原发性胆汁性肝硬化的诊断和治疗共识Word文件下载.docx

1、本共识旨在帮助医生认识 PBC 的临床特点， 以便对本病做出及时诊断、正确治疗和系统随访。 本共识采用“推荐意见分级的评估、制定和评价（GRADE）”系统，对推荐 意见的证据质量（见表 1）和推荐强度（见表 2）进行分级。表 1 GRADE 系统证据质量及其定义 证据级别 定义高质量（A） 非常确信估计的效应值接近真实的效应值，进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度。中等质量（B） 对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性，进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度。低质量（C） 对估计的效应值的确信程度有限： 估计值与真买值可能大不相同。 进一步研究极

2、有可能改变该估计效应值的可信度。极低质量（D） 对估计的效应值几乎没有信心： 估计值与真实值很可能 完全不同。对效应值的任何估计都很不确定。表 2 GRADE 系统推荐强度等级 推荐强度 具体描述强推荐（C1 级） 明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利 弱推荐（2 级） 利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断且经过熊去氧胆酸的规范治疗，则大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名 称中的“肝硬化”往往给患者带来很大的精神负担及工作、 生活和社交等方面的困 扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原

3、发性胆汁性胆管炎”（primary biliary cholangitis， PBC）1；由于目前原发性胆汁性胆管炎这一名称尚未被广泛接受，因此共识仍采用“原发性胆汁性肝硬化”这一名称，但建议今后逐步推广使用“原发性胆汁性胆管炎”这一诊断。二、流行病学 PBC 呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道的本病的年发 病率为 万） ，患病率为 /10 万），其中发病率最高的是北美和北欧国家2。不同文献报道的发病率及患病率有明显差异，这可能与种族、研究方法学、流调时间及医疗水平等多种因素有关。 以住认为 PBC 在我国极为少见，然而随着对本病认识的逐渐加深以及抗线粒体抗体检测的普及，文献报道

4、 PBC 病例数呈快速上升趋势。2003 年上海学者报道3，在 5011 例体检人群中，8 例 AMA-M2 阳性%），最终 3 例患者确诊为 PBC。 2010 年广州学者报道4，在健康体检人群中 PBC 的患病率为 10 万，其中 40 岁以上女性的患病率为 10 万，并不低于国外文报道；这些研究均提示，PBC 在我国并不是少见疾病，需要引起广大临床医师的重视。PBC 的自然史大致分为四个阶段5。第一阶段为临床前期：AMA 阳性，但 生化指标无明显异常。第二阶段为无症状期：主要表现生化指标异常，但没有明 显的临床症状。第三阶段为症状期：患者出现乏力、皮肤瘙痒等临床症状。从症 状出现起，平均

5、生存时间为 5-8 年6。有症状患者的门脉高压相关并发症 10 年 内发生率为 10- 20%，高于无症状患者。当患者出现食管胃底静脉曲张时，预后较差，3 年的生存率仅为 59%，第一次出血后 3 年生存率约 46%7。第四阶段为失代偿期：患者出现消化道出血、腹水、肝性脑病等临床表现。此阶段以胆红素 进行性升高为特点， 当胆红素达到 2mg/dl 时， 平均生存时间为 4 年， 达到 6 mg/dL， 时，标志着患者进入终末阶段，平均生存时间为 2 年。 UDCA 的应用可显著改变 PBC 的自然病史，尤其是对 UDCA 生化应答较好的患者，与年龄、性别相匹配的健康人群的寿命相似。Pares

6、等8对 192 例经 UDCA 治疗的患者随访 年（中位随访时间 年），其中 117 例生化应答的患者生存率与健康对照人群的生存率无明显差异； 而应答欠佳者的远期生存率 则低于健康对照人群。 随后法国 Chopechot 等9通过对 292 例 PBC 患者长期随访 也发现，对 UDCA 有生化应答的患者生存率与健康对照人群无明显差异。此外， 一项包含了 7 个随机临床研究 1038 例患者的荟萃分析也表明10， UDCA 可降低死亡或肝移植的发生率。四.临床表现 PBC 早期患者，大多数无明显临床症状。有研究表明约 1/3 的患者可长期无任何临床症状， 但是大多数无症状患者会在 5 年内出现

