粉液双室袋使用更安全文档格式.docx

1、减少医疗废弃物的产生；废弃物处理简单环保。粉-液双室袋产品是将溶液与无菌粉针剂置于同一塑料容器不同腔室内，该容器既要符合输液用容器的要求，同时也要符合无菌粉针剂容器的要求。所以在进行这类容器的评价时，除输液用容器和材料的一般要求外，还需要考虑其与玻璃瓶容器的同等性及容器/材料与药物相容性，而不能只是简单的以容器/材料符合国家标准要求即可使用来评价其是否可用于粉-液双室袋产品。粉-液双室袋容器制剂其主要生产工艺包括：膜制袋溶解液罐装灭菌无菌分装包装，其中有三个关键步骤必须确保，即虚焊强度（弱封强度）、生产过程中的无菌操作和无菌保证、产品阻隔性能。目前，在我国还未有粉-液双室袋容器包装的制剂上市，

2、而这类产品在日本已有15年临床应用的历史，在美国也有近十年的临床应用经验。双室袋输液临床输液治疗时通常会将13种药物加入基本输液中，在配制过程中因穿刺和混合而使输液理化性质变化都会产生大量的不溶性微粒，微粒进入人体后会堵塞毛细血管形成血栓和肉芽肿；配制过程还有可能出现错配和细菌污染，增加护理人员的劳动强度，增加具有潜在感染危险的针刺伤发生几率，不利于护理人员的职业安全；配制过程耗时，不利于患者急救用药。为此，临床上亟须能快速方便使用的治疗输液。于是人们设想使用双室容器包装输液，在生产、运输和贮藏过程中，分装于一个包装的两个隔室内的成分始终保持隔离，使用时通过外力使隔室的可开间隔打开，两室相通，

3、混合后即可使用。这种“全合一”理念在疫苗注射装置中已广泛应用，如德国Vetter公司的Lyo-Ject疫苗产品就采用一种双室注射装置。此外，也有小容量注射剂容器采用此种双室装置，如Haber等发明了一种中间隔有可破裂隔层的双室药瓶。然而，要将该“全合一”的包装形式应用于在输液产品，鉴于包装材料和生产设备工艺要求苛刻，截至上个世纪90年代进展缓慢。近年来，随着非聚氯乙烯（PVC）复合膜的发展，双室袋输液产品迅速发展起来。双室袋输液强调的是在与外界完全隔绝的情况下混合两种成分进行配制，避免药液污染。根据双室内容物的物态不同，双室袋可分为液液双室和固液双室，液液双室主要用于全营养输液和透析液，克服溶

4、液配伍稳定性问题；而固液双室中固体内容物大多为头孢类和青霉素类抗生素等在水中不稳定的药物，当然也可以是抗肿瘤药物，避免了临床使用时配制的诸多不利因素。液液双室：解决配伍稳定性问题全营养输液全营养输液含有各种氨基酸、葡萄糖和各种电解质，其中葡萄糖和色氨酸会发生美拉德（Maillard）反应，配伍不稳定，因此有人将葡萄糖改换成木糖醇或山梨醇，但葡萄糖作为能量来源的优点是其他糖类难以替代的。为了解决配伍稳定问题，日本人将输液中的色氨酸换成乙酰色氨酸；而1984年Frese-nius Kabi公司在前西德上市的双室袋全营养制剂AMINOMIX，其中A袋装氨基酸溶液，B袋装葡萄糖电解质溶液，临用时挤开袋

5、间可开封条，混合后使用；日本味之素株式会社在1993年仿制了该产品。透析液在各种肾透析液和腹膜透析液中，碳酸氢盐透析液使用安全，患者耐受性好，生物相容性明显优于乳酸盐。但碳酸氢盐会与透析液中的钙离子反应生成沉淀，一般分别包装，临用前混合。2004年，美国FDA批准了BAXTER公司的双室袋肾透析液产品ACCUSOL。2003年，日本味之素株氏会社则在本国上市了双室袋肾透析液HF-SOLITABWKIT。国内上海长征富民药业有限公司生产的双袋组合系统与中美合资的广州百特医疗用品有限公司的双袋组合系统类似，不同于上述双室袋产品。国外Hickman等采用挤出吹塑一次成型工艺制备液液双室容器。该容器中

