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1、药物作为治疗和预防疾病、促进人类健康的主要手段之一，应用日益广泛，但随之也带来了一定的危害。20世纪80年代以来，由于药品上市后的安全性监测研究发展形成一门新学科药物流行病学（paharmacoepidemiology,PE）。药物流行病学是1984年由LawsonDH首次提出的1。药物流行病学即是用流行病学的基本原理、方法来研究药物在人群中的应用及其效应的一门综合性学科，它涉及临床药理学、统计学、社会学、经济学等多门学科。PE的产生基于以下几个方面原因：药物不良反应（ADR）频发。随着现代医药学的发展，新的药物层出不穷，一方面促使临床治疗水平不断提高，但另一方面也给人们带来许多潜在的风险甚至

2、严重危害。药物不良反应已成为经常、普遍存在的现象，是危害人群健康的重要医源性疾患之一。不同人种对某些药物反应性的差别。因为有效剂量、毒副作用剂量均可有较大差异。因而对进口药物仅以国外临床试验结果作为临床用药依据，有可能会有很大风险2。卫生资源有限与医药费用迅速增大的矛盾日益突出。调查发现，不合理用药及药物滥用较普遍，药费激增、资源有限已成为全球性问题。重大药害事件的不断出现直接促进了PE的诞生和发展。近数十年来，由于医药界对药物副作用的关注，通过临床报告和流行病学调查研究，发现了许多药物副作用事件。尤其是震惊世界的“反应停事件”，更是唤起了人们对药物上市后的安全性、有效性的关注3。1 效益与风

3、险在药物经济学的效益风险评价中, 效益是指由该项目或干预措施带来的产出价值4 , 这一产出价值的单位是货币。效益风险评价中的效益不同于成本效益中的效益。效益在这里指的是使用某种药品给个体或群体带来的正面结果。它不仅包括“效益”, 还包括“期望的效益” 。“期望的效益” 有些类似于“效果”临床健康结果, 可以被直接量化, 并且通常包括对获得效益可能性的估计。在效益风险评价早期, 效益主要考虑的是“期望的效益”。在1997年国际医学科学组织季员会（ CIOMS）的研究报告中,“效益” 并不包括对生命质量等经济学角度的正面影响。但是近年来在越来越多的效益风险研究中, 对效益的定义包括临床增进健康数据

4、、健康相关的生命质量, 以及对于个体或群体的经济利益。从流行病学的角度, 对药物风险的简要、标准的定义是药物的负面情况将发生的可能性。一些对风险的定义试图从几率、强度和时间这三维来描述风险, 即不良事件或不利后果发生的可能性, 特定群体中的个体的健康危害结果的严重程度, 以及健康危害结果可能持续间。另外, 由于同其他产品相比, 药品具有明显的特殊性, 即与生命、健康的关联性及个体化使用的特异性, 药品风险显得更为复杂。而这种个人风险程度的确定会因药源性损害的严重程度、患者的特异质和对公共卫生的影响而变化。因此, 从社会成本的角度考虑药品风险, 还应包括个人和人群水平的信息, 以保障个体和群体用

5、药的收益超过最大边际风险。严重程度, 以及健康危害结果可能持续的时间。1.1 效益风险评价和风险效益管理与效益风险评价相近的一个概念是风险效益管理（ risk- benefit management, RBM ） , 有时也简称为风险管理。为进行风险效益管理的研究, 国际药物经济学与结果研究协会（ ISPOR）成立了风险管理特别兴趣组（ Risk Management Special Interest Group, RM ）。一些国家（如美国）的药品监管机构, 也设立了药品风险评价部门, 对所有上市药品安全信息加以监测和评价。不同的机构对所进行的风险效益管理有类似的定义。RM 认为风险效益管理

