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1、附录二 系统的常见故障分析 53附录三 常用单位换算 57附录四 水的饱和蒸汽压力（-99 -1） 58附录五 真空冷冻干燥系统验证方案 59第一章 前 言一、国内、外真空冷冻干燥技术的发展1、 国外真空冷冻干燥技术的发展历程及现状冷冻干燥技术是指将水溶液在低温下冻结，而后在真空状态下将其中的水分不经过液体状态而直接升华，这样干燥后的物质，其物理、化学和形状基本不变，有效成分损失小，复水性好，密封保存周期长。冷冻干燥能很好的保存食物早就为人们所知，古代北欧的海盗利用干寒空气的自然条件来干燥和保存食物，就是其中一例。但是，将冷冻干燥作为科学技术，还是近百年来的事。1890年阿特曼（Altmann

2、）改变过去制作标本的方法，采用冷冻干燥的方法成功冻干保存了各种器官和组织，他的工作确立了生物标本系统的冻干程序，这是冻干在制作生物标本中的最早应用。1909年谢盖尔（Shackell）将冻干引入细菌学和血清学领域。他采用盐冰预冻，在真空状态下，用硫酸作吸水剂，对补体、抗毒素、狂犬病毒等进行冻干，其设备虽十分简陋，但却是后世先进冻干机的雏形。1912年卡瑞尔（Carrel）首先提出用冻干技术为外科移植保存组织。1935年第一台商业用冻干机问世，1940年冻干人血浆开始投入市场。第二次世界大战中，由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，推动了冻干在医药、血液制品等方面的应用和迅速发展。战后，冻干法又迅速

3、扩展到各种疫苗、药品等领域。1930年弗洛斯道夫进行了食品冻干的试验，1949年他在著作中展望了冻干在食品中和其他疏松材料方面应用的前景。二次世界大战后，英国食品部在阿伯丁的试验工厂也进行了食品冻干的研究。他们在综合了当时一些研究成果的基础上，于1961年公布了试验成果，证明冻干法用于食品加工是一种能获得优质食品的方法。随后在美、日、英、加等国相继建立起冻干食品的工厂，到1965年全球已有食品冻干厂50多家。现在冻干食品除在宇宙航行、军队、登山、航海、探险等特殊场合受到欢迎外，在一般的民用食品中也确立了稳固的地位。目前，世界上已有较大规模的真空冷冻干燥食品企业130多家.真空冻干食品也在欧美日

4、等国市场迅速流行。美国和日本市场上出售的脱水食品中冻干食品占了40%以上。随着冻干技术的应用和发展，冻干机理和技术的研究也随之发展起来，1949年弗洛斯道夫出版了他的世界上第一本有关冻干的技术及理论的专著。1951年和1958年先后在英国伦敦召开了第一届和第二届以冻干为主题的专题讨论会。经过半个世纪的发展，冻干设备和技术已趋于完善。现代先进的冻干设备不仅能满足各种冻干工艺加工的要求，在操作控制上已成功地采用了电子计算机全自动控制；在工艺上发明了为改善加热条件，缩短冻干周期的循环压力法，调压升华法和监控干燥结束的压力检查法；在医药冻干中，可在真空条件下对小瓶自动加塞，对安瓿的自动熔封等。2、 国

5、内真空冷冻干燥技术的发展历程及现状二十世纪三、四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用。到五十年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的兽药厂开始生产冻干疫苗，并逐渐形成一定生产能力。六十年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。1965年北京人民食品厂用英国的试验装置对果蔬、肉类等品种进行冻干试验。1967年旅大冷冻食品厂试制成一台日产500Kg的冻干装置并进行生产。七十年代中期上海梅林食品厂建立了年产300吨的食品冻干车间。八十年代后，冻干食品在我国有了较大的发展，青岛市第二食品厂，引进了日本冻干设备生产冻干香葱、姜

