FDA清洁验证检查指南Word文档格式.docx

1、回收溶剂，之后又被重复地用于树脂生产线使用的回收溶剂贮存。该公司对于这些溶剂桶缺乏有效的控制，对于贮存的溶剂缺少适当的检测，对于溶剂桶的清洁过程也没有进行验证。一部分被杀虫剂污染的原料药被供给了在另一地址的厂进行最后的制剂生产，这就导致2翻译：Cuckoo （cuckoo801002）; 校对并解读：Chank （chank2006） 个人学习、交流使用，不得用于商业目的。了该厂的流化床干燥机的袋子被杀虫剂污染了。转而导致此厂生产的众多批次产品被污染，尽管该厂并不生产杀虫剂。1992 年，FDA对一家海外原料药生产商发出了进口警告。该厂使用相同设备生产强效甾类产品和非甾类产品。因此公司是多品种

2、原料药生产厂家，FDA 认为潜在交叉污染的可能性很大，对公众健康造成了严重的威胁。该公司只是在 FDA 检查的近期才开展了清洁验证工作，而 FDA 认为该清洁验证工作是不当的。理由之一是，工厂仅寻找没有前一种物质存在的证据。但是用薄层法检测洗涤水后，找到了设备中还残留了前一产品生产过程中反应副产物和降解产物的残留物。基本要求FDA 期望公司建立书面的程序（SOPs）用于详细描述设备各部件的清洁的过程。如果公司用同一程序进行相同产品不同批次之间的清洗，而使用不同程序进行转产之间的清洗，公司的书面程序应明确说明这些不同的情况。同样，若水溶性残留物与非水溶性残留物的清洗方法不同，则公司的书面程序也应

3、说明两种情况，并清楚地规定在何种情况下执行哪个程序。对于化学原料药生产中会产生柏油状或粘胶状残留物的生产工序，因为这些物质不容易被清除，公司可以决定使用专用设备。流化床干燥机的袋子，作为一种不容易被清洗的设备，也通常只被专用于某一特定产品的生产。对于清洁过程本身留下的残留物（清洁剂，溶剂等），也必须被去除。3FDA 期望公司建立书面的清洁工艺验证通则。FDA 期望这个清洁工艺验证通则规定，验证执行的负责人，批准验证工作的负责人，接受标准，再验证时间。FDA 期望对于每一个生产系统或每一个设备，公司应预先制订具体的书面验证方案，其中应明确规定如取样方法、分析方法（包括方法灵敏度）等方面的问题。F

4、DA 期望公司根据方案进行验证工作，并记录归档验证的结果。FDA 期望形成一个最终的验证报告，报告应经过管理层的批准，并说明该清洗方法是否有效。数据应该能够支持如下结论，残留物质已经被降低到一个“可接受的水平”。 清洁验证的评估第一步是明确验证目的。我们曾发现有一些公司没有建立验证目的。如常见一些生产商，在清洁之后进行了大量的取样和检测程序，而没有真正去评估各步清洗操作的有效性。在评估清洁工序时，有一系列的问题需要被关注。比如，到达哪个点/程度，一个设备或者系统算是清洁了？是不是一定要用手擦洗？用手擦洗达到了什么效果，而只用一种溶剂清洗是达不到的？批和批之间或者产品和产品之间，人工清洗的差异有

5、多大？这些问题的答案，对于检查和评估清洁过程来说是非常重要的，因为检查官必须要全面评估该过程的有效性。而且这些问题的答案也有助于省去多余的步骤，能更有效地工作，从而为公司节约资源。检查每个设备有几种清洗方法。理想的情况是一个设备或系统拥有一套清洗工艺。然而，这也取决于生产的品种，以及同一产品的不同批次之间（如大量生产）或者不同产品的转产之间是否需要清洗。当清洗方法只用于同一产品的不同批次之间（或同一中间体的不同批次之间），公司仅需要建立“目视清洁”的标准。诸如此类的批与批之间的清洁工艺，不需要被验证。 设备的设计检查设备的设计，尤其是使用了半自动或全自动在场清洗系统的大型生产系统，需要重点关注