7、症状。乏力和皮肤瘙痒是最常见的临床症状。此外，随着疾病的进展以及合并其他自身免疫性疾病，也可出现胆汁淤积症相关的临床表现和自身免疫性疾病相关的临床表现。11 常见临床表现 乏力 乏力是 PBC 最常见的症状，可见于 40-80%的患者。乏力可发生在 PBC 的 任何阶段，与组织学分期及肝功能损害程度无相关性。可表现为嗜睡、倦怠、正常工作能力丧失、 社会活动兴趣缺乏和注意力不集中等，从而导致了生活质量的 降低。另有研究表明乏力是 PBC 患者死亡的独立预测因素12。 瘙痒 瘙痒可见于 20-70%的 PBC 患者，约 75%的患者在诊断前即存在皮肤瘙痒。 可表现为局部或全身瘙痒，通常于晚间卧床后

8、较重，或因接触羊毛、其它纤维制 品、热或怀孕而加重。 门脉高压 疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静 脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。门脉高压也可见于疾病早期，即在肝硬化发生 之前就出现门脉高压症。 其发病机制可能与门脉末枝静脉闭塞消失，导致结节再 生性增生有关13。 胆汁淤积症相关表现 骨病 PBC 患者骨代谢异常可导致骨软化症和骨质疏松。骨软化症很容易通过补 充钙和维生素 D 而纠正。PBC 患者骨质疏松发生率显著高于年龄、性别相匹配 的健康人群。文献报道 PBC 患者骨质疏松的发生率在 14-52%，骨量减少发生率 在 30-50% 14。绝经后老年女性、体重

9、指数低、肝纤维化程度严重、病程长、病 情重的患者骨质疏松发生率更高。 脂溶性维生素缺乏 虽然 PBC 患者胆酸分泌减少可能会导致脂类吸收不良，但临床上脂溶性维 生素 A， D， E 和 K 的明显缺乏并不常见。维生素 A、 D、B 和 K 水平的降 低，可导致夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等。 高脂血症 PBC 患者常伴有高脂血症，胆固醇和甘油三-酯均可升高，典型表现为高密 度脂蛋白胆固醇升高。目前尚无证据表明它可增加动脉粥样硬化的危险性15, 16。 通常并不需要降脂治疗， 但当患者存在其他心血管危险因素时， 在适当的监测下， 应用他汀及贝特类药物也是安全的。 合并其他自身免

10、疫性疾病的表现 PBC 可合并多种自身免疫性疾病，其中以干燥综合症最常见。此外，还包括自身免疫性甲状腺疾病、类风湿性关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出相关的症状。 生化检查 胆汁淤积为 PBC 典型的生化表现。ALP 是本病最突出的生化异常，96%的 患者可有 ALP 升高，通常较正常水平升高 2-10 倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清 -谷氨酞转肽酶（-GT）亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素影响。ALT 和 AST 通常为正常或轻至中度升高，一般不超过正常上限值的 5 倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。 自身抗体

11、 血清 AMA 是诊断 PBC 的特异性指标，尤其是 AMA-M2 亚型的阳性率为 90-95%。但 AMA 阳性也可见于其他疾病，如 AIH 患者17或其他病因所致的急 性肝功能衰竭（通常一过性阳性）18。此外，AMA 阳性还可见于慢性丙型肝炎、 系统性硬化病、特发性血小板减少性紫癜、肺结核、麻风、淋巴瘤等疾病。 除 AMA 外， 有研究证实抗核抗体（antinuclear antzbodies, ANA）也是诊断 PBC 的重要标志。大约 50%的 PBC 患者 ANA 阳性，尤其是在 AMA 呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对 PBC 较特异的抗核抗体包括：抗 Sp100、抗 Gp21

12、0、 抗 P62、抗核板素 B 受体；在 ANA 阴性的 PBC 患者中，约 85%有一种或一种以上的抗体阳性19。此外，关于抗 SOX13 抗体、抗 SUMO-1 抗体、SUMO-2 抗 体等抗体在 PBC 诊断中的价值也有报道20，但诊断价值仍需进一步验证。ANA 不仅在诊断中具有价值， 对疾病进展的预测也有一定帮助。 有研究表明抗 GP210 抗体是发展为肝功能衰竭的危险因素， 而抗着丝点抗体与门脉高压的发生相关21,22。 血清免疫球蛋白 M（IgM）升高 血清免疫球蛋白 M 升高是 PBC 的实验室特征之一。 IgM 可有 2-5 倍的升高，甚至更高；但是 IgM 升高可见于多种疾病