6、片等用于出口。我国在冻干设备制造方面的发展也十分迅速，1951年由武汉生物制品研究所陈畴等设计并由上海合众机器厂（上海第一冷冻机厂前身）最先制造了一台9m2冻干机。1972年上海医用分析仪器厂、天津实验仪器厂、南京药械厂等仿制了一批中、小型冻干机。1975年华中科技大学林秀诚、赵鹤皋等和湖北兽医生物药品厂共同研制一台大型冻干机，这是我国第一台自行设计制造的能在冻干箱内进行自动加塞的冻干机。1983年上海医械专机厂为广西南宁兽医生物药厂研制成功10m2兽药冻干机。1984年浙江缙云电子技术研究所研制了小型半导体冻干机，华中科技大学利用R12/R13混合工质制冷系统，用单级压缩实现-65的低温并应

7、用于小型冻干机。1998年，烟台冰轮集团有限公司引进俄罗斯技术成功地研制了40m2的食品冻干机。中国科学院兰州物理研究研发的DG系列冻干机在食品冻干设备中发展迅速，从1996年2001年间，共生产了32套食品冷冻干燥机。在目前医药冻干机的众多生产厂家中，其中上海东富龙科技有限公司、北京天利深冷设备股份有限公司、北京速原真空技术有限公司、上海浦东冷冻干燥设备厂等四家在国内的冻干机市场占有率较高。二十世纪八十年代初期，中国科技大学和天津石油化工公司利用冻干技术开发新型高比表面稀土钙钛矿型催化剂，是较早利用冻干机进行纳米材料制备的研究。二十世纪八十年代后期，国内开始对食品冻干工艺的研究。华中科技大学

8、首先进行了大蒜冻干的实验研究；华南理工大学对新鲜蛇肉的冻干工艺进行研究，制订了冻干曲线；华南理工大学对草菇冻干过程压力循环法进行研究，采用循环压力法可使干燥时间缩短和节能，华南理工大学还对菠菜的冻干工艺进行了研究。上海理工大学则进行了苹果、草莓冻干过程的实验研究，比较了不同的降温速率、真空度、加热温度和冷阱温度对冷冻干燥过程的影响。此外，东北大学进行了冻干大鼠皮肤以及冻干家兔眼角膜复水再植的试验研究，武汉大学中国典型培养物保藏中心为有效保存极端嗜盐古细菌，对其冻干条件进行优化，并研究了海藻糖对极端嗜盐菌的冻干保护作用。随着生活水平的不断提高，人们对消费品的品质将提出更高的要求，环保意识、健康意

9、识在进一步加强，对于各类药品、保健品及冻干食品的需求将越来越大。而为不断满足各类药品，生物保健品，冻干食品以及固体微粉制备的需要，特别是生物工程的发展又将带来研制新药和生物类药物的新高潮，这一切都将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展，使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展。二、真空冷冻干燥技术面临的问题 真空冷冻干燥技术发展到今天，已在许多领域得到成功应用。但与其它干燥方法相比，设备投资依然较大、能源消耗及产品成本依然较高，限制了该技术的进一步发展。因此，如何在确保产品质量的同时，实现节能降耗，降低生产成本是真空冷冻干燥技术当前面临的最主要的问题。真空冷冻干燥设备已相对趋于完善，但由于该技

10、术的发展历程较为曲折，近年来应用推广又非常迅速，使得基础理论的研究显得相对滞后、相对薄弱。而我国在这方面的研究与国外的差距仍然很大，缺乏对冻干过程理论及相关学科的系统研究。此外，我国的冻干设备同进口设备相比，也有一定差距。另外，由于冻干机所使用场所的特殊性，设备要求十分苛刻，运行环境恶劣，这都对冻干机的运行可靠性、合理性、方便性提出了更高的要求。新技术、新标准、新法规的出台，都对冻干技术提出了更多的要求。这为冻干领域的发展提出了更多的研究课题。相关法规的建立在医药品的生产中，冻干机主要在冻干注射制剂（无菌药品），血液、生物制剂，无菌粉体制剂，口服医药用粉体制剂，对体外、内诊断药等领域中得到广泛