6、是评估和开发某一情况下效益风险管理策略的过程。在卫生保健领域, 它是在权衡医疗干预的潜在效益时, 主动并互动地估量和分析风险的过程。风险效益管理包括分析医疗干预的效果, 以及识别任何不良的副作用。欧盟的药品风险管理是一系列的预警和干预活动, 被设计用于确认、描述和阻止或最小化药品的相关风险, 包括风险交流和风险最小化干预活动的有效性评估。FDA 将药品风险管理解释为在药品生命周期内, 一个反复持续的管理过程被设计用于优化药品的风险/效益比。2 效益风险研究分类效益风险评价可分成正规的（定量的）、比较性的以及非正规（定性的）。2.1 效益风险定量评价（正规的）自1988 年Laupacis等人5

7、首次提出了“按需治疗人数”（number needed to treat,NNT）的概念以来，NNT 和NNH 已被广泛地应用于临床，用于估计药物治疗获益或损害。2.1.1 NNT和NNH的定义NNT被定义为绝对危险度减少值的倒数。其含义为，为预防一例额外事件的发生所需治疗的病人数。由于治疗常常伴有不良反应，又引入了NNH（number needed to harm）6的概念，它是NNT为负数的情况，即与对照组相比用某药物治疗多少例会产生一例不良反应事件的病人数。它可以用来表示治疗导致的不良反应的大小。2.1.2 NNT和NNH的计算方法设对照组事件A的发生率为P1，实验组相应的发生率为P2，

8、通常P2P1。则此治疗的 NNT=1（P1P2） （1） 绝对危险度减少值= P1P2 P1P2，也就是ARR值从关系式可知，NNT 表示用安慰剂治疗N 例患者将比用干预措施治疗多发生1 例不良事件。这句话反过来说就是，用干预措施治疗N 例患者可比用安慰剂治疗少发生1 例不良事件。由于是与安慰剂比较，故可认为获得的疗效是净效应，于是，NNT就可以表述为“ 为了避免1 例不良事件发生需要治疗的患者数”。当采用OR时， NNT=1-CER（1-OR）/CER（1-CER）（1-OR） （2）其中，CER为对照组事件发生率（control event risk）7。NNT 概念体现了临床决策的原则之

9、一：在决定对患者进行药物治疗以前，需考虑一个非常重要的问题，即如果不采用药物治疗发生不良事件的可能性8。如果不采用药物治疗不会发生不良事件，是否可以避免治疗可能造成的伤害？换句话说，如果治疗会给患者造成伤害，那么，不治疗是否更安全？因此，Andreas 等提出NNT 概念有以下3 个特点： 采用不良指标； 对照措施为安慰剂； 对照组事件发生率大于干预组。在解释NNT 时，必须指定疗法、疗程和要防止的不良事件9,才能避免错误理解而误用。设对照组发生不良事件B的概率为1，假设B与治疗导致的不良反应相同。则在实验组中B的发生概率为2，通常21。 NNH=1（q2q1） （3）当效应量为OR 时，NN

10、H 可用下式计算：NNH=1+CER（1-OR）/CER（1-CER）（1-OR） （4）10举例：青蒿素类药物预防血吸虫感染的系统评价，口服青蒿素类药物发生感染人数为109/6368 例，安慰剂对照组为693/6461 例，RD=0.09，则NNT 为11.1，表示如果不给可能接触疫水的人服青蒿素类药物，每11 个人中就可能发生1 例血吸虫感染，或每给11 个人口服青蒿素类药物就可防止1 例血吸虫感染11。2.1.3NNT和NNH用于评估有利指标NNT 和NNH 用于评估避免不良事件的损害效应体现了从患者安全第一的角度考虑治疗决策；对于已被证明不会给患者造成任何损害的干预措施，或获益大于不良