6、。比如，应使用没有球阀的卫生型管道系统。当使用了那些非卫生型的球阀（这在原料药工业中是普遍的），清洁工序就变的更困难。若在现场检查中发现使用了上述类型的设备系统，执行清洁程序的操作人员必须了解问题的所在，并已进行了关于系统和阀门清洁的特殊培训。检查该操作人员是否了解系统，培训的水平和清洁操作的经验。并检查书面的已验证过的清洁程序，判定系统是否已经5被适当的确认和验证过。对于大型系统，比如使用了很长的转移/输送管道的，要检查流程图和管道图纸从而确认需要清洗的阀门，和是否有书面清洁规程。 管道和阀门应标记，以便操作人员识别。有时，阀门标识不当，无论在打印图纸上和实物上，都会导致不正确的清洁操作。在

7、清洁工序的相关文件中，必须检查是否包含了关键因素；确认并控制每次生产结束后至清洁开始的时间间隔。这对于局部用药物，悬浮剂和原料药的生产尤其重要的。因为残留物干燥后，会直接影响清洁的效果。无论是否使用了在线清洁系统，都应考虑设备清洁的微生物情况。这包括大量的预防性的措施，而不只是在染菌之后再除菌。应有证明，常规清洁和设备保存不会有微生物的繁殖。比如，设备在保存之前应该干燥，清洁后不允许有任何积水残留其中。对于无菌工艺的设备，或者非无菌的但有助于微生物增长的产品，清洁之后还可能需灭菌或消毒。虽然灭菌或消毒程序已超出了本指南的范围，但要注意的是，通过适当的清洁和设备保存来控制微生物，是对接下来的灭菌

8、/消毒工序能够达到无菌水平的保证。从6无菌工艺应控制热原的观点来说，这一点也特别重要。因为设备灭菌工艺不一定能够取得显著的灭活或去除热原的效果。书面清洗程序程序和文件要检查验证后的清洗方法是否具体、详细，检查需要记录的项目。我们曾见过不少通用性的 SOP，同时也见过其它使用批生产记录或者记录表格系统的，其要求对每一步操作做出专门的文件记录。根据系统的复杂程度、清洗方法以及操作人员培训程度和能力的不同，各种清洗工作或规程所需的文件数量也会有所不同。当需要进行更为复杂的清洗过程时，必须对关键的清洗工序做出记录（如某些原料药合成工序）。在这点上，应有专门的设备记录，包括清洗人员姓名、评估时间。然而，

9、对于相对简单的清洗工作，仅记录“全部清洗工作已经被执行”就足够了。其他因素，诸如清洗历史、清洗后测出的残留物水平、检验结果的可变性等有时也要记录。例如，清洗之后的残留物水平具可变性，而又认定该清洗方法是可接受的，则必须证明清洗过程和工人操作的有效性。必须对清洗方法做出适当的评价，尤其是当认为工人操作有问题时，就要求有更为广泛的文件（指导）和记录，并进行更多的培训。分析方法7应确定用于残留物或污染物检测的分析方法的专属性和灵敏度。借助于先进的分析技术，清洗和生产过程中极少的残留物或污染物也能够被检测出来。即使检测不出污染物或残留物水平，也并不能说明清洗之后不存在残留污染物，而只说明样品中没有超过

10、该分析方法灵敏度或检验限之外的污染物。公司应对分析方法进行挑战性实验，即证明取样方法能够从设备表面取回污染物，其收率是多少，如 50%, 90%等。根据取样结果再做出结论是必须的。取样技术不当也可能得出相反的结论（见下文）。取样可接受的通用取样方法有两种。最好是直接从设备表面取样，另一种方法是取漂洗水样。a. 表面直接取样法检查取样器材的类型，以及其对检测数据的影响，因为取样器材可能会干扰检测。例如，取样拭子上的粘胶会干扰样品的分析。因此，在验证初期，必须确保使用适当的取样介质和溶媒（用于从取样介质中提取样品），并且方便使用。直接取样法的优点在于：能够对最难清洗、能够到达的表面清洁程度进行评价