11、应用。为了满足药品生产质量管理的要求，确保生化药品质量，GMP（医药制造管理和品质管理规则）应运而生。自1963年GMP在美国实施以来，已历经了四十多个春秋，在世界各国得到推广。现在GMP已成为当今国际社会药品生产通行必须实施的制度，是药品全面质量管理（TQC）的重要组成部分。药品GMP认证已成为国际间药品贸易通行的惯例。最初，GMP是由美国坦普尔大学6名教授编写制定，经FDA官员多次讨论修改而成， 于1963年时美国国会颁布的。GMP的理论在之后的几年实践中经受了考验，获得了发展，它在药品生产和质量保证中的积极作用逐渐被各国政府所接受。1969年WHO（世界卫生组织）GMP的公布标志着GMP

12、的理论和实践从那时候起已经从一国走向世界，到目前为止，世界上已有100多个国家、地区实施了GMP或准备实施GMP。美国现行实施的GMP即cGMP（Current Good Manufacturing practices）是FDA在1993年印出的最新版本，体现了最新的技术水平。在美国，在联邦食品医药品化妆品法（FD&Cact）之下作为规则有cGMP；作为导则的有无菌制剂的导则草案；作为监查导则有Guide to Inspection of Lyophilization of Parenterals （冻干无菌制剂的监查导则93） 。在日本，1973年日本制药工业协会提出了自己的GMP，1974

13、年日本政府颁布GMP，进行指导推行，1980年日本决定正式实施GMP。1988年日本政府制定了原料药GMP，1990年正式实施；94年对药事法作了改正；GMP从遵守事项变更成为许可必要条件；96年增加了过程验证部分。1967年世界卫生组织（the World Health Organization,WHO）在出版的国际药典（1967年版）的附录中对GMP进行了收载。1969年第22届世界卫生大会WHO建议各成员国的药品生产采用GMP制度，以确保药品质量和参加“国际贸易药品质量签证体制” （Certification Scheme On the Quality Of Pharmaceutical

14、 Products Moving in International Commerce，简称签证体制）。1975年11月WHO正式公布GMP,1977年第28届世界卫生大会时WHO再次向成员国推荐GMP，并确定为WHO的法规.GMP经过修订后，收载于世界卫生组织正式记录第226号附件12中。WHO提出的GMP制度是药品生产全面质量管理的一个重要组成部分，是保证药品质量，并把发生差错事故、混药、各类污染的可能性降到最低程度所规定的必要条件和最可靠的办法。1990年WHO在对GMP修订后，1992年再次修订，其包括以下四方面内容:导言、总论和术语：介绍了GMP的产生、作用和GMP中所使用的术语制药工

15、业中的质量管理宗旨和基本要素。这一部分包括QA, GMP, QC, 环境和卫生、验证、用户投诉、产品收回、合同生产与合同分析、自检与质量审查、人员、厂房、设备、物料和文件共14个方面。生产和质量控制：这部分包括生产、质量控制两项内容。增补的指导原则：包括灭菌药品及活性药物组分（原料药）的GMP。在国际上94年WHO-GMP，96年EU-GMP被改正，其后，EU-GMP率先导出的事项已成为今天的中心课题。这是有关无菌操作法的概念，明确重要操作区域的规定，将该区域中清净度规定的操作时（In Operation）的标准明确化。而且在无菌调整作业（Aseptic Preparation）项目中，对无菌

16、操作作了严格的规定。进而关于冻干机的灭菌及其过程验证也非常严格地规定了其方法。在我国，GMP全称为“药品生产质量管理规范”，在 20世纪70年代末随着对外开放政策和出口药品的需要而受到各方面的重视。 1982年由当时负责行业管理的中国医药工业公司制订了药品生产管理规范（试行本），并开始在一些制药企业试行。1985年经修改,由原国家医药管理局作为药品生产管理规范推行本颁发；由中国医药工业公司等编制了药品生产管理规范实施指南（1985年版），于当年12月颁发。1988年，根据药品管理法，国家卫生部颁布了我国第一部药品生产质量管理规范（1988年版），作为正式法规执行，在此之后又进行了修订，颁布了1