11、反应的干预措施，在评估利弊时，NNT 和NNH 是一种方便的效应量。例如，评估A 干预措施采用痊愈率，A 的效应量大于对照B的效应量，则NNT 的正确表述应为：每治疗N 例患者，A 干预措施比B 干预措施多治愈1 例；或，为了比B 干预措施多治愈1 例，A 干预措施需要治疗N 例患者12。NNT 越小表示该干预措施疗效优于对照措施的程度更高，因此，NNT 可用于比较相同疾病间不同干预措施的效应量大小。例如，A 干预措施与B干预措施比较，NNT 为5，测量指标为痊愈率，则表示每治疗5 例患者A 干预措施就比B 干预措施多1 人痊愈；而如果C 干预措施与B 干预措施比较的NNT 为10，则表示需治

12、疗10 例才比B 干预措施多1 人痊愈，因此，三种干预措施可排序为：A 优于B优于C。但需注意，这种比较不能用于对不同疾病的比较。2.2 效益风险的描述性评价（非正规的）非正规的效益风险分析是一种归纳或者主观分析过程, 依靠个人判断对治疗选项相关数据作出评估。例如, 先分别从药品的利益、风险两方面进行定性分析, 然后把两方面的因素综合在一起进行比较, 得出利弊分析结论。对于药品效益方面的分析, 首先应考虑药品所治疾病的严重程度, 如疾病的发生率、死亡率、持续时间、高危人群等, 同时还应考虑: 该药品是治疗急性疾病、慢性疾病, 还是用来预防疾病的发生、发展或复发, 是针对病因进行治疗,还是仅用于

13、缓解症状或提高生活质量, 是否还有其它替代治疗方法; 如果不使用该药品的后果、对疾病控制或治愈的程度如何? 有无可测量的客观证据指标? 有无与其它治疗方法效果比较的资料?对药品风险的评价, 应从药品不良反应的严重程度、持续时间、发生率等方面考虑。与效益分析不同, 风险通常是由许多不良反应组成的, 并且不同的不良反应往往因其表达指标和单位不同而难以比较。在进行风险分析时应注意分析风险信号的证据强度和具体特征, 如时间联系、发生率等, 还应注意分析其它不良反应的情况, 注意评价不良反应的可预见性、可预防性和可逆性13。另外, 有时同一种药物的不同剂型、不同适应证或不同用药人群可能构成不同的风险范围

14、。在非正规的分析中, 包括不同的道德观念和其他难以确定的因素在内, 认知和医疗实践的标准都可以影响对效益风险的判断。由于许多效益风险决策都建立在相对而言不正规的证据之上, 正是这些不正规的证据使得学界认为“效益风险评价总是基于人们不可靠的判断而形成的”。即使就同样的效益和风险描述信息, 也难以达成统一的效益风险评价结果。2.3 效益风险的半定量评价比较性的评价方法, 是将考察中的产品跟相似产品进行定性对比, 来测定效益和风险是否看起来相似。例如, 将药品的效益和风险以所治疗疾病的性质、药品疗效、不良反应这3种因素作为代表, 分别按照其严重程度、持续时间和发生率的高低给予3-1 分, 再将分值相

15、加得到每种因素的总分值, 可以大致反映出药品的效益/风险情况。这种方法尤其适合用于2种或2种以上同类药品之间的比较, 由于该方法是基于一组个人的主观判断, 所以不会得出一个准确的数据, 结果也许不一致14。3 流行病学研究方法3.1 药物流行病学的研究目的、任务和作用：药物流行病学的研究目的是描述、解释、验证和控制一定时间、空间与人群中，某一种药物的使用情况与效应分布。药物流行病学的具体调查研究任务涉及了解与分析人群中与用药有关的表现，最重要的任务包括15: 流行病学的方法学研究，使之能快速并准确地发现用药人群中出现的不良反应，保证用药人群安全； 在众多药品中为人群挑选和推荐经过科学评价的药品

