环节，同时还要不断的加强企业的技术管理和新药评价，确保药品生产的规范化发展。二、国内化学制药工业发展特征和趋向1、我国的化学制药工业目前已基本形成了从生产、经营、科研、教育、设计、质检等比较配套的工业体系。2、从仿制国外的合成药物开始，我国的化学制药工业已开始向创新化学合成药发展，但目前仍处于仿制性开发为主的阶段，生产工艺还比较落后，产品质量还存在一定差距。3、企业的发展正向大

10、型化和规范化发展，在国际市场上也具有了一定的位置。4、传统药品（中药）与现代药品（西药或化学合成药）竞争加剧，走中西药结合中国特色的发展之路。本章思考题：1、什么是化学制药工艺学？ 化学制药工艺学研究的内容包括那些方面？合成药物具有什么样的特点？2、新药研究和开发主要包括那些方面？新药研究和开发的程序？ 什么叫模仿性及突破性新药研制？3、阐述我国化学制药工业的现状和发展前景第二章 药物工艺路线的设计和选择 本章说明1、本章的教学目的与要求掌握化学制药工艺路线的设计、选择及评价方法；熟悉光学异构药物拆分的基本方法；了解功能团的引入、转化及不对称合成的基本原理。（1）药物工艺路线的定义，理想药物的

11、工艺路线，开发合成药物应做的准备工作。（2）药物工艺路线设计的基本原则，结合已开发药物对设计药物工艺路线的几种方法进行讲解，如类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法等。（3）光学立体异构药物进行拆分的基本方法。（4）如何评价已选择药物的工艺路线，结合实际，从合成反应的类型、步骤、原辅材料供应几个方面尽心综合分析。同时分析“平顶型”和“尖顶型”的优缺点，如何利用“一勺烩”反应。药物合成总收率的计算方法。掌握化学合成药物工艺路线的设计、选择及评价方法；光学异构药物拆分的基本方法。化学工艺路线的设计方法。4、采用多媒体辅助课件教学5、参考教材韩长日 宋小平，药物制造技术 北京：科学技术文献出

12、版社 2000 第一节 概述 1、 什么是药物的工艺路线一个合成药物往往可有多种合成路线，在化学制药工艺上，通常将具有工业生产价值的合成路线称为该药物的工艺路线或技术路线。全合成：由结构较简单的化工原料经过一系列化学过程制得的化学合成药物半合成：由具有一定基本结构的天然产物经过结构改造而合成制得的化学合成药物2 、设计和选择药物工艺路线的依据 在生产上化学合成药物的工艺路线选择依据两方面：技术先进性和经济合理性只有这样，合成途径才能适合于工业化生产，最后所得产品质量、收率、成本才是最合适的。 理想的药物工艺路线是：（1）、化学合成途径简易，合成路线短；（2）、需用的原辅料少且易得，并有足够数量

13、的供应；（3）、中间体容易分离出来，质量符合标准，多步反应能够实现连续操作；（4）、可在易于控制的条件下进行制备，如安全、无毒；（5）、设备条件要求不苛刻；（6）、“三废”少，并且容易治理；（7）、操作简便，经分离、纯化易达到药用标准；（8）、收率最佳、成本最低、经济效益最好。 对于老药：要革新、改造原有路线和方法，以提高劳动生产率，降低消耗和成本 对于新药：经过药理实验、临床试用，则需设计或选择一条适合于工业生产的工艺路线新药创制与生产研究的区别新药创制：通过筛选，首先发现先导化合物，然后合成一系列目标化合物。合成化合物需要的数量不多，只需数克，以供药理筛选，合成速度是主要矛盾。开始进入临床