17、992年修订版。1992年，中国医药工业公司为了使药品生产企业更好地实施GMP，出版了GMP实施指南。1998年，国家药品监督管理局总结近几年来实施GMP的情况，对1992年修订的GMP进行修订，于1999年6月18日颁布了药品生产质量管理规范（1998年修订），使我国的GMP更加完善，更加切合国情、更加严谨，便于药品生产企业执行。2、设备的完善GMP对药品在生产过程中的污染提出了较以前更高的要求，因此贯彻GMP以后冻干机的改进主要围绕防止生产过程中可能造成的污染来进行。大致在以下几方面有较大的改进。干燥箱、冷阱内部的构件均用具有防晶腐蚀性能的316L（OOCr17Ni14Mo2）不锈钢和其他

18、无污染防腐蚀的材料制造。其表面形状需利于清洗，无积水凹坑。表面光滑，其粗糙度小于0.5m。设在位自动清洗装置（CIP）和在位灭菌装置SIP（121蒸汽灭菌,双氧水灭菌装置）。开发干燥箱自动装、卸制品的机构，使制品从灌装、半加塞、进箱、冻干、压塞、出箱的整个过程实现了无手工操作的全自动运行，杜绝手工接触制品和托盘可能带来的污染。在生产过程中可能带入污染物的物体（如压塞的活塞杆、校正漏孔引入的空气、机房漏入的空气、冻干结束充空气等）均采用屏蔽或事先灭菌干燥措施，并验证其有效性。提高生物制品的存活率，要求冻干机具有调节控制预冻速率的功能。对干燥过程主要参数（如：搁板温度、箱内真空度）进行控制，获得相

19、同的冻干条件，使干燥过程具有“再现性”。 新技术的应用冷冻干燥设备技术内容涉及广，运行工况要求严格，常常需要采取更为严格的方式来达到运行要求。将更新的技术应用到当中，会比较合理的达到设备的要求。因此，大量的新技术也不断的在冻干设备上体现出来。1、 螺杆式制冷机组制冷系统作为“冻干机的心脏”，其运行效率、稳定性、可靠性是生产厂商十分关心的问题。将制冷中的新技术应用于该领域是冻干机发展的趋势。螺杆式制冷压缩机与传统的往复式制冷压缩机相比，具有非常大的优势。特点如下：1）、工作效率高。由于螺杆式不需要像往复式压缩机那样，将旋转运动转化为往复运动，也就减少了由此带来的机械损失；螺杆式制冷压缩机不会出现

20、没有余隙容积中剩余气体的再膨胀过程，无滑动摩擦，不需要设置吸、排气阀片，所以它的指示效率和机械效率都比较高，在产生相同制冷量的同时，所损耗的功要比往复式压缩机少。2）、良好的能量调节方式。在冷冻干燥设备中，冷量的变化量相当大。在前期预冻过程中，需要在60分钟内，将制品由常温降到-40。所需要的制冷量相当大，而到了后期（解析干燥过程），由于只有少量水分蒸发，冷量的需求也大为减少，在此阶段下，常常要求进行能量调节，在这方面，往复式压缩机相对调节能力较差，而螺杆式压缩机在此方面表现突出，其制冷量可在15%100%之间无级调节，当冷量在60%100%之间调节时，其耗功率与制冷量以相同比例变化。3）、运

21、行性能好。由于螺杆式制冷压缩机的结构简单，零件数仅为活塞式的1/10，压缩机运行可靠、安全、振幅小、适应性强，在高、低制冷范围内的应用中均有良好性能。2、 电子膨胀阀在常规的制冷系统中，常常使用热力膨胀阀作为系统的节流元件，由于热力膨胀阀主要依靠压差的变化进行能量调节，其热惯性较大，对于能量的调节相对比较滞后，冻干过程的控制也存在滞后性。而采用电子膨胀阀，对于制冷剂流量的调节反应灵敏，可在高精度的范围内控制制冷剂流量。是一种比较理想的能量调节元件。3、 新型制冷工质的替代冻干机中目前制冷系统常用的制冷剂有R22、R502，而复叠式制冷系统的低温级则采用R13。但在对以上CFC类的工质使用当中，