6、隔比外壁薄，且宽度小于双室的相对两侧壁，形成凹陷，使用时方便牵拉，使中隔断裂，两室溶液可以均匀混合。该生产工艺简单，但是只能生产硬质塑料容器，不能直接灌装药液，若加以改进，可以制成软袋并能同时灌封则更好。固液双室：解决水不稳定问题国外Futagawa等发明了一种可防水的双室袋，装固体药物的隔室前外层覆铝箔，可以遮光，防止水蒸气穿透。1996年，大冢制药株式会社在日本上市了世界上第一个头孢类双室袋产品头孢唑啉钠氯化钠注射液。Barney等发明了带有小扣保持折叠状态的双室袋，B.BRAUN公司应用此项专利技术制备出双室袋容器DUPLEX。该公司1993年便开始研究该技术，直到2001年7月，第一个

7、采用该项技术的产品头孢唑啉钠葡萄糖注射液才被FDA批准上市。2004和2005年，头孢噻肟和头孢曲松钠的两种葡萄糖双室袋注射液也分别上市。我国湖南千山制药机械有限公司开发的双室双管输液袋也申请了实用新型专利，其袋体内分隔为两个区域，两区域之间用可拉开分割焊缝隔开，出药嘴与两室之任一室相连。上述双室袋产品在制袋过程中时均需有一个制双室过程，生产设备要求高。德国人Muller等则设计了两只袋，分别独立灌装药液并灭菌，之后再用可开焊缝接合起来，两室之间采用用边缘连接或胶管连接，使用时该边缘或胶管通过外力可以打开，使两室相通，药液混溶备用。该技术很好地解决了两种成分不能在相同条件下灭菌的难题，避免了敏

8、感成分在灭菌过程中降解或失效，且工艺简单，类似于单室袋产品，因此工艺优势明显。包装材料：国产非PVC期待加紧开发双室袋输液的包装材料至关重要，可极大地影响产品质量。现应用比较广泛的输液包装为玻璃瓶和硬质塑料瓶，它们存在一个共同的弱点，即在使用过程中需形成空气回路，从而增加了输液过程中的二次污染，特别是在医院杂菌较多和卫生条件较差的地方使用,造成的污染更加严重。PVC输液软袋在使用过程中可依靠自身张力压迫药液滴出,大大降低了药液被二次污染的概率。但缺点是，其中含有致癌性增塑剂邻苯二甲酸二异辛酯（DEHP）。国家食品药品监督管理局早在2000年9月即叫停了PVC输液袋的注册。近年来,发达国家输液产

9、品普遍使用非PVC多层共挤膜或复合膜软袋。双室袋的关键是可开焊封在平常存放时严格隔离双室，而使用时在一定外力下打开，使两室相通。这就要求其材料机械性质不随外力而发生线性变化，封条和包装材料一般应相同，故采用非PVC复合膜就成为最佳选择。非PVC复合膜弹性好，抗跌落，耐高温，透光好，对水汽和氧的阻隔性能好，且热封性能好，可以强焊和弱焊，弱焊的封条可在一定外力下打开，使隔断的双室相通，因此现在上市的双室袋基本上均采用非PVC复合膜。我国连云港中金铝箔包装有限公司研制生产的非PVC复合膜推广应用刚刚起步，现该复合膜几乎全部依赖进口，致使双室袋产品生产成本居高不下，因此应加紧开发和推广使用国产PVC复