14、试用阶段（研究性新药，IND），需要数量也不多。它只考虑实验室合成的难易、产品质量、稳定性和药效高低等。生产研究：疗效已通过药理、临床等一系列研究所肯定，面临的主要问题是掌握一定规模的生产技术，它不仅要考虑化学合成的可能性，更重要的是必须符合工业生产的要求。3 进行药物生产工艺路线的设计和选择，要做好以下方面的准备工作 A 首先进行国内外文献资料的调查研究和论证工作，并写出文献总结和生产研究方案 其内容大致包含五个方面 药理和临床实验的情况 国内外已经发表的各种合成路线和方法，包括原材料来源、制备等 有关各步化学反应的原理、技术条件、影响因素和操作方法及重要设备的情况 原辅材料、中间体和产物的

15、理化性质，包括光谱数据、化工常数及各种有毒物质的毒性作用和防护方法等，如没有，应列入研究计划 产品质量标准和分析方法以及原辅材料和中间体的规格、精制方法等B 对文献材料加强综合分析，不为其条条框框所束缚，善于发现问题，勇于提出设想。积极采用新技术，如生物技术（主要包括基因工程、酶固定化、和厌氧发酵等），提高化学制药业的技术水平。C 若为仿制药品，还应注意专利方面的情况。 第二节 工艺路线的设计 一、药物工艺路线设计的基本内容 针对已经确定化学结构的药物或潜在药物（如IND等），研究如何应用化学合成的理论和方法 ，设计出适合其生产的工艺路线。包括三方面的内容：1、对具有活性的天然药物，研究其全合

16、成和半合成路线；2、对研究出的具有临床应用价值的药物，及时申请专利和合成方法研究，拿到新药证书后，尽快进入规模化生产；3、对引进或正在生产的药物，为降低成本或提高产品质量，在工艺上进行改进和革新。药物工艺路线设计的基本原则与途径 采用有机合成的方法，即从剖析药物的化学结构入手，然后针对化学结构特点考虑其合成方法。同时对药物发现过程、化学结构测定中的一些有关资料及前人的研究情况作必要的调查研究。 药物结构剖析原则 1 分清主要部分（主环）与次要部分（侧链），基本骨架与功能基，以及它们之间的结合情况，找出易拆键部位 2 考虑主环的形成方法，基本碳架的组合方式，功能基和侧链的形成方法与引入顺序 3

17、系手征性药物，需考虑其立体构型和不对称合成等二、几种药物工艺路线设计方法介绍第一 利用类型反应法 1 什么是类型反应法 一般系指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行药物合成设计的方法，如功能基形成的单元反应（功能基的形成、转换和保护合成反应）和特殊反应（人名反应），以及各类物质的通用合成方法等 A 格氏反应：格氏试剂和醛、酮、酯的加成反应 格氏试剂：结构式为RMgX（c与第、第族原子Mg B Al形成具有极性的共价键） 醛 酮 酯与格氏试剂反应形成多级醇 B 傅克反应：苯环上发生的烷基化、酰基化反应 C 卤化反应： 有机化合物中氢被卤素取代的反应 （X） 2 本方法的适用范围 适合于有明显

18、结构特点及功能基结构特点的化合物。例 抗真菌药物克霉唑的合成克霉唑（Clotrimazole）（）-是邻氯代三苯甲基咪唑类化合物，分子中的C-N键是一个易拆建部位，它可由咪唑的亚胺基与氯烷通过烷基化反应形成。可由邻氯苯基二苯基氯代甲烷（）与咪唑（）通过脱氯化氢缩合制得： 中间体（）的合成是关键，此中间体文献报道的合成途径：用邻氯苯甲酸已酯（）+溴苯 进行格氏反应叔醇（），再经用二氯亚砜氯化制得到（）。此法优点：产品质量好 缺点：这条工艺路线中应用Grignard试剂，要求高度无水操作，原材料和溶剂质量要求严格，需安全措施，使生产受到限制。利用类型反应法可以设计以下合成路线 参考四氯化碳与苯通过