22、人们逐渐发现，它对臭氧层的破坏极大，严重威胁到了全球环境。为了保护我们赖以生存的地球，国际社会达成共识，拟定了著名的蒙特利尔议定书，对现有CFC制冷剂进行替代。由于综合考虑环境可接受性，安全性，功耗，机器尺寸和系统价格等多方面的因素，当前对于CFC的替代技术研究是一项最重要也是难度最大的工作。经过多年的研究，已经相应的生产出了一些比较理想的替代工质。R22比较成熟的替代工质有：R407C、R410A、R134a、R717A；R502的替代工质有：R404A、R507A，而对于复叠式制冷系统中常用的R13，其替代工质中呼声较高的是R23，目前正在研究的还有R508。另外，R744（CO2）也是一

23、种非常理想的低温级制冷剂。虽然，已经有多种的替代工质成功应用到实际当中，但仍有问题有待解决。如：压缩机密封件的更换，润滑油的替代，制冷系统各部件的更换。还包括设备在使用过程中的维护、工质加注的方便性、系统的泄漏要求、系统的性能等，都需要在不断的使用中进行研究，为人们所接受。对于现有制冷设备而言，上面所提到的替代工质，也并不是最为理想的。需要在以后的研究中不断发展，研制更为理想的工质应用于冻干系统当中。4、 液氮制冷系统的采用在常规的冻干设备中，当冷阱温度要求达到-80-120时，往往采用复迭式制冷循环系统。其结构复杂，运行烦琐，维护困难、费用高。如要想将温度进一步下降，将十分困难。采用液氮制冷

24、系统作为冷源，会带来很多的好处。首先，该制冷系统结构简单，维护方便，一次性投入小；其次，液氮的蒸发温度为-196，以此作冷源，将会满足冷阱更低的温度要求，使用范围广。5、 干式真空泵的应用真空泵作为真空系统的重要部件，常常采用油封式真空泵。在使用的过程中，总是会出现水蒸气进入真空泵的情况，影响真空泵的润滑性能，往往此类的真空泵中常常装有气镇阀，减少水蒸气带来的影响；再有，在油封式真空泵的抽气口处常常加一高真空充气阀，以防止润滑油倒流到冷阱。这些措施使得整个真空系统变得复杂化。而采用干式真空泵，将很好的解决以上问题。由于该类型泵采用自润滑旋片，无需润滑油，减少了供油系统及油汽分离装置，使结构大大

25、简化。同时也防止了停机后，压力恢复而产生润滑油倒流进冷阱的情况。且此类真空泵维修保养简易，易损件数量少，使用成本低。6、 自动进料系统作为冻干过程的主要设备，对冻干机的卫生要求十分高，由于人在冻干生产过程中的介入，增加了对药品的污染可能性。另外在大型的冻干机中，一批药的生产量非常大，光靠人来完成冻干产品的进、出料，工作量非常大，且生产周期也会延长。采用人不介入的自动进料方式，将大大减少了冻干车间人员的工作量，同时也最大程度地减少了人对药品的污染。三、上海东富龙科技有限公司发展理念上海东富龙科技有限公司成立于一九九三年，本着振兴中国制药行业的信念，开始专业生产中国自己的真空冷冻干燥设备。经过十年

26、的发展，已由十几人的小公司成长为国内公认的著名冻干机专业生产厂商。在中国拥有众多的用户，目前已成为中国最大的冻干机研发和制造基地，产品遍及大江南北。东富龙冻干机被广泛应用于生物工程、生物制品（疫苗、血制品）、中西药制造、抗菌素、兽药和保健品等。一九九六年，通过设计人员及生产制造人员的努力，东富龙公司生产出国内第一台主件全部由进口件组成的冻干机，并且性能指标与进口设备一致，命名为Lyo系列。 对于GMP要求，如何有效的消毒是很关键的，各种的消毒方法只要能够获得同样有效的消毒结果都是符合GMP的，但是GMP推荐的消毒方法是在线纯蒸汽灭菌，九七年，东富龙公司为了能够开拓市场，开始研发SIP机型的冻干