11、，从而建立单位面积上残留物/污染物的接受水平。此外，还能够取到“干的”或不溶性残留物样品。8b. 漂洗液样品漂洗液取样法具有两点优势：能够对较大表面进行取样；能够对到达不到的系统或日常无法拆卸的部位进行取样并做出评价。其缺陷是：残留物或污染物可能是不溶性或吸藏在设备中的。此时，可使用“脏点”类推法进行评价。对于“脏点”清洗的评估，特别是有干的残留物的，不能只检测漂洗水样，而要检查“脏点”，从而确定清洗是否干净。当直接检测漂洗水样用于清洗方法验证时，应检查是否直接检测了漂洗水样中的残留物或污染物。如若仅检测漂洗水样的水质情况（即使符合药典检测方法），而不测定其可能存在的污染物，这种做法是不能接受

12、的。常规生产的中控c. 日常生产的中间控制监测：一旦某清洁方法得到验证之后，日常监测可使用间接检测法，如电导率检测。对于原料药生产商来说，使用的反应罐和离心机，大型设备之间的管道连接，只能对其漂洗液取样。这种情况下，必须说明间接检测法与设备状况的相关性。验证过程中，也应有书面证明：用间接法检测未清洗设备时，检验结果能够证明该设备不能使用以及未清洗。即该检测结果能够得出不能够接受当前设备状况的结论。（反证法） 9限度的建立对于清洁方法是否得到了验证，FDA不打算建立统一的接受标准和方法。这也不切实际，因为在医药工业中，原料药、制剂产品以及设备种类太多。公司应根据自身对该药品的了解建立合理的、实际

13、可测的残留限度。为了建立合理的限度，确定分析方法的灵敏度十分重要。已有工业界代表在文献或公开演讲上提出一些检测限标准，如 10ppm；生物活性检测限标准，如正常治疗剂量的 1/1000；或感官标准，如“无可视残留物”等。要检查建立残留限量标准的方式。不同于制剂产品是已知残留物的化学成分（如来自于活性成份、非活性成份、洗涤剂等），原料药可能会有部份反应物和其他副产物不能得知。在建立残留限度时，仅关注主要反应物的残留限是不够的，因为其它化学变量可能更难以除去。此时，除化学分析之外，可能还需要薄层等其它方法。在原料药生产中，尤其是强效化学物质，如某些甾类物质，若不使用专用设备，就必须考虑副产物残留的

14、问题。检查的目的是确保建立任何限度的依据都是科学合理的。 其它问题安慰剂I为了评估和验证清洁方法，有些工厂在相同设备、相同操作参数下生产安慰剂（无效对照剂）。然后检测分析该批安慰剂是否受到了残留物的污染。然而，我们已记录了使用安慰剂进行清洁验证的几个问题。首先，无法肯定污染物是否均匀分布于生产系统内。如出料阀或混料机泄槽受到了污染，分布于安慰剂中的污染物可能不均匀，通常会集中在出料最初阶段的安慰剂中。此外，如果污染物或残留物的粒度较大，在安慰剂中的分布也可能不均匀。有些工厂假定残留物会均匀地损耗于设备表面，这也是无效的结论。最终，任何分析手段的能力都会因污染物的稀释而受到削弱。由于这些问题的存

15、在，安慰剂验证法应与漂洗液检测或直接取样检测结合使用。清洁剂re only added to facilitate cleaning during the cleaningprocess. Thus, they should be easily removable. Otherwise, a different detergent should be selected. 若使用清洁剂或肥皂清洁，应考虑检测残留物质时可能会遇到的困难。一个常见问题是清洁剂的组成成分。许多清洁剂供应商不会提供详细的配方，使用户无法评估其残留物。与药品残留物一样，工厂也应评估该清洁过程对于去除残留清洁剂的有效性，这十