19、氟克反应三苯基氯甲烷（ ）的类型反应法， 设计了如下合成路线：用邻氯苯基三氯甲烷的合成路线用邻氯甲苯在五氧化磷催化作用下用氯气氯化制得化合物（），进而利用氟克反应制得中间体（）路线间捷，收率良好，原料来源也方便。由氯代甲苯制造邻氯代苯基三氯甲烷（ ）的氯化一步，不仅氯化温度高（180 ）,而且氯化尾气中未反应的氯气含量也高，消耗大大超过理论量，并需采取安全措施处理尾气，增加了成本。B 以邻氯苯甲酸为原料的工艺路线经过二次氯化和二次氟克反应制备出关键中间体（）条件缓和，原材料易得，收率较高，四步总收率为理论量的60%，成本也较低，更加适合于工业化生产。合成步骤较长。第二 追溯求源法（又称倒推法或

20、逆向合成分析）一 什么是追溯求源法 从最终产品的化学结构出发，将其合成过程一步一步的往前推导和演绎 其步骤如下最终产品的化学结构 首先考虑药物最后一个结合点考虑前一步的中间体（前驱物质） 这步中间体经过什么反应制得 不断逆向切断、连接、添加、消除、重排和功能基互换等直制追溯到最后一步前驱物质（即起始原料）为止起始原料-应该是易于得到、价格合理的化工原料、中间体、副产物或天然化合物。二 追溯求源法的适用范围 有机化合物中具有碳原子杂原子键的结构，如CN,CO,CS键等 上述键比CC键容易拆开从这些易拆键入手，选择结合点，然后追溯求源最后达到已知的简单的起始原料，进而设计出药物的合成路线。三 实例

21、分析咪唑苯脲的合成 分析及推导合成路线： （1）、咪唑基团可由-CN基团转化； （2）、-NH-CO-NH-可由-NH脲化而来； （3）、最后推出反应的起初原料为间氨基苯甲腈 第三 分子对称法 什么是分子对称法 某些药物或其中间体在进行结构剖析时，常发现分子存在对称性，利用这一特性可由两个相同的分子经化学反应合成制得。1、具有典型分子对称结构的化合物例 雌激素类药物已烯雌酚、已烷雌酚等二苯乙烯类衍生物都可应用分子对称法设计工艺路线见下结构：已烯雌酚和已烷雌酚（214）为已烷雌酚已烷雌酚的合成可用下述路线2分子的对硝基苯丙烷在氢氧化钾存在下，用水合肼还原，同时发生缩合与还原反应，生成3，4双对氯

22、氨基已烷（216），后者经重氮化、水解转变功能基团制得乙烷雌酚。例：咪唑苯脲合成路线的推导可设计由-间氨基苯甲腈为起始原料的合成路线（光气脲化、乙二胺环合）。2、表面看起来不具备分子对称结构，但仔细剖析却具有对称性，即具有潜在对称结构的化合物如 9取代苯并吗啡烷（226）的工艺设计见下结构式：分析：首先识别出化学结构上的A环与B环，甲氧基与酮基的排布存在对称性，故可选用对称性的2，7二甲氧基萘（227）为起始原料。合成路线：从原料（227）经电还原反应，可得3，4二氢7甲氧基2（1H）萘酮（228），再经五步功能基转变，即可得9取代苯并吗啡烷（226）。总之，寻找出药物分子中对称性的排布，与工

23、艺路线设计及确定起始原料有很大关系，这也正是分子对称法的关键。第四 模拟类推法1、什么情况下用此种方法进行工艺路线的设计： 药物结构比较复杂 文献资料中无现成合成方法 文献资料中虽有但不适用于工业化生产例 盐酸黄连素工艺路线的设计就是模拟巴马汀的合成方法做出的。2、应用模拟类推法的要点模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解。如 诺氟沙星和环丙沙星的合成工艺对比诺氟沙星（260）的合成工艺： 起始原料 二氯苯硝化、氟化、还原3氯4苯胺（262）与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯（甲叉）（263）缩合，再经环合、乙基化和引入哌嗪基。环丙沙星（261）的生产工艺 ：环丙沙星（261），仅仅是将诺氟沙