27、机，最终研制成功，并得到了广泛的应用，目前，公司已生产销售了50多台具有SIP功能的冻干机，是目前国内冻干机生产企业中销售量最大的企业。 九八年，“东富龙”品牌已在国内制药行业已具有了一定的知名度，为了证明公司实力，公司向上海市医药管理局提出鉴定要求，顺利的通过鉴定，同年又通过国家医药管理局天津制药机械检测中心的检测，这一切均表明“东富龙”冻干机的各项性能指标均已达到国际水平。 为了满足不断扩大的冻干机需求量，公司于九九年在上海市的新兴工业区、常青工业区兴建了新的车间与厂房。 2000年东富龙公司的产值不断的飞跃，一跃成为国内产量、销量位居第一的冻干机生产企业。并且开始与日本最大的冻干机生产企

28、业日本共和真空株式会社合作，开始研发免维修、无人操作型机型。 经过将近半年的前期准备，公司于2001年通过了德国TUV公司ISO 9001质量体系认证。 2002年，公司积极贯彻GMP标准，在国内首先通过制药装备GMP认证，成为目前国内唯一通过的冻干机生产企业。这充分证明，东富龙冻干机在符合GMP方面的出色成绩。同年被评为上海市高新技术企业 公司自99年起，冻干机的销售量每年都在不断递增，2003年东富龙冻干机已销往各地360多台，旧的冻干车间已无法满足现有的生产需要，2003年5月东富龙新厂房落成，使东富龙公司一跃成为可年产150台冻干机的生产企业。成为了目前中国最大的冻干机供应商。今天，东

29、富龙科技有限公司拥有一支长期从事制药机械设备的开发、研制和生产的科技人员及经验丰富的技术工人队伍，具有一整套完整的冻干机制造工艺和生产线，并为顾客提供产品的安装调试、技术培训、维修保养、零配件供应和优化冻干工艺等一系列优质服务。为了适应中国的GMP实施与推进，不断的满足中国冻干机用户的需求，公司不断扩大设计研发力量，通过改良及更新设计、制造工艺，使东富龙生产的冻干机具有了国际化的水平，并且已有部分冻干机面向海外销售，产品在东南亚及南美获得一致好评。在公司飞速发展的同时，对于今后的发展也制订了详细的规划。通过对技术的不断投入，优化自身产品的性能，在技术方面与世界冻干机的发展同步。通过与客户形式多

30、样的技术交流，为客户制造出性能更加优良，设计更加合理，操作更为方便的冻干设备。在引进人才方面，大刀阔斧，将更优秀的人才吸纳到公司的团队中来。通过对技术人员及工人队伍进行定期培训，不断提高技术人员与工人的素质，将高超的研发、技术实力，配以一流的生产装备，以专业的态度服务于冻干机的生产。在保证国内市场要求的同时，准备走出国门，将中国制造的冻干设备展示给世界。通过请进来，走出去的战略，向世界优秀冻干机厂商学习，进一步加强自身产品的质量及性能，朝着一流的冻干机生产厂商迈进。我们相信，上海东富龙科技有限公司依托中国，面向世界，前途一片光明。在不久的将来，“TOFFLON”这个品牌将为世界冻干行业所熟知，

31、成为中国人的骄傲。冷冻干燥基础理论第一节 冷冻干燥的原理一、冻干的概念、目的及应用冷冻干燥就是把含有大量水分的物质，预先进行降温冻结成固体。然后在真空的条件下使水蒸汽直接从固体中升华出来，而物质本身留在冻结的冰架子中，从而使得干燥制品不失原有的固体骨架结构，保持物料原有的形态,且制品复水性极好。利用冷冻干燥目的是为了贮存潮湿的物质，通常是含有微生物组织的水溶液，或不含微生物组织的水溶液。产品在冻结之后置于一个低气压下，这时包含冰的升华，直接由固态在不发生熔化的情况下变成汽态。与其他干燥方式相比避免了化学、物理和酶的变化，从而确保了制品物性在保存时不易改变。实际需要的低水汽压是靠真空的状况下达到的。真空冷冻干燥技术主要应用于：