10、合膜。三点不足：亟待认真改进完善双室袋包装的输液非常符合临床上安全、迅速、方便输液治疗的要求，尤其适合战时输液，也利于保证医疗条件落后地区人民的用药安全，应大力发展推广。但双室袋本身仍存在一些不足。一是固液双室包装中固体活性药物剂量不能随患者病情自由调节，因此必须增加包装规格。二是为了确保灭菌和贮藏运输过程中可开焊缝的密封性及使用时能方便打开，对包装材料、生产设备和工艺稳定性要求很高，如何保证高成品率是工业化生产中不可回避的问题，尤其是国产材料和设备要面临更大的质量稳定性问题。三是双室袋包装材料和产品质量标准有待建立与完善，国外虽有不少产品面市，但国内有关这方面的研究尚未见报道，也未见国家或行

11、业的标准颁布，因此亟须制定相应的产品研发技术指导原则和质量标准。胡昌勤主任随国家局团组赴日本进行药品注射剂多室袋生产及质量控制调研 2009-11-05 14:08 2009年8月30日至2009年9月4日，由国家局注册司化药处侯仁萍处长带队，中检所胡昌勤、药审中心黄晓龙、魏农农、国家局综合处夏军平和国合司周冉一行六人赴日本对药品注射剂多室袋生产及质量控制进行调研。本次调研主要从以下四方面对即配型产品进行较为全面的了解。一、 日本厚生劳动省药品审评机构（PMDA）对即配型产品的认识通过PMDA的介绍与双方之间的交流，了解到日本厚生劳动省对粉-液即配型双室袋包材的基本要求原则上是按照日局方的塑料

12、容器试验法来确认标准是否符合要求。对其稳定性，通过稳定性试验考察并确认溶解液及药物的溶出以及与包材的相容性等问题。包材和药物之间的相容性、是否有溶出等，可以通过日局方的塑料容器试验法中的溶出试验进行确认。（包材的）渗透性方面，相关的试验方法及标准要求在日局方的塑料容器试验法中也都有要求，可通过此试验进行渗透性的试验。针对即配型产品在申报审评上的一些特殊要求。PMDA介绍：在日本，最简单的即配型产品是在注射筒内装入药物，此类产品如注射筒已作为医疗器械进行申报并取得批文，则只需将药物装入注射筒内，将即配型产品整体作为药品进行申报即可；但如果此注射筒未取得批文，则在即配型产品整体作为药品进行申报的同

13、时，也需将注射筒作为医疗器械进行申报。如果内装药品为仿制药时，只需进行补充申请即可，不过也有部分此类产品须重新申报注册。作为厚生省对于粉液即配型产品的审评标准，可总结归纳为以下两点：第一、对即配型产品的两个不同腔室内的药品，分别进行单独的审评，即其中的输液采用输液的审评标准，而抗生素则采用抗生素的审评标准。使用同样的标准进行审评，这是审评的基本原则。第二、在日局方中有塑料容器试验法，即配型产品所用包材必须符合塑料容器试验法的有关要求。符合塑料容器试验法的标准是最起码的要求，包装材料首先要符合日局方的塑料容器试验法的标准。同时还需将药品放入最后包装形式下进行稳定性试验，通过稳定性试验结果来判断其

14、是否符合要求。简而言之，即首先要符合日局方的塑料容器试验法的标准，但最终还要通过对在最终包装形态下的产品进行的稳定性试验以确认在溶出等方面是否符合要求。虽然是即配型产品，但和玻璃容器装抗生素是完全一样的，对于粉-液即配型双室袋产品，液体部分须通过最终灭菌， F0值可达12以上。对于粉末灌装部分，与一般的玻璃容器无菌灌装的要求一样，需要考察无菌灌装的条件等，这些都需要在审批前对生产现场以及工艺进行检查，确认后才能进行产品审批。目前日本已上市的粉-液即配型双室袋，其液体部分的F0均大于12，粉末灌装也完全是在无菌状态下进行无菌灌装并达到与玻璃容器灌装同样的标准。二、 即配型产品在审评中的关注点在经