16、分重要。然而，与药品残留物要求不同的是，清洗之后不得有任何浓度的清洁剂残留（或对于高灵敏度的分析方法而言，其残留浓度必须极低）。清洁剂不是生产工序中的物质，而仅仅是用于帮助清洗而加入的物质。因此，清洁剂应易于清除。否则，应选择另一种11类型的清洁剂。检测直到清洁有些工厂的做法是，自清洗开始就一直重复地检测和评估多次检测结果，直到洁净为止。他们对设备和系统进行取样、检测，再取样、复测，直至得到一个“可接受”的残留水平。对于采用经过验证的清洁方法对设备或系统进行清洗时，不应采取这种重复取样的做法。这种做法只有在极少数情况下可以接受。不断地检测和取样只能说明，所采用的清洁方法没有得到验证。因为不断的

17、复测实际上反映并记录了这样一个事实，即进行低效的清洗之后，仍有超量的残留物/污染物存在。12Chank 实例解读：作为清洗验证（其实是任何研究活动），其实最核心的还是回答以下的问题：Why? 为什么要做清洗操作？How to clean? 怎么清洗？清洗的方法是什么?What is the criteria? 清洗到什么程度？怎么判断已经清洗干净？What is the analysis method? 清洗的检测方法是什么？用什么方法判断已经清洗好？When and where to sample? 取样的位置是什么？什么时间去取样？频率和方法？围绕这几个核心的问题，就可以把握清洗确认或是清

18、洗验证的关键了。为了说明这个问题，我们先举一个最简单的例子。假设一个化学反应是 A+B 生成 C，其中的 A+B 的反应介质是乙醇，A，B,都在乙醇中易溶 （溶解度为一毫升乙醇可以溶解 10 克以上的 A,.B）。但是 C 不能溶于乙醇在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解 0.01 克 C。但是 C 在丙酮中可以溶解，一毫升丙酮可以溶解 10 克以上的 C）反应还有一个已知的杂质 D（在乙醇中不溶，一毫升乙醇只能溶解 0.01 克 D，但是 D 在丙酮中可以微溶，一毫升丙酮可以溶解 0.1 克的 D）。反应中使用 300 公斤的 A，加上 240 公斤的 B，反应用的溶剂乙醇大约 1000 升。得

19、到 530 公斤的 C，和大约 10 公斤的 D。一般来说每批反应会投入过量的 A，大概 330 公斤，所以最后混合物中还有残留的 A 大约 30 公斤。这是这个反应的简单描述和背景介绍。我们先假设这个反应罐（2000 升的塘玻璃罐，假设表面积达到 10.5 平方米）是专用于这一步反应的，那么我们来看看怎么回答之前的那些问题：我们为什么要进行清洗呢？如果我们不对这个罐进行清洗，反应后，残留在系统中的物质就有：A,B,C,D,和乙醇，这些物质对于后续批号的反应（因为是专用，就做这一步反应）来说，都是潜在的污染物。考虑到反应中使用的溶媒介质是有机溶媒（乙醇）。所以首先可以排除考虑微生物的污染可能（

20、因为微生物不会再这个系统中生存。一般只有存在水的系统才考虑微生物的污染可能性）。你看看，A可能残留的是最大量为 330-300=30 公斤，C,D由于在乙醇中的溶解度很低，基本上都会析出固体，而被转移出去。这样会有在容器壁上残留的可能。B由于用量低，且极易溶解于反应液中，而且不是过量的物质，即便有少量残留，肯定也就在反应后残留的母液中去了，可以不考虑了。对于下一个批号（02批）的生产来说，这些残留的 A，C，D就是主要的污染物。考虑到母液 1000 升，可以溶解至少 10000 公斤的 A 或 B，残留的 30 公斤 A，基本上也都会溶解在母液系统中去了，所以可以排除 A 的残留可能性。就只需