24、星的1位乙基改为环丙基，但其合成路线却大不相同。它从2，4二氯甲苯开始经硝化、还原、氟化和将甲基氯化、水解、酰胺化形成2，4二氯5氟苯甲酰氯（264），然后和环丙胺丙烯酸甲酯缩合、环合、水解，再引入哌嗪基。对比上述两条工艺路线：工艺路线都比较成熟，但工艺步骤较长。在7位引入哌嗪基团时，两条路线都放在最后，且收率低，技术难度大。近年对上述两条工艺路线的改进-特别在成环工艺改进很大。 由2氯4氨基5氟苯甲酸乙酯（265）为起始原料，后四步总收率可达94.5%。 （260） R=-C2H5 （261） R=- 前述的总结和分析：合成路线的设计与选择是有机合成中很重要的一个方面，它反映了一个有机合成人

25、员的基本功和知识的丰富性与灵活的头脑。一般情况下，合成路线的选择与设计代表了一个人的合成水平和素质。合理的合成路线能够很快的得到目标化合物，而笨拙的合成路线虽然也能够最终得到目标化合物，但是付出的代价却是时间的浪费和合成成本的提高，因此合成路线的选择与设计是一个很关键的问题。合成路线的选择与设计应该以得到目标化合物的目的为原则，即如果得到的目标化合物是以工业生产为目的，则选择的合成路线应该以最低的合成成本为依据，一般情况下，简短的合成路线应该反应总收率较高，因而合成成本最低，而长的合成路线总收率较低，合成成本较高，但是，在有些情况下，较长的合成路线由于每步反应都有较高的收率，且所用的试剂较便宜

26、，因而合成成本反而较低，而较短的合成路线由于每步反应收率较低，所用试剂价格较高，合成成本反而较高。所以，如果以工业生产为目的，则合成路线的选择与设计应该以计算出的和实际结果得到的合成成本最低为原则。如果得到的目标化合物是以发表论文为目的，则合成路线的选择与设计则有不同的原则。设计的路线应尽量具有创造性，具有新的思想，所用的试剂应该是新颖的，反应条件是创新的，这时考虑的主要问题不是合成成本的问题而合成中的创造性问题。如果合成的是系列化合物，则设计合成路线时，应该共同的步骤越长越好，每个化合物只是在最后的合成步骤中不同，则这样的合成路线是较合理的和高效率的，可以在很短的时间内得到大量目标化合物。每

27、个目标化合物的合成路线一般有多步反应，为了避免杂质放大的问题，最好的解决办法是将合成路线一分为二，转化为两个或多个中间体，最后将两个或多个中间体通过一步反应组装起来得到目标化合物。尽量避免连续反应只在最后一步得到产物。第五 光学异构药物的拆分 一、设计具有手征性药物的工艺路线，必须注意立体化学控制和分拆问题1、 研究立体化学与分拆的重要性 立体构型往往是专一的， 若构型不符合要求，生物活性便减弱或失效因此，设计这类药物的工艺路线时，必须从立体化学控制和分拆方面考虑问题 目的： 减少和防止生成许多不需要的立体异构体 极大的提高所需异构体生成率，从而达到工艺简便、经济合理的目的例 若分子中有n个手

28、征性中心，如果各步反应都没有立体选择性， 则最后需要产物将是2的n次方个异构体的混合物 2、 在含有手征性药物分子的路线设计中，必须选择一种极易得的起始原料，原料分子中应尽可能多的含有目标化合物所要求的手征性，以便减少和防止生成许多不需要的立体异构体。 3、外消旋体的一般性质 在化学药物合成中，在完全没有手征性因素存在的分子中，进行引入手征性中心的反应会得到以下结果：反应产物或中间体，为由等量的左旋体和右旋体组成的外消旋体（简称消旋体）， 一般消旋体，在晶态的情况下，根据对映体分子之间的晶间力的相互作用的差别，分为以下三种类型：外消旋混合物、外消旋化合物、外消旋固体溶液。（1）、外消旋混合物“外消旋混合物”的含义当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（+）-分子进行结晶，则将只有（+）-分子在其上增长。（-）-分子的情况与此类同。于是