15、过与PMDA的交流后，代表团专程拜访了日本粉-液即配型产品的药学主审人员谷本教授。谷本教授认为，对于粉-液即配型产品，首先需要进行玻璃瓶容器包装产品与即配型产品的质量对比研究。因为不同的包装材料对产品的质量可能产生不同的影响。塑料材料与固体的抗生素接触时，就可能涉及到合成塑料添加物对抗生素的影响，所以需要考虑塑料添加物对抗生素的影响。因抗生素粉末有可能与塑料容器相互作用，可能会有物质渗出，有时甚至还会产生化学反应，从而影响药物的质量，故需要提供充分的实验数据说明抗生素与包装容器具有良好的相容性。玻璃瓶装抗生素和塑料袋装抗生素，质量同等是基本原则。对于双室袋产品，一个腔室存放抗生素，一个腔室存放

16、溶解液。抗生素部分，应与玻璃瓶产品具有同质性，并达到同等的质量；同时考虑到塑料包装容器（因为玻璃瓶已经有很长的使用历史，故知道它没有多大的问题）的好坏会大大影响抗生素的质量，所以在溶解液这部分，在确认它的质量的时候，除了采用与一般玻璃瓶一样的确认方法以外，还要考虑某些溶出的物质在混合以后会对抗生素产生的影响，这需要进行比较细致的研究。粉-液即配型产品在生产中的重点就是无菌保障水平。首先要确保原料的无菌，其次需要在无菌状态下的无菌灌装，同时在灌装时，如有用到一些气体（如氮气），气体也都要保持无菌状态，也就是整个生产工艺从原料到生产，一定要注意无菌保证这一重点。按照ICH的规定，现在对无菌灌装、无

17、菌工艺完全是按照GMP的要求对整个工艺过程进行严格控制。抗生素双室袋产品在制备过程的热封也是较为关键的工艺，需要考察热封过程对抗生素的影响。如果使用胶粘合的方法对产品进行封口，则更要注意它会不会有溶出，是否对产品有影响，双室袋的封口的难度和要求都是非常高的。另外，粉液即配型产品的GMP管理对于产品质量至关重要。如果GMP能做的非常好，能从GMP管理对其进行控制，产品质量应该没有问题。对于粉-液即配型双室袋药品，日本的管理是：抗生素要符合作为抗生素药品的质量标准，溶解液也要符合质量标准，并且在这两个（质量标准）都符合时还需要从GMP的角度再去确认生产企业是否达到GMP要求，这点非常重要。需要再次

18、强调与药品质量相关的包装材料。日局方塑料容器试验法作为包材审评的一个标准，必须符合要求，但这仅仅是一个最基本的要求。另外，日局方塑料容器试验法是针对所有包材而言的，但是针对抗生素产品还要进行更进一步的技术审评。以软袋的水蒸气透过率为例，如水蒸气透过率只是符合要求，则放置三年后，可能内容物的溶剂因挥发而减少，导致渗透压升高，同时，溶解以后的抗生素浓度都会发生变化，所以从这一点来说，在设计这个（产品）时，对于包材的水蒸气透过就要进行比较严格的控制。所用的塑料包装材料除应符合日局方的塑料容器试验法以外，对每个产品所用的包材都应该进行研究确认。当然，针对每个包材的特定的添加物要进行确认的话，难度可能比

19、较高，这一点可能做不到。但是，最起码要对可能出现的这一类的添加物进行研究，看到底是否会超出日局方的技术要求。三、即配型产品在日本的临床使用情况代表团专访了东京大学附属医院药剂科，了解粉-液即配型产品在临床使用的具体情况。药剂科的药剂调制流程为：处方计算调制发放药剂。对于粉液即配型双室袋产品，确实能方便的临床使用，降低了药品在配制过程中的染菌几率。对于传统包装产品和即配型产品的使用比例，不同的产品存在较大的差异。如抗生素产品，通常在单次给药量大的情况下，则需一次使用多个单剂量包装的即配型产品，临床使用起来并不方便，此时，玻璃瓶装（传统粉针）的用量就较大；如单剂量包装的即配型产品能有效满足临床治疗