16、，保障合理用药； 使药品上市后监测方法规范化与实用化，尤其是计算机应用与用药人群数据库的建立；研制药物不良反应因果关系判断程序图或逻辑推理流程图； 研究处方者用药的决策因素，改善其处方行为，提高处方质量； 通过广大用药人群，对常见病、多发病的用药（ 抗癌、抗感染、解热止痛药）进行重点研究，推动合理用药； 对抗菌药合理应用与控制病原耐药性的研究与成果，以社会、人群为基础进行系统、深入、有效的推动与实践。 药物流行病学的作用16是通过研究药物在人群中产生的效应为临床医疗与药事管理提供合理用药的依据。在现代社会，医药工业都面向广大人群，满足一个地区、国家以至国际的需要。药品的安全性、有效性与价格适宜

17、性是合理用药的主要内涵，也是药品能否长久地在市场顺利流通的关键，只有药物流行病学研究才能回答药物对特定人群（某种疾病患者的群体）或普通人群（如普遍使用的疫苗）的效应与价值。这是药物流行病学区别于其他专业的独特作用17。一份优良的药物流行病学调研报告，能对医药卫生行政管理部门的决策起关键作用，是合理用药的依据；药物流行病学研究还可以通过了解药物在广大人群中的实际使用情况（药物利用研究），查明药物使用指征是否正确、用法是否适宜、产生何种效应，以及查明药物使用不当的原因、纠正办法、药源性疾病机制与防治上的宏观措施，最终达到促进广大人群合理用药，提高人群生命质量的目的。3.2 传统的药物流行病学研究方

18、法3.2.1 描述性研究 描述性研究是药物流行病学研究的起点，它通过描述与药物有关的事件在人群、时间和地区的频率分布特征、变动趋势，通过对比提供药物相关事件发生和变动原因的线索，为进一步的分析性研究打下基础。3.2.1.1 病例报告 药物上市后引起罕见的不良反应，甚至药源性疾病（DID）的初次报道多来自医生的病例报告，因此病例报告在发现这些可疑的ADR 或DID 中具有重要的作用，但病例报告没有对照组18，不能进行因果关系的确定；而且一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论19。此外，对药物与常见或迟发的ADR 或DID 的联系，在个体水平很难探测，因此病例报告在这

19、方面的作用较小。3.2.1.2 生态学研究 ADR调查中,生态学研究主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索20。生态学研究只是分析群体的平均药物暴露水平和人群总的发病率、死亡率之间的关系，我们并不知道每个个体的药物暴露与疾病状况，也无法控制可能的混杂因素，因此，这种方法只是粗线条的描述性研究，在结果解说时必须慎重21，因果关系的确定必须采用分析性研究和实验性研究方法。3.2.1.3 ADR监测 上市后药物监测的目的是广泛收集大人群中非预期的不良反应及

20、其发生率和严重程度，以补充上市前资料的不足，提高用药的安全性。这就要求临床医生和药师对任何一个新的诊断，非预期的病情恶化或既往疾病的改善，都应弄清药物使用是否与之有关，对治疗前并不存在的任何突发的和主诉症状，也应加以详细记录和分析22，对可疑或肯定的ADR及时上报。3.2.1.4 横断面调查 横断面调查是研究在特定时间与特定范围人群中的药物与相关事件的关系23。研究某人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查就属于此类研究。横断面调查在药物利用（drug utilization）研究领域的应用更普遍，如了解某人群药物使用的特点而经常采用的二周用药调查，研究医生

21、处方习惯的药物利用回顾（drug utilization review, DUR）研究等24。通过横断面研究，可以了解与药物有关事件的分布特征，为进一步的病因研究提供线索，为制定合理的药物使用策略和进行效果考核提供依据。3.2.2 分析性研究在分析性研究中，由于事先设计了相应的对照组，通过比较研究组与对照组之间在各种分布的差异，可以筛选与检验病因假设25。3.2.2.1病例对照研究 ADR 研究由于病例数较少，且经常面临要求迅速做出结论的情况，因此病例对照研究特别适用。如孕妇服用反应停与婴儿短肢畸形26，早产儿吸入高浓度氧与晶体后纤维组织增生症27，经期使用月经棉与中毒性休克综合征28，口服避