13、，包括自身免疫性疾病、感染性疾病 等，因此缺乏诊断特异性。 影像学检查 有胆汁淤积表现的患者需行超声检查，以除外肝外胆道梗阻。如果诊断不确 定，尤其是 AMA 阴性、短期内胆红素明显升高或者超声检查结果可疑者，可行磁共振胰胆管成像，以除外原发性硬化性胆管炎或者其他大胆管病变。瞬时弹性测定检查可做为一种评估 PBC 肝纤化程度的无创性检查手段。 肝组织学 AMA 阳性并且具有典型的临床表现和生化异常的患者，肝组织活检对诊断并非必须。但是，对于 AMA 阴性者，或者转氨酶异常升高的患者，需行肝穿刺活检病理学检查，以除外自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎等病因。此外， 肝组织病理学检查有助于疾病的分

14、期及预后的判断。 PBC 的基本病理改变为肝内40%或恢 复至正常水平。2008 年 Chopechot 等9提出巴黎标准：UDCA 治疗一年后， ALP3ULN 12 分应考虑行肝移植评估50。 PBC 患者肝移植术后预后较好， 生存率高。 欧洲肝移植注册网报道51， PBC 患者肝移植后 1、5、10 年生存率分别为 86%、80 %、72%。这一生存率高于病 毒性肝炎、 其他自身免疫性肝病以及酒精性肝病患者肝移植后的生存率。日本的 一项研究表明52 ， PBC 活体肝移植后 1 年和 5 年的生存率分别为 80%和 75%。 文献报道肝移植后 PBC 的复发率波动于 10-40%，平均复

15、发时间在 年53。一项回顾性分析包括了 400 例行肝移植的 PBC 患者，5 年及 10 年时的复发率为分别为 18%及 30%54。5.有肝脏酶学异常的 PBC 患者， 无论其组织学分期如何均推荐长期口服 UDCA 13-15mg/kg/d （A1） 。6. 建议对中晚期患者 （ 病理学分期为- 期） 使用巴黎标准评估生化应 答：UDCA 治疗一年后，ALP3ULN（正常值上限），AST2ULN，胆红素lmg/dl。 疾病早期患者（病理学分期为-期）使用巴黎标准：UDCA 治疗 1 年后，ALP 及 AST，总胆红素正常（B1）。7.如何治疗对 UDCA 应答不完全的患者尚无统一的标准，

16、UDCA 联合布地奈德、贝特类药物、OCA 可能有效，但长期疗效仍需进一步研究（C2）。 8. UDCA 是否用于 AMA 阳性但肝脏酶学指标正常的预防性治疗，尚无明确的 证据；但如果组织学上有 PBC 证据，可开始 UDCA 治疗（C1）。9.终末期 PBC 患者建议行肝移植，指征包括：难治性腹水、反复发作的自发 性细菌性腹膜炎、反复发作的静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌、顽固的 皮肤瘙痒、血清总胆红素超过 6mg/dl （103mmo1/L） （A1）。 症状和伴发症的治疗 皮肤瘙痒 消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。 其推荐剂量为 4-16 g/d，主要的副作用包括腹

17、胀、便秘、影响其他药物（如 UDCA、地高辛、避孕药、 甲状腺素）的吸收，与其他药物的服用时间需间隔 4 小时。 如果病.人不能耐受消胆胺的副反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。 推荐剂量为 150 mg 每天两次，对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至 600mg/d。 两项荟萃分析55,56显示，利福平可以缓解胆汁淤积导致的皮肤瘙痒。但是，利福平的副作用较多，可导致严重的药物性肝损害、溶血性贫.血、肾功能损害、 引起药物相互作用影响疗效等。 如果使用利福平，在治疗过程中需严密的监测药 物副作用。 阿片类拮抗剂可作为三线用药。 两项随机对照试验发现静脉注射纳洛酮对顽 固性皮肤瘙痒有效，随后的研究表明口服给药同样有效55。其主要副作用为阿 片脱瘾的症状，因此需有经验的医师由小剂量开始，逐渐调整到最佳剂量。 由于 5-羟色胺系统可能与疹痒有关， 因此昂司丹琼（Ondansetron）以及舍曲林 （Sertraline）也被用于皮肤瘙痒的治疗。对不能控制的顽固性瘙痒可进行肝移植 手术。 乏力 目前对于乏力尚无特异性治疗药物。尽管多种药物被尝试用于乏力的治疗， 包括：UDCA、氟西