20、需要，则双室袋产品在临床使用中所占比例就大。关于粉-液即配型产品和传统粉针在临床上的不良反应，目前没有数据显示两者存在差异。该医院通过试验比较不同品种的粉-液即配型产品与玻璃瓶包装的粉针，结果显示大部分的粉-液即配型产品的可见异物以及不溶性微粒数目均低于玻璃瓶包装的粉针产品。由此可以看出，粉-液即配型产品的质量不低于传统的玻璃瓶包装的粉针。关于粉-液即配型产品和玻璃瓶包装的粉针的价格问题。同样一个产品不同的包装，粉-液即配型产品价格高约200400日元（折合人民币14-28元）。但是玻璃瓶在溶解的时候还需要使用针筒等配套使用的医疗器械，所以加上这些配套器械的费用，从整体使用价格而言，即配型产品

21、价格还要便宜一些。一般来说医生还是希望使用即配型产品的，主要原因有两点：第一、可以使护士在操作时更方便；第二、医生对于无菌非常重视。所以大多数的医生还是会从护士的操作便利性和无菌的安全性来选择即配型产品。四、 座谈讨论与生产现场观摩本次考察活动中，代表团还与日本大冢公司从事即配型产品的研发与生产技术人员进行了比较充分的座谈与讨论，并分别对正在生产粉-液即配型产品与液-液即配型产品的两条生产线进行了现场观摩。了解到的粉-液即配型产品的生产与质控关键点如下：粉-液多室袋注射剂除了满足液体部分的终端过度杀灭的无菌条件、粉体灌装的无菌保障水平符合基本要求之外，还有以下特殊要求：1、 制袋灌装设备及生产

22、工艺必须进行验证，并对封边强度、隔壁（虚焊）的隔离和开通效果及可靠性进行确认。2、 灭菌工艺可同时实现对产品的灭菌和干燥（湿热灭菌釜兼有灭菌和无菌干燥功能），灭菌工艺必须进行验证，并对空室灭菌效果、灭菌后的干燥效果进行验证。3、 灭菌后产品的卸载以及输送至粉体灌装前的无菌保证工艺主要通过配置层流保护下的自动卸载设备和自动传输装置实现，以防止人员操作而产生的污染。4、 无菌灌装的粉末吸湿较强且水分会影响药物稳定性，所以在生产过程中必须严格控制无菌混粉、灌装区域内的温度、相对湿度和袋内的水分以及部件和工具的干燥度。5、 生产过程中，应对不同阶段的中间产品进行检漏，包括密封检查、检漏、阻隔膜密封检查

23、等，以此保证最终成品的密封性能。6、 产品采用阻隔膜包装，可有效阻断一定氧气、水蒸气透过，且通过单侧透明阻隔膜包装可对无菌灌装粉末进行目视检查；并根据实际需要，可以在阻隔膜内侧加入抗氧剂和干燥剂以除去氧气和水分，避免导致对药物氧化、分解造成的变色和稳定性下降。7、 粉末灌装后到阻隔膜包装的时间应该严格控制。8、 对关键区域的洁净度，除定期实施环境监测和空调系统检测外，应采用在线监测装置。五、结语通过此次对即配型产品的调研，对这类产品的研发、生产控制要素和在日本的审评与基本技术要求都有了进一步的认识，也对这类产品在临床的使用有了初步的认识。这些都为我国进行即配型产品的技术评价与管理提供了非常好的参考信息，有助于我国对此类产品的技术评价与管理。以软袋的水蒸气透过