22、孕药与心肌梗死29，母亲早孕期服用雌激素与少女阴道腺癌等30，均是应用病例对照研究的精彩范例。在ADR 的病例对照研究中，特别要注意的问题是：1）病例的选择要排除已知病因者。如研究药物性肝损伤时，所选肝炎病例必须排除已知的各种病毒性肝炎和寄生虫引起的肝损害，否则，会影响研究结果的真实性31。2）由于ADR 的发生率一般都很低，现患病例对研究ADR 可能更适用。3）选择对照时要注意对照不应当有或多或少可能使用某种怀疑药物的疾病。如研究水杨酸制剂和Reye 综合征的关系，应当排除那些因类风湿性关节炎或其他风湿性疾病而入院的儿童，因为这些儿童使用阿司匹林的机会增加32。4）为了增加研究的把握度，最好

23、增加对照人数，如采用12 14 的研究，并将已知的危险因素进行匹配，但要尽量避免匹配潜在相关的因素。5）分析、控制各种偏倚。药物流行病学观察性研究中最常遇到的偏倚之一是“指示混杂（confounding by indication）”。指示混杂指具有一定医学问题的人往往更易于接受某种药物从而造成偏倚。例如在一项结肠纤维化与服用高效胰酶关系的病例对照研究中，几乎所有人都服用了药物，但存在结肠纤维化高度危险的人可能由于某种原因更易于被医生开高效胰酶的处方33，例如这些人可能更常去看医生，从而造成了结肠纤维化与高效胰酶相联系的假象。对这种情况的处理非常棘手，因为指示混杂还可能与研究的结局（如ADR）

24、有关，例如处于高危的病人更易于暴露于某种药物，而使用该药物反过来又加重危险的程度34。对暴露和结局的测量偏倚也是常存在的问题。在设计阶段的小心仔细，在分析时采用合适的分析技术可以在一定程度减少测量造成的偏倚。由于许多药物的依从性并不好，与测量偏倚相关的另一个问题是处方剂量或记录的剂量与实际消耗的剂量可能不同。此时如果要作出什么剂量范围更适于病人的结论，对于特定剂量水平的推论可能会发生错误。可以采用不同来源的数据，在分析阶段对测量偏倚进行校正。3.2.2.2 队列研究 队列研究主要用于检验病因假设。在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病（即不良反应）的发生情况，以判断药物与不良

25、反应之间的关联，如反应停与短肢畸形，左旋咪唑与脑炎综合征等的关联就是通过队列研究确证的35。队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的。前瞻性队列研究是根据研究对象目前是否服药分为两组，随访观察一段时间获得不良结局的发生情况并加以比较。例如对口服避孕药和使用其他避孕措施的两组育龄妇女进行随访，观察静脉血栓的发病率36。但对于不常见的药物暴露或罕见、迟发的不良反应，因其需要很长时间、观察很大的人群才能获得结局资料，前瞻性方法不是很适用。此外，如果已经高度怀疑某种药物可能有害，为了研究目的还使用前瞻性队列研究，就违背了伦理学原则。回顾性队列研究是根据已掌握的历史记录确定研究对象是否服药，并从历史资料

26、中获得不良结局的发生情况，这样一来，服药与不良结局虽然跨越时期较长，但资料搜集与分析却可在较短时期内完成，而且没有伦理学问题，因此比较适用于ADR 研究。需要注意的是服药与不良结局的历史资料必须完整、可靠。随着药物上市后监测的完善和大型数据库链接的实现，“计算机化”的队列会在ADR 研究中发挥日益重要的作用37。即使这样，大多数研究通常也需要通过调查补充一些数据库中没有的资料，并对来自各种数据库信息的真实性加以评价。队列研究是在知道结局之前确定药物暴露与非暴露组，与病例对照研究相比，减少了偏倚的发生，还可以计算出与药物相关事件的发生率。在对病例对照研究结果争论不休时，无疑队列研究，尤其是大型的