21、要考虑 C 和 D 了。由于 C 是易溶解于丙酮的，所以即便 530 公斤的 C 都残留下来，最多需要 53 升的丙酮就可以完全溶解了。D如果全部残留，10公斤的 D 需要的丙酮大概是 100 升。比较这13两个物质在丙酮的溶解性质，我们知道至少需要 153 升丙酮才可以全部溶解 530 公斤的C 和 10 公斤的 D。但是逻辑上分析，不可能有这么多的 C 和 D 残留（否则就不要生产了,都被残留下来污染下一批的生产了）。我们假设由于转运和操作的不方便，残留的物质占全部物质的 10%，那么实际上就残留了 53 公斤的 C 和 1 公斤 D，那么只需要 15.3升的丙酮就可以完全清洗设备了。但是

22、常识也告诉我们，对于一个表面积 10。5平米的设备来说，一个 2000L 的大罐，15.3 升的溶剂量连反应罐的底部才勉强可以覆盖怎么可能去洗涤呢？所以，我们还是会选择反应罐 1/5-1/3 的量的溶剂去洗涤,也就是最少 400升的丙酮。我们可以发现这样的话。400升的丙酮基本可以完全洗涤干净残留的东西了。到现在我们其实还没有回答为什么要清洗。其实你想如果我们不清洗，最直接的后果就是残留的 53 公斤的 C 和 1 公斤的 D 会留到下个批号 530 公斤的 C（02批）中去。我们为了降低这样的高达 10%的上个批号的残留，所以我们必须去清洗。如果这个真的就是一个专用设备，你想，如果我们选用了

23、 400 升的丙酮清洗了。53公斤那么可能残留下去的 C（01批号）就是 0 了，而 01 批号 C 中的杂质 D，按照之前的计算，也是不会存在的了。这样的一个专用设备你还需要验证吗？显然是不需要了。你最多要做的就是，用 400 升的丙酮清洗后，在用点丙酮冲洗一下设备表面，分析以下冲洗液来确认这个冲洗液中不含 D 就可以了（这里由于 D 和 C 在丙酮中的溶解度差 100 被，而他们的残留量就差 53 倍，所以杂质 D 变成了最差的考虑对象，只要 D 没有了，C自然就没有了。大多数的情况下，C，D的溶解度不会差距这么大，如果有尽量考虑 C,D都易溶的溶剂来清洗，这样 C 就可以作为考虑的对象了

24、）。你完成这个部分的讨论和有一个这样的冲洗液的检测数据，就可以结束清洗确认的活了，没有 FDA 会要求你再去做更加验证的活了。如果你觉得风险已经收到控制了，对于专用设备，清洗方面要干的活就结束了，下面的文字你可以不看了。好了，如果你实在是没有信心，一定要验证，我们就继续回答下面的问题。上面的讨论也可以看出来了，400升的丙酮自然就可以清洗干净系统了。但是一次就够了的事情是否，可以再多做几次？那当然了。你喜欢自然可以继续。最差的情况就是你做一次 400 升的丙酮，把罐子关闭后，搅拌丙酮，尽可能的让丙酮接触到这个罐子的所有面积，这样只要残留的物料一接触这个溶剂就会溶解进去了。你是否需要做其他的呢？当然了。如果你愿意，你可以分几次操作（比如每次少点，每次用 200 升，洗 2-3 次？按照之前的计算都是可以的也是足够的），也可以采用加热和回流的方法来增加溶解度和清洗的覆盖面（温度越高，溶解度越大）。这些都是你爱怎么做就怎么做的了。但是不管如何，这里你需要定一个方法出来，一个固定的清洗方法出来，这个方法会在后续的验证取样，以及最好的操作 SOP 中变成一个固定的操作规程。比如我们选择的清洗方法是，第一次采用 300 升的丙酮搅拌均匀 30 分钟后放料，然后第二次采用 100 升的丙酮冲洗罐表面