27、队列研究是最具说服力的，从这个角度来看，队列研究是值得的。目前我国也开始开展大型的队列研究，并取得了很好的经验，如国家九五攻关课题原发性高血压社区综合防治研究（CCPACH）中就进行了两类高血压药物的大型队列研究38。3.2.2 实验性研究 实验性研究，尤其随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的根本方法，但不能专门用于ADR 的确证。例如，虽然理论上研究者可以随机分配一组妇女服用口服避孕药，另一组妇女不服用或采用其他避孕措施，进一步观察两组静脉血栓发病率的差别，从而验证口服避孕药与静脉血栓的因果关系，但很明显，无论从伦理学还是逻辑的角度都不可能开展这样的研究。3.3 药物流行病学的新

28、方法3.3.1 巢式病例对照研究1973年美国流行病学家Mantel提出的综合式病例对照研究设计39，1982年正式提出巢式病例对照研究，或套叠式或嵌入式病例对照研究，也称队列内病例对照研究（casecontrol study nested in a cohort）。它是将传统的病例对照研究和队列研究的一些主要原理组合后形成的一种研究方法，也就是在对一个事先确定好的队列进行随访观察的基础上，再应用病例对照研究的设计思路进行研究分析，即以队列中所有的病例作为病例组，再根据病例发病时间，在研究队列的非病例中随机匹配（按年龄、性别、住址、民族等）一个或多个对照，组成对照组，采用传统的个体匹配病例对照

29、研究的分析。巢式病例对照研究可以分为前瞻性巢式病例对照研究和回顾性巢式病例对照研究。前瞻性巢式病例对照研究（prospective nested case control study）是根据研究开始时根据一定的条件选择某一人群队列，然后前瞻性地随访一定的时间确定病例组和对照组，该方法在时间上的特点是从现在到将来。回顾性巢式病例对照研究（retrospective nested case control study）是根据研究开始之前的一段特定时间的情况选择某一人群作为研究队列，根据现在的情况确定病例组和对照组，在时间上是从过去到现在。这种设计效率更高，能很快得出结果，但要求有信息完整的队列且该

30、队列的生物学标本事先巳收集并保存，故一般很难找到完全符合条件的队列40。 巢式病例对照研究的特点有：在疾病诊断前收集暴露资料，选择偏倚和信息偏倚较小；研究中的病例与对照来自于同一队列，可比性好；统计效率和检验效率高于传统病例对照研究，可以计算发病率；研究样本量小于经典的队列研究，节约人力和物力；符合因果推断的时间顺序，论证强度高。3.3.2 病例一队列研究病例-队列研究（casecohort study）也称病例参比式研究41，是1986年Prentice首先提出的。它的基本没计方法是队列研究开始时，在队列中按一定比例采用随机或分层随机抽样的办法，选取一定比例的样本作为对照组，并收集所需要的所

31、有资料，观察结束时，是以队列中所有随访的病例作为病例组，然后用一定的统计方法比较分析两组资料，以探索影响疾病发生、疾病生存时间、预后等的因素。它的特点：将队列设计和病例对照设计相互交叉，融合两者的优点后而形成的一种设计方法。资料统计方法相对危险度的伪似然函数估计法（分析多变量）、改进的相对危险度估计法（分析单变量）和专用统计软件（EPICURE）。 3.3.3 病例一病例研究（caseonly study）病例病例研究探讨不同临床类型，或具有某方面标志的病例与无标志的病例与危险因素之间的关系和相互作用42。它按病例对照研究的方式处理资料，以探讨不同临床类型的危险因素的差异或者这个生物学标志